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W I S S E N S C H A F T L I C H E S D O S S I E R Z U

PHOSPHATIDYLSERIN

erstellt durch

den wissenschaftlichen Beirat

Dr. med. Kurt-Reiner Geiss, Mörfelden

Prof. Dr. troph. Michael Hamm, Hamburg

Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Waag, Mannheim

Rainer Zirkelbach, Hamburg

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Kurt-Reiner Geiss

Weingartenstraße 2, D-64546 Mörfelden-Walldorf

A U G U S T 1 9 9 9

© ISME GmbH, Mörfelden 1999 Dossier Phosphatidylserin 1

Inhalt

1 Chemische Charakteristika ............................................................................ 2 2 Biologisch-physiologische Charakteristika ................................................... 3 3 Spezifische Funktionen von PS ..................................................................... 4 4 Alterungsprozeß ............................................................................................. 6 5 Phospholipidmangel im Alter ........................................................................ 7 6 PS-Substitution/-Supplementierung .............................................................. 8 7 Herstellungsverfahren von PS ....................................................................... 9 8 Einordnung von PS als Lebensmittelzutat ................................................... 10 9 Reviewing der Studien zu PS ....................................................................... 11

9.1 Tierexperimentelle Untersuchungen ..................................................... 11 9.2 Neuropsychologische Testverfahren ..................................................... 12

9.2.1 Im Bereich Aufmerksamkeit und Konzentration:........................... 12 9.2.2 Im Bereich Merk- und Lernfähigkeit .............................................. 12

9.3 Studien bei ARCD- und AAMI-Probanden .......................................... 13 10 Conclusions ................................................................................................ 16 11 Literatur ...................................................................................................... 17


Dossier

P H O S P H AT I D Y L S E R I N ( P S )

1 Chemische Charakteristika

PS gehört zu der Gruppe der Phospholipide. Die Phospholipide werden unter-

teilt in die 4 Gruppen Lezithine, Kephaline, Phosphatidylinosite und

Sphingomyeline. Die Glyzerinphospholipide der Lezithin- und Kephalin-

Gruppe zeigen einen identischen Aufbau: Die erste primäre und die

sekundäre Hydroxylgruppe des Glyzerins ist mit einer Fettsäure, die zweite

primäre Hydroxylgruppe ist mit Phosphat verestert. Das Phosphat wiederum

ist mit einer Hydroxiaminoverbindung verestert, hier sind die Stickstoffbasen

Cholin, Ethanolamin und Serin zu finden. PS ist den Kephalinen zugeordnet

und ist daher auch unter dem Begriff „Serinkephalin“ bekannt (31).

PS besteht chemisch somit zusammengefaßt aus Fettsäuren, Glyzerin, Phos-

phat und Serin. Abbildung 1 zeigt die Molekularstruktur von PS.

N

H3

HC

CO

O

CH

2

P O

OO

O

1CH

22C

H3C

H2

OO

CC

OO

Fatty Acid

Fatty Acid

Tails Middle Head

Abbildung 1: Die Molekularstruktur von Phosphatidylserin


2 Biologisch-physiologische Charakteristika

Die Phospholipide stellen einen wesentlichen Bestandteil der Zellmembran

dar. Sie kommen deshalb in jeder Körperzelle vor. Auffallend ist jedoch die

Anreicherung von Phospholipiden im zentralen und peripheren

Nervengewebe bei tierischen Organismen und bei Menschen. Phospholipide

kommen in unterschiedlicher Konzentration aber auch in Pflanzen vor wie

z.B. Soja, Raps, Mais, Sonnenblumenkerne und darüber hinaus in tierischen

Produkten wie z.B. Ei (Eigelb) und Milch.

Aus den Phospholipiden wird die Zellwandstruktur aufgebaut: Die

Lipidmoleküle sind zweischichtig angeordnet und bilden eine

Membranmatrix, in die weitere Membranbestandteile (z.B. Proteine)

eingefügt sind. Deshalb wird die maßgebliche Bedeutung der Phospholipide

in ihrer Eigenschaft als „Lösungsmedium“ für die Membranproteine und als

„elektrischer Isolator“ (in der Markscheide) gesehen.

Des Weiteren werden dieser Substanzgruppe allgemein folgende

Eigenschaften zugesprochen: Sie fungieren als Lieferant von essentiellen

Fettsäuren, von Cholin und Inosit, weisen eine lipidsenkende Wirkung auf,

spielen eine wichtige Rolle im (Leber-)Stoffwechsel und bei der

Gewährleistung der Gehirn- und Nervenfunktion.

Darüber hinaus kommen die Phospholipide als Lösungsvermittler für Lipide

z.B. in der Gallenflüssigkeit und im Blutplasma vor.


3 Spezifische Funktionen von PS

Im Folgenden soll zunächst detaillierter auf das Vorkommen im

menschlichen Organismus und die spezifischen Funktionen von PS

eingegangen werden.

PS findet sich, wie bereits erwähnt, in den Membranen aller Körperzellen, ist

jedoch am höchsten im zentralen und peripheren Nervengewebe konzentriert.

So kommt PS zu ca. 11 % in der grauen und zu ca. 17 % in der weißen Sub-

stanz des Nervengewebes vor (Angaben bezogen auf Trockenmasse). PS

kommt in der Nervenzelle ausschließlich in der Markscheide vor (4,2 %, An-

gaben in Prozent der Frischsubstanz).

Die maßgebliche Funktion von PS im Nervengewebe bezieht sich auf die

Einbindung von Proteinen in der Zellmembranmatrix. Diese

Proteinstrukturen in der Zellmembran sind als Ionenpumpen,

Transportmoleküle, Enzyme (ATPasen, Kinasen) und Rezeptoren für

sämtliche wichtige Schaltfunktionen an der Zelloberfläche verantwortlich. Im

Einzelnen handelt es sich dabei um folgende spezifische Funktionen:

• ATPase abhängiger Ionentransport über die Zellmembran (bei Aktionspo-

tentialen).

• PS-abhängige Aktivität der Proteinkinase C (und der Adenylzyklase) bei

dem Signalumsetzungskomplex.

• Auswirkungen auf die Veränderung der Zellmembran (Permeabilität) bei

der Vesikelfreisetzung von Hormonen und Neurotransmittern (24).

• „Kommunikation“ zwischen den Zellen: Bei dem Signalaustausch

zwischen den Zellen wird ein Teil des PS als Lyso-PS abgespalten.


• Rezeptorfunktion: Durch die Amino-PL-Translokasen kann PS durch die

Zellmembran transportiert werden. Es gibt Hinweise dafür, daß die Rezep-

torfunktionen der Nervenzellen durch das Wechseln von PS zwischen der

Innen- und Außenschicht der Zellmembran modifiziert bzw. beeinflußt

werden. Unter anderem wird diese Rezeptorenbeeinflussung auch im

Zusammenhang mit dem Nervenwachstumsfaktor gesehen.

• Antioxidative Wirkung: Gemäß den Ergebnissen von in vitro-

Experimenten gibt es Hinweise, daß PS Nervenzellen gegen Toxine

schützen kann. Latorraca et al. (20) vermuten deshalb eine antioxidierende

Wirkung. Möglicherweise wird aber auch durch die Verbesserung der

Zellmembranfunktion die Detoxikationsfähigkeit verbessert.


4 Alterungsprozeß

Mit zunehmendem Alter tritt ein Massenverlust des Gehirns ein (bis ca. 100

g). Dieser wird u. a. bedingt durch eine Abnahme der Anzahl der

Nervenzellen und der Dichte der synaptischen Verbindungen im neuronalen

Netz. Interessant ist hierbei, daß der Cholesterinanteil im Gehirn ansteigt,

demgegenüber nehmen die Phospholipide ab. Dieser Degenerationsprozess -

der allerdings sehr langsam abläuft - geht mit einer Myelinzerstörung einher

und bedingt konsekutiv die Abnahme des Phospholipidgehalts (31). Darüber

hinaus wird die körpereigene PS-Synthesequalität wegen nicht mehr optimal

funktionierender Enzymsysteme deutlich gemindert. Dadurch kommt es zu

entsprechenden Störungen sämtlicher oben genannter spezifischer

physiologischer sowie biochemischer Zellfunktionen. Es ist allgemein

bekannt, daß diese Störungen sich im Wesentlichen ungünstig auf die

Hirnleistungsprozesse, vorrangig im kognitiven Bereich, auswirken. So

nimmt z.B. das Gedächtnis bzw. die Merk- und Lernfähigkeit mit

zunehmendem Alter kontinuierlich ab.

Obwohl die Eigenschaften einer stabilen Gedächtnisspur noch weitgehend

unbekannt sind, geht man heute davon aus, daß das Gedächtnis als eine Art

„biochemische Veränderung“ im Neuronenschaltsystem gespeichert wird. Bei

dem Merk- und Lernprozeß wird eine gesteigerte Synthese neuer

Ribonukleinsäuren angenommen. Die RNA liefert dabei die Matrize für diese

Proteinsynthese (13, 17, 32). PS beeinflußt diese RNA-abhängige

Proteinsynthese nicht. Kommt es im Rahmen des altersbedingten

Degenerationsprozesses nun zu einer Abnahme des Phospholipidgehaltes,

wird die Membranstruktur der Zellwände - die das Lösungsmedium für diese

Proteine darstellen - zunehmend zerstört. Daher kann z.B. keine neue

Gedächtnisspur (Kurzzeitgedächtnis) mehr aufgebaut werden.


5 Phospholipidmangel im Alter

Hierbei werden grundsätzlich zwei Aspekte diskutiert. Crook/Adderly (10)

gehen davon aus, daß der menschliche Körper von der Evolution her nicht

auf ein Leben in hohem Alter programmiert ist. Sie formulierten daraus die

Hypothese, daß die mit der normalen Ernährung aufgenommene Menge PS

zwar ausreichend bis in das mittlere Lebensalter sei (etwa bis zum 45.

Lebensjahr, ein volles Lebensalter in prähistorischer Zeit), aber nicht mehr im

späteren Lebensalter genügt.

Ein weiterer Aspekt ist jedoch in den Änderungen der Ernährungsgewohnhei-

ten zu sehen: Aufgrund einer fett- und cholesterinbewußteren Ernährung

wurde der Verzehr von PS-haltigen (tierischen) Nahrungsmitteln deutlich

eingeschränkt: Dies bedeutet, daß ca. 200 bis 400 mg pro Tag weniger PS

über die Lebensmittel zugeführt werden.

In beiden Hypothesen finden sich die Gründe für eine Reihe von

Interventionsstudien, die die Auswirkungen einer PS-Substitution resp.

Supplementierung auf die Hirnleistung im kognitiven Bereich bei älteren

Menschen untersuchten. In der Literatur wurden am Menschen ausschließlich

Interventionsstudien durchgeführt, da es derzeit nicht möglich ist, den PS-

Gehalt resp. einen PS-Mangel am Menschen in vivo nachzuweisen.


6 PS-Substitution/-Supplementierung

Aufgrund der Ergebnisse der o.g. Interventionsstudien - es liegen derzeit 35

Publikationen vor - wird die Substitution bzw. Supplementierung derzeit vor

allem in den USA und Japan als unbedingt erforderlich proklamiert, aber

auch in den europäischen Ländern Italien, Frankreich, Spanien, England,

Österreich und der Schweiz als empfehlenswert angesehen. Für die

angelsächsischen Länder ist auf den typisch amerikanischen Stil dieser

Kampagnen hinzuweisen: In populärwissenschaftlich formulierten Büchern

werden die vorliegenden Literaturstellen zwar allesamt zitiert, jedoch in ihren

Ergebnissen relativ euphorisch interpretiert (10, 19).


7 Herstellungsverfahren von PS

Bei den sich in den USA und den europäischen Ländern auf dem Markt be-

findlichen PS-haltigen Produkten (vorrangig Kapseln) wird das PS aufgrund

der BSE-Vorfälle nicht mehr gemäß dem traditionellen Herstellungsverfahren

aus Rinderhirn gewonnen. Aufgrund der kommerziellen Verfügbarkeit ausge-

zeichneter Qualitäten von Soja-Phospholipiden bieten sich zwei Alternativen

an:

1. Aufkonzentrierung der in Soja-Lezithin natürlicherweise enthaltenen

geringen Menge PS von 0,2-0,3% durch Extraktion und anschließende

chromatographische Reinigung. Das Verfahren ist jedoch sehr aufwendig

und auf eine Vielzahl organischer Lösemittel angewiesen.

2. Enzymatische Umwandlung der in handelsüblichem Lezithin enthaltenen

Phospholipide Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin in PS,

ohne Verwendung organischer Lösemittel. Bei diesem Verfahren handelt

es sich um das Prinzip der enzymatischen Umesterung, wie es ähnlich

bereits kommerziell für die Umesterung von Triglyzeriden (z.B. für

Kakaobutter-Ersatzstoffe oder mittelkettige Triglyzeride) durchgeführt

wird. Die Umesterung von Fetten ist grundsätzlich ein

lebensmitteltechnologisch übliches Verfahren zur Änderung der

physikalischen Eigenschaften eines Fettes (16) und findet eine sehr breite

Anwendung mit folgenden Zielsetzungen: z.B. Herstellung von

Fettkomponenten mit bestimmten Schmelzeigenschaften (Konsistenz) für

Margarinekompositionen, Backfette und Backfettkomponenten sowie

Süßwarenfette.

Heute wird zur Herstellung von pflanzlichem PS weltweit vorrangig die

enzymatische Umwandlung eingesetzt.


8 Einordnung von PS als Lebensmittelzutat

PS-haltige Lezithinextrakte sind als Lebensmittelzutat in

Nahrungsergänzungsmitteln, Foodsupplements und Functional Food-

Produkten in folgenden Ländern anerkannt und Produkte mit dieser Zutat

werden in diesen Ländern rechtmäßig vertrieben: Japan, Israel und den USA

sowie in den europäischen Ländern Finnland, Italien, Spanien, England,

Frankreich, Österreich und Holland.


9 Reviewing der Studien zu PS

Wie bereits erwähnt, befürworten eine Reihe von Wissenschaftlern PS-

haltige Produkte zur Nahrungsergänzung. Inwieweit sich solche

Empfehlungen anhand der vorliegenden Literatur vornehmen lassen, war das

Ziel unseres Reviewings der wesentlichen Interventionsstudien, die vorrangig

in den USA und Europa durchgeführt wurden. Hierbei beziehen wir uns nach

Betrachtung tierexperimenteller Untersuchungen zunächst im Wesentlichen

auf die Studien, die bei Probanden im Alter zwischen 40 und 80 Jahren mit

Age Related Cognitive Decline (ARCD) und Age Associated Memory

Impairment (AAMI) durchgeführt wurden. Gemäß diesem Reviewing lassen

sich folgende Erkenntnisse ableiten:

9.1 Tierexperimentelle Untersuchungen

Anhand der tierexperimentellen Untersuchungen (2, 5, 6, 8, 25, 26, 36, 37,

38) können folgende Aussagen als gesichert betrachtet werden: Die

Applikation von PS

− beugt der Neuronenatrophie vor,

− verhindert teilweise den altersbedingten Abbau der Rezeptoren für den

Nervenwachstumsfaktor,

− fördert die Bildung von Nervenwachstumsfaktoren (eine PS-spezifische

Wirkung, die bei anderen Phospholipiden nicht festgestellt werden

konnte),

− normalisiert das Cholesterin-/Phospholipidverhältnis im alternden Gehirn,

− verbessert den ATPase abhängigen Ionentransport über die Zellmembran

und

− normalisiert die Proteinkinase-C-Balance.


Darüber hinaus ist die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem

Phosphatidylserin als gut zu bewerten (nach oraler Gabe war radioaktiv

markiertes PS nach 30 min im Blut feststellbar und überquerte anschließend

nach Passage der Leber die Blut-Hirn-Schranke).

9.2 Neuropsychologische Testverfahren

Klinische Studien, bei denen der Einfluß einer Substanz auf die

Hirnfunktionen untersucht werden soll, sind in der Regel als schwieriger

durchführbar einzustufen, als bei den Untersuchungen anderer

Organfunktionen. Dies zeigte sich schon bei neuropsychologischen

Untersuchungen zu chemisch definierten Pharmaka, die z.B. den Lernprozeß

erleichtern sollen (Amphetamin, Physostignin, Nikotin und Koffein). Einige

dieser neuropsychologischen Testverfahren können als nicht ausreichend

wissenschaftlich gesichert angesehen werden. Die nachfolgend aufgelisteten

Tests stellen eine Auswahl der Untersuchungsverfahren dar, die bei den

verschiedenen Studien zu PS immer wieder zur Anwendung gelangten und in

der Literatur als gut validiert eingestuft werden.

9.2.1 Im Bereich Aufmerksamkeit und Konzentration:

• Letter Cancellation Test (12).

• Symbol Digit Modalities Test (35).

• Digit-Symbol und Digit Span (Foreward/Backward) (41).

• WAIS (40).

9.2.2 Im Bereich Merk- und Lernfähigkeit

• Rey 15-Word Test for short and long-term verbal memory (33).

• Block Tapping Test (BTT) (22).


• SET Test (18).

• The five words from the Randt-Memory Test (30).

Darüber hinaus wurde in der Mehrzahl der vorliegenden Studien der Verhal-

tenstest nach der Plutchik Geriatric Rating Scale vorgenommen (28).

9.3 Studien bei ARCD- und AAMI-Probanden

Die Studien wurden an Personen durchgeführt, die eine altersgemäße, d.h.

physiologische Beeinträchtigung ihrer geistigen Leistungsfähigkeit

aufwiesen. Diese altersbedingte Hirnleistungsminderung wird gemäß der

American Psychiatric Association und der American Psychological

Association als Age Related Cognitive Decline (ARCD) und Age Associated

Menory Impairment (AAMI) bezeichnet bzw. klassifiziert (9). Patienten mit

manifesten hirnorganischen Störungen, wie z.B. bei Multiinfarktsyndrom,

Zerebralsklerose, M. Alzheimer, waren in diesen Untersuchungen vom

Testkollektiv ausgeschlossen.

Die verschiedenen Studien wurden mit unterschiedlich großer Probandenzahl

durchgeführt: von n < 20 bis n > 400. Bis auf 3 Studien wurden nur

Probanden im Alter von über 50 Jahren untersucht. Die applizierte PS-Menge

betrug zwischen 100 bis 300 mg pro die über einen Zeitraum von 1–3

Monaten.

Eine Reihe von Untersuchungen in Italien (z.T. große, multizentrische Stu-

dien), bei denen im wesentlichen die vergleichbaren neuropsychologischen

Tests zum Einsatz kamen, zeigen übereinstimmende, signifikante Ergebnisse

bezüglich der Verbesserung der Parameter Aufmerksamkeit/Konzentration

sowie Merk- und Lernfähigkeit. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der

verschiedenen Studien im Überblick.


Hervorzuheben sind 2 weitere Studien, die an einem größeren Probandenkol-

lektiv durchgeführt wurden und die günstige Wirkung von PS bei Personen

mit ARCD und AAMI belegen.

Cenacci et al. (7) untersuchten nach dem Doppel-Blind-Verfahren insgesamt

494 Testpersonen im Alter von 65 bis 93 Jahren über einen Zeitraum von 6

Monaten. Aufgrund von 69 Drop outs kamen 425 Probanden in die

statistische Auswertung. Als neuropsychologische Tests dienten neben der

Pluchik Geriatric Rating Scale (28) der Buschke Selective Reminding Test

(BSRT) (3). Bei dem BSRT, der in 4 Kategorien Parameter der Merk- und

Lernfähigkeit mißt, ergaben sich in allen 4 Untersuchungen in der Verum-

Gruppe hochsignifikante Veränderungen: Total Recall, Placebo vs Verum,

p = 0,008. Long Term Storage, Placebo vs Verum, p = 0,008. Long Term

Retrieval, Placebo vs Verum, p = 0,004. Long Term Retrieval Consistent,

Placebo vs Verum, p = 0,007.

In einer weiteren Studie mit 149 Probanden mit AAMI wurde der Effekt von

PS auf die Parameter Name/Faces Akquisition, Name/Face Delate Recall,

Facial Recognition, Telefone Number Recall und Misplaced Objects unter-

sucht (11). Bei all den oben aufgeführten Parametern konnten signifikante

Verbesserungen im Signifikanzniveau zwischen 0,05 und 0,001 bestimmt

werden. Der Autor hebt hervor, daß die Testpersonen, die bei der

Eingangsuntersuchung (WAIS) einen niedrigeren Score aufwiesen, am

meisten von der PS-Applikation profitierten.


Gindin et al. (14) findet, daß die Verbesserung der Testparameter in der

Gruppe mit dem höheren WAIS Score unter Verum ebenfalls signifikant

ausfiel. Ungeachtet dieser kleinen Diskrepanz zeigen trotzdem beide Studien

Übereinstimmung insofern, als Personen mit AAMI einen Benefit durch PS-

Applikation durch signifikante Verbesserungen ihrer kognitiven Fähigkeiten

erfahren.


10 Conclusions

• Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem Absinken des PS-Gehaltes im

ZNS. Hierbei handelt es sich um einen physiologischen Alterungsprozess,

der mit dem Nachlassen kognitiver Fähigkeiten (ARCD und AAMI) einher

geht.

• Faßt man die Ergebnisse aller Studien zusammen, läßt sich ableiten, daß

bei Menschen in der Altersgruppe ab dem ca. 45. Lebensjahr die geistige

Leistungsfähigkeit im Bereich Merk- und Lernfähigkeit, Aufmerksamkeit

sowie Konzentration durch die Gabe von 100 – 300 mg PS pro Tag wieder

deutlich verbessert wird.

• Bei diesen Dosierungen wird somit offensichtlich ein nutritiv und/oder

situativ bedingter Mangel an PS im Sinne einer gezielten Zufuhr

ausgeglichen und in den Normbereich zurückgeführt. Die durch diese

Substitution hervorgerufene Verbesserung der kognitiven

Leistungsfähigkeit bei Menschen in der 2. Lebenshälfte ist somit eine

spezifische ernährungsphysiologische (und nicht pharmakologische!)

Wirkung von PS.


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IQ PLUS Studien 2000-2003

Seite 1

Test PS origin Study design Dose (mg PS per day) Duration Issue Incl.

criteriaExcl.

criteria Age

Autor/Studie

Ziganek-Soehlke, Heidelberg, n=48 Pilot-Studie 200 2 months

ARCD/AAMI 56-79 NAI

d2 v.Brickenk

amp

Prof. Schwarz, Wien n=29 IQ PLUS

Anwendungsbeobachtung 100-200

3 months, 3 months Karenz

ARCD/AAMI ave. 59

c.I. Test, TPL-Test, KAI Test

Alters-Konzentrat

ionstest SKTc.I.

Skala

Prof. Weiss, Paderborn, n=20 IQ PLUS db, pc 200 6 weeks Streß 20-25

EEG-Mapping

d2 Aufm. Belastung

stest

Entsp.-Streß-Skala

Stroop Interf.

Blutparameter

Dr. Göpel, Mannheim, n=20 IQ PLUS db, pc 200

2 months, 2 months Karenz ADHD 6-12

Eltern-und Lehrer-

Fragebogen

Conners-Bogen

Dr. Ende, Mannheim, n=5 IQ PLUS db, pc 200 4 weeks MRS ave. 40

MRS-Messunge

n

Prof. Weiss, Paderborn, n=24 IQ PLUS db, pc 200 6 weeks

Sport/ Golfer 25-40

Analogskala

Streßempfinden

Analogskala

Konzentrationsvermö

gen

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