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Medizinische Fakultät
der
Universität Duisburg-Essen
Aus der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Wertigkeit der transienten Elastographie der Milz bei der Diagnostik von
Lebererkrankungen
I n a u g u r a l – D i s s e r t a t i o n
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
durch die Medizinische Fakultät
der Universität Duisburg-Essen
Vorgelegt von
Phil Frederic Meister
aus Essen
2017
2
Dekan: Herr Univ.-Prof. Dr. med. Jan Buer
1. Gutachter: Herr Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Jochum
2. Gutachter: Herr Priv.-Doz. Dr. med. Benjamin Juntermanns
Tag der mündlichen Prüfung:12.Oktober 2018
3
Veröffentlicht als:
Meister; Dechene; Büchter; Kälsch; Gerken; Canbay; Jochum
Spleen Stiffness differentiates between acute and chronic liver damage and predicts
hepatic decompensation (May 21, 2018): Journal of Clinical Gastroenterology.
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Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ........................................................................................................................ 7
1.1 Anatomie und Physiologie der Leber ..................................................................... 7
1.2 Anatomie und Physiologie der Milz ........................................................................ 8
1.3 Erkrankungen der Leber ......................................................................................... 9
1.3.1 Rolle der Milz im Rahmen einer Lebererkrankung ........................................ 9
1.4 Pathophysiologie der portalen Hypertension ....................................................... 10
1.5 Diagnostik bei Lebererkrankungen ....................................................................... 12
1.5.1 Aktueller Goldstandard .................................................................................. 12
1.5.2 Laborparameter ............................................................................................. 13
1.5.3 Invasive Diagnostik ........................................................................................ 14
1.7.3 Nicht-invasive Diagnostik .............................................................................. 15
1.8 Transiente Elastographie (FibroScan®) ............................................................... 18
1.8.1 Technische Grundlagen ................................................................................ 18
1.8.2 Transiente Elastographie der Leber .............................................................. 20
1.8.3 Transiente Elastographie der Milz ................................................................. 22
1.9 Zielsetzung dieser Dissertation ............................................................................ 23
2 Patienten und Methoden .............................................................................................. 24
2.1 Studiendesign ....................................................................................................... 24
2.2 Datenerfassung zu Studienbeginn ....................................................................... 25
2.2.1 Transiente Elastographie .............................................................................. 25
2.2.2 Ultraschall-Abdomen ..................................................................................... 26
2.2.3 Laborparameter ............................................................................................. 27
2.3 Datenerfassung zur Nachuntersuchung ............................................................... 28
2.3.1 Klinische Daten .............................................................................................. 28
2.3.2 Transiente Elastographie .............................................................................. 29
5
2.3.3 Laborparameter ............................................................................................. 29
2.4 Berechnungen ....................................................................................................... 30
2.4.1 Klinische Scores ............................................................................................ 30
2.4.2 Verlaufsdifferenzen ........................................................................................ 30
2.5 Gruppierung der Patienten ................................................................................... 31
2.6 Statistische Methoden .......................................................................................... 32
3 Ergebnisse.................................................................................................................... 33
3.1 Ergebnisse zu Beginn der Untersuchung ............................................................. 34
3.1.1 Leber- und Milzsteifigkeit ............................................................................... 35
3.1.2 Milzsteifigkeit und Pfortaderfluss ................................................................... 37
3.1.3 Milzsteifigkeit und Milzgröße ......................................................................... 38
3.1.4 Laborparameter ............................................................................................. 39
3.1.5 APRI und transiente Elastographie ............................................................... 40
3.1.6 Korrelationsstärke .......................................................................................... 41
3.2 Klinische Ereignisse .............................................................................................. 43
3.2.1 Hepatische Dekompensationen .................................................................... 44
3.2.2 Ösophagusvarizen ......................................................................................... 46
3.2.3 Transplantation und Tod ............................................................................... 49
3.3 Prädiktion klinischer Ereignisse ............................................................................ 50
3.4 Laborparameter .................................................................................................... 54
3.5 Veränderung in der Lebersteifigkeit ..................................................................... 56
3.6 Einteilung nach akuter Hepatitis zu Studienbeginn .............................................. 57
3.6.1 Verlauf der akuten Hepatitis .......................................................................... 57
3.6.2 Patienten mit akutem Leberversagen ........................................................... 59
6
4 Diskussion .................................................................................................................... 60
4.1 Grundlegende Zusammenhänge .......................................................................... 60
4.1.1 Klinische Ereignisse ...................................................................................... 61
4.1.2 Milzsteifigkeitsmessung bei akuter Lebererkrankung ................................... 63
4.1.3 Milzsteifigkeitsmessung bei vers. Ätiologien einer Lebererkrankung ........... 65
4.2 Bedeutung der Milzsteifigkeit in der Diagnostik ................................................... 66
4.2.1 Mögliche Anwendungen ................................................................................ 67
4.3 Ausblick ................................................................................................................. 68
4.4 Fazit ....................................................................................................................... 70
5 Zusammenfassung ...................................................................................................... 71
Literaturverzeichnis ............................................................................................................. 72
Abbildungsverzeichnis ......................................................................................................... 78
Abkürzungsverzeichnis ....................................................................................................... 79
Lebenslauf ........................................................................................................................... 80
7
1 Einleitung
1.1 Anatomie und Physiologie der Leber
Die Leber ist das größte innere Organ des menschlichen Körpers und wiegt etwa 1,5
Kilogramm. Sie erfüllt eine Vielzahl an Aufgaben, wobei sie eine zentrale Rolle im
Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Eiweißen und Fetten spielt. Daneben synthetisiert die
Leber die meisten Plasmaproteine und inaktiviert bzw. entgiftet Hormone und Fremdstoffe,
die dann entweder in das Blut abgegeben und über die Niere oder über die Galle direkt von
der Leber ausgeschieden werden.
Eine anatomische Besonderheit der Leber ist das doppelt zuführende Gefäßsystem,
bestehend aus Arteria hepatica und Pfortader. Beide Strukturen werden stets von den
Gallenwegen begleitet. Praktisch lässt sich diese dreifache Paarung schon im Ligamentum
hepatoduodenale erkennen, welches den Ductus choledochus, die Vena portae und die
Arteria hepatica propria enthält. Diese Paarung kann man weiter entlang der Einteilung der
Leber in 2 Lappen mit jeweils 4 Segmenten bis in die kleinsten anatomischen Strukturen
der Leber verfolgen. Diese Trias hepatica wurde bereits 1654 von Francis Glisson
beschrieben und seitdem häufig als Glisson-Dreieck bezeichnet. Bei der histologischen
Betrachtung eines Leberläppchens findet man die Glisson-Trias das Läppchen
umrahmend. In der Mitte des Läppchens findet sich eine zentrale Vene. Die vereinten
Lebervenen münden anschließend in die Vena cava inferior.
8
1.2 Anatomie und Physiologie der Milz
Die im linken Oberbauch liegende Milz weist einen Längsdurchmesser von ca. 10 cm auf
und wiegt beim Gesunden etwa 150g. Sie ist von einer bindegewebigen Kapsel umgeben,
welche sich nur für die im Milzhilus gelegene Arteria und Vena splenica öffnet. Die Milz
erhält eine überproportionale Menge an Blut, etwa 3% des Herzzeitvolumens entsprechend.
Sie drainiert über die Vena splenica in die Pfortader.
Die innere Gliederung der Milz ist geprägt von einer Zweiteilung in eine rote und eine weiße
Pulpa. Die weiße Pulpa entspricht lymphatischem Gewebe und ähnelt in seiner
Arbeitsweise einem Lymphknoten. Dementsprechend ist in der weißen Pulpa eine
außerordentlich hohe Zahl an Lymphozyten zu finden. Bei einer systemischen Infektion
kann eine Vergrößerung der Milz beobachtet werden, welche mit der immunologischen
Aktivität in der weißen Milzpulpa begründet wird.
In der roten Pulpa der Milz findet der Vorgang der Blutmauserung statt. Hierunter versteht
man den Abbau von gealterten Erythrozyten. Die Chordae splenicae ist ein Netz aus
Endothel- und Retikulumzellen, durch das sich die Erythrozyten drängen müssen. Gealterte
Erythrozyten können dieses Netz nicht passieren und werden von Makrophagen
phagozytiert. Hierbei werden die Bausteine des Hämoglobins, vor allem das Eisen, dem
Körper zur Erythropoese erneut zur Verfügung gestellt
9
1.3 Erkrankungen der Leber
Im Jahre 2013 wurden in Deutschland 59.721 Patienten aufgrund einer chronischen
Lebererkrankung stationär behandelt (Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2015).
Die Anzahl der insgesamt Erkrankten wird noch höher geschätzt, da sich viele Patienten in
ambulanter Behandlung befinden oder ihre Erkrankung noch nicht diagnostiziert und erfasst
wurde.
Die chronischen Lebererkrankungen umfassen einerseits die chronischen Hepatitiden
unterschiedlicher Ätiologie, welche durch eine mehr als 6 Monate andauernde
Entzündungsreaktion in der Leber definiert sind, als auch die nicht entzündlichen
chronischen Lebererkrankungen. Diese Krankheiten haben gemeinsam, dass sie in vielen
Fällen in die Leberzirrhose münden, das irreversible Spätstadium einer Lebererkrankung.
Die Zirrhose geht mit einer diffusen Fibrosierung der Leber und Verlust der
Läppchenstruktur einher. Klinische Merkmale zeigen sich als Leberinsuffizienz und
Entstehung einer Pfortaderhochdruckes mit den Folgen von u.a. Aszites,
Ösophagusvarizen und hepatorenalen Syndrom.
1.3.1 Rolle der Milz im Rahmen einer Lebererkrankung
Eine Vergrößerung der Milz kann im Rahmen vieler Erkrankungen, wie z.B. Leukämien,
Lymphomen oder Malaria beobachtet werden. Eine Vergrößerung der Milz hängt allerdings
oft mit einem Anstieg des Blutdrucks in der Pfortader zusammen (Bolognesi et al. 2002).
Die häufigste Ursache für diesen, als portale Hypertension bezeichneten Druckanstieg, ist
wiederum die Leberzirrhose.
Der Blutstau in der Pfortader bedingt eine Kaskade aus Erweiterung und Verbreiterung der
Milzvene und Milz. Des Weiteren entstehen eine retikulär-endotheliale Hyperplasie der
10
Milzzellen und damit eine noch weitere Vergrößerung der Milz. Während die
durchschnittliche Blutversorgung pro Gramm Milzgewebe zwar abnimmt, steigt durch die
Splenomegalie die absolute Blutversorgung allerdings enorm an (Blendis et al. 1969).
Weiterführend korreliert der portale Druck in Studien mit der Entstehung von Aszites
(Franchis et al. 2002), Ösophagusvarizen und Gastropathie (Primignani et al. 2000),
hepatischer Enzephalopathie (Del Piccolo et al. 2002) und dem Hepatozellulärem Karzinom
(Ripoll et al. 2009). Dementsprechend spielt die portale Hypertension eine wichtige Rolle in
der Pathophysiologie der chronischen Lebererkrankung und damit rückt die Milz als direkt
von der portalen Hypertension beeinflusstes Organ immer häufiger ins Zentrum von
diagnostischen und therapeutischen Überlegungen.
1.4 Pathophysiologie der portalen Hypertension
Eine zentrale Rolle in der Entstehung der portalen Hypertension spielen die hepatischen
Sternzellen (oder auch Ito-Zellen). Diese Zellen finden sich im perisinusoidalen Raum,
welcher die Lebersinusoide, den erweiterten hepatischen Kapillarraum, ummantelt. Diese
Sternzellen speichern zum einen Vitamin-A-Ester in Lipidtröpfchen und haben anscheinend
zum anderen kontraktile Fähigkeiten (Zhang et al. 1994). Daher haben die Sternzellen
direkten Einfluss auf den Tonus in den Lebersinusoiden. Entscheidend reguliert wird dieser
Tonus durch ein Zytokinnetzwerk. Endothelin als Vasokonstriktor (Okumura et al. 1994) und
Stickstoffmonoxid (NO) als Vasodilatator (Rockey et al. 1997) scheinen neben vielen
weiteren Zytokinen eine zentrale Rolle zu spielen.
Im Falle eines chronischen Leberschadens reagiert die Leber generell mit Vernarbung und
Fibrose. Man geht davon aus, dass dieser Vorgang durch die Sternzellen vermittelt wird,
da diese eine enorme morphologische und funktionelle Veränderung im Rahmen eines
Leberschadens erfahren. Es kommt zu einer weiteren Differenzierung der Sternzellen zu
11
Myofibroblasten, die reichlich retikuläre Fasern produzieren und in den Extrazellularraum
abgeben (Friedman 1993). Zudem lässt sich beobachten, dass Patienten mit einer
Leberzirrhose erhöhte Endothelinspiegel, sowohl in der Leber, als auch im gesamten
Körper aufweisen; ferner scheinen die Sternzellen sich im Rahmen eines Leberschadens
auf Endothelin zu sensibilisieren und stärker kontraktil zu reagieren (Housset et al. 1995).
Auch das Fehlen der induzierbaren NO-Synthase bei einem Leberschaden konnte
beschrieben werden, so dass von einer unterdrückten Induktion der NO-Produktion in der
Leber ausgegangen wird (Rockey et al. 1997).
Das Zusammenspiel dieser Faktoren sorgt für einen derart enormen Anstieg des
Gefäßwiderstands, dass das Blut im portalen System sich zunehmend den Weg über
Kollateralgefäße ins zentrale venöse System sucht. Die portovenösen Shunts können über
90% des portalen Blutvolumens übernehmen (Kravetz et al. 1989). Dennoch bleibt der
erhöhte Druck im Pfortadersystem erhalten. Zwei zentrale Punkte scheinen zum einen eine
Vasodilatation im Splanchnikusgebiet mit Erhöhung des Zuflusses in die Pfortader und zum
anderen eine Erhöhung des Plasmavolumens zu sein. Die Zuflusserhöhung ist ein
multifaktorielles Geschehen in dem sowohl lokale, als auch humorale und neurogene
Faktoren zur Vasodilatation beitragen (Benoit et al. 1986). Die Erhöhung des
Plasmavolumens ist bedingt durch eine frühe Reaktion des Körpers auf die portale
Hypertension. Der Körper versucht durch eine periphere Vasodilatation den Druck
auszugleichen, was konsekutiv zu einer renalen Natriumretention führt, welche wiederum
das erhöhte Plasmavolumen erklärt (Bosch et al. 1992).
.
12
1.5 Diagnostik bei Lebererkrankungen
1.5.1 Aktueller Goldstandard
Anhand der S3-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs-
und Stoffwechselkrankheiten zur Hepatitis C-Infektion (HCV) (Sarrazin et al. 2010) soll hier
exemplarisch der gegenwärtige Goldstandard bei der Diagnostik chronischer
Lebererkrankungen aufgezeigt werden.
Die Intensität und Frequenz der Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit chronischer
HCV-Infektion hängt stark von dem in der Primärdiagnostik nachgewiesenen histologischen
Fibrosegrad der Leber und der entsprechenden Krankheitsaktivität ab. Besonders
Patienten mit bereits vorhandener Leberzirrhose benötigen eine engmaschige Kontrolle,
um den gefährlichen Komplikationen der Zirrhose möglichst frühzeitig entgegenwirken zu
können.
Bei Patienten ohne Indikation zur intensivierten Diagnostik sollten alle 6-12 Monate eine
laborchemische Kontrolle der Aminotransferasen, der Lebersyntheseparamater
(Cholinersterase, Quick/Internation Normalized Ratio (INR), Albumin), des Bilirubins und
des Blutbilds erfolgen. Zusätzlich, vor Allem bei Auffälligkeiten in den oben genannten
Untersuchungen, sollte regelmäßig eine Abdomensonographie erfolgen, um eine Zirrhose
frühzeitig zu erkennen. Eine weitere in den Leitlinien aufgeführte Kontrolluntersuchung ist
die in 3- bis 5-jährigen Abständen zu erfolgende Leberbiopsie, welche weitere
Informationen über einen möglichen Fibroseprogress und damit eine eventuelle
Therapieindikation gibt. Bei Patienten mit bereits nachgewiesener Leberzirrhose oder
anderen Gründen für eine intensivere Diagnostik verkürzt sich das Intervall für
Laborkontrollen auf 3-6 Monate. Des Weiteren sollte regelmäßig eine
Abdomensonographie erfolgen, um die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms
13
frühzeitig zu entdecken und dieses zu behandeln. Sollte die Sonographie keine
ausreichende Beurteilbarkeit liefern, kann auch der Einsatz von Computertomographie und
Magnetresonanztomographie gerechtfertigt sein. Weiterhin sollte bei Zirrhosepatienten der
Tumormarker AFP regelmäßig kontrolliert werden, da ein Anstieg mit der Entstehung eines
hepatozellulären Karzinoms in Verbindung gebracht werden kann. Bei Diagnosestellung
einer Leberzirrhose sollte zudem eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) erfolgen,
um das Vorhandensein von Ösophagusvarizen oder einer hypertensiven Gastropathie
abzuklären. Bei positiven Nachweis muss auch diese Untersuchung regelmäßig wiederholt
werden.
1.5.2 Laborparameter
Weiterhin wichtig im Rahmen der Labordiagnostik bei Patienten mit Leberzirrhose ist die
Berechnung des „Model of Endstage Liver Disease“-Scores. Dieser Score verwendet den
Bilirubin-, Kreatinin und INR-Wert des Patienten und korreliert eng mit dem Risiko innerhalb
der nächsten 3 Monate aufgrund der Lebererkrankung zu versterben. Die Berechnung folgt
der Formel „10 x (0.957 x ln(Serumkreatinin) + 0.378 x ln(Bilirubin ges.) + 1.12 x ln(INR) +
0.643)“. Aufgrund seines guten Vorhersagewertes im Endstadion einer Lebererkrankung
wird dieser Wert mit einigen Abwandlungen für spezielle Situationen, wie z.B.
Dialysenotwendigkeit, seit 2003 von der europäischen Transplantationsgesellschaft
Eurotransplant zur Vergaberegelung für Spenderlebern verwendet. Das Besondere bei der
Vergabe mithilfe des MELD-Scores ist die alleinige Einbeziehung von objektiven
Laborparametern zur klinischen Einschätzung der Transplantationsbedürfigkeit. (Wiesner
et al. 2003)
14
1.5.3 Invasive Diagnostik
Der derzeitige Goldstandard für die Diagnose einer Leberzirrhose ist derzeit die
Leberbiopsie. Hierbei wird, gegebenenfalls sonographisch gesteuert, eine
Hohlnadelbiopsie der Leber entnommen. Die Untersuchung ist oft mit starken Schmerzen
und auch in 1-3‰ der Fälle mit klinisch relevanten Komplikationen verbunden (Afdhal
2003). Aufgrund dessen wird in Anbetracht der Invasivität dieser Untersuchung eine
zurückhaltende Indikationsstellung empfohlen. Ein weiteres Problem bei der Leberbiopsie
ist die Variabilität bei der histologischen Beurteilung. Da die Fibrosierung der Leber ein
kontinuierlicher verlaufender Prozess ist, kommt es bei der Einteilung in ein klar sortiertes
Punktesystem häufig zu Ungereimtheiten, so dass selbst erfahrene Pathologen bei der
Einteilung derselben Gewebeprobe untereinander im Ergebnis um bis zu 20% abweichen
(Afdhal, 2003). Die Heterogenität der Leberfibrose sorgt ebenfalls für Schwierigkeiten bei
der histologischen Beurteilung. In eine repräsentativen Studie unterschieden sich linker und
rechter Leberlappen in einem Drittel der Fälle um einen Schweregrad im pathologischen
Staging der Fibrose (Regev et al. 2002).
Die derzeit genaueste Methode zur Bestimmung einer portalen Hypertension ist der
Hepato-Venöse-Druck-Gradient (HVPG), welcher durch die Katheterisierung einer
Lebervene gemessen wird. Der HVPG entsteht durch die Berechnung der Differenz des
freien Drucks in der Lebervene und dem Wedge-Druck in selbiger Vene, zu dessen
Messung die Lebervene kurzzeitig okkludiert werden muss. Der bei diesem Verschluss
messbare Druck entspricht, vor allem bei Zirrhosepatienten, annähernd dem Druck in der
Pfortader (Perelló et al. 1999). Werte über 6mmHg in der HVPG-Messung deuten auf eine
präklinische portale Hypertension hin, während Werte über 10mmHg ein präziser
Vorhersagewert für die Entstehung einer hepatischen Dekompensation sind (Ripoll et al.
2007). Das Risikoprofil der Untersuchung entspricht etwa dem Risiko einer endoskopischen
Untersuchung des oberen Gastrointenstinaltrakts (Bosch, et al. 2009). Dennoch hat sich
15
die Untersuchungsmethode der HVPG-Bestimmung trotz großer diagnostischer
Genauigkeit nicht flächendeckend durchgesetzt. Gründe hierfür sind die umständliche
Durchführung, die ein entsprechend ausgestattetes Katheterlabor benötigt und die oft
fehlende Expertise der durchführenden Ärzte. Dementsprechend ist diese Methode derzeit
spezialisierten Zentren der Maximalversorgung vorbehalten und kommt nur bei
vergleichsweise wenigen Patienten, die an einer chronischen Lebererkrankung leiden, zum
Einsatz.
Die ÖGD stellt als endoskopisches Verfahren einen wichtigen Baustein zur Diagnostik und
Therapie von Patienten mit Ösophagusvarizen dar. Da etwa die Hälfte aller Patienten bei
Erstdiagnose der Leberzirrhose unter Varizen des Ösophagus oder des Magens leiden
(Calès et al. 1988), wird diesen Patienten zu einer ÖGD zur Abklärung des Vorliegens von
Varizen empfohlen. Bei dieser Untersuchung ist durch die Ligatur- oder
Sklerosierungstherapie auch die Möglichkeit gegeben, eventuell vorhandene Varizen direkt
zu behandeln. Nach Abschluss der, oft in mehreren Sitzungen durchgeführten Therapie,
wird eine halbjährig stattfindende Kontrolle mittels ÖGD empfohlen (Schepke, Sauerbruch
2015).
1.7.3 Nicht-invasive Diagnostik
Bei der nicht-invasiven Diagnostik spielt die Abdomen(duplex-)sonographie eine erhebliche
Rolle. In 82-88% der Fälle kann mithilfe der Sonographie korrekt beurteilt werden, ob bei
dem jeweiligen Patienten eine Leberzirrhose vorliegt (Aubé et al. 1999). Ferner ist es
anhand der Sonographie möglich 35-84% der hepatozellulären Karzinome zu erkennen und
weitere Diagnostik einzuleiten (Schacherer et al. 2007). Der Erfolg der Sonographie ist
allerdings stark abhängig von der Erfahrung des Untersuchers und der Qualität des
Ultraschallgeräts. Ein großer Teil der Diagnostik stützt sich außerdem auf das Vorliegen
16
einer portalen Hypertension, welche jedoch bei einer chronischen Lebererkrankung nicht
zwangsläufig vorliegt (Lörke et al. 2007).
Die meisten gängigen Laborparameter nehmen im Rahmen der Diagnostik von Patienten
mit chronischer Lebererkrankung eine mehr oder minder wichtige Stelle ein. Exemplarisch
sind die Aspartat- und Alaninaminotransferase (AST und ALT) zu nennen, welche bei einem
hepatischen Zellzerfall in erhöhter Menge im Serum nachweisbar sind und damit
Informationen über das Vorliegen einer Hepatitis geben. Des Weiteren gibt es eine Vielzahl
an Parametern, die Informationen über die Synthesefähigkeit der Leber geben, wie
beispielsweise der Albuminwert oder die Gerinnungsfaktoren. Weiterhin sind auch nicht
hepatospezifische Werte von Bedeutung, da sie Auskunft über eine begleitende
Entzündung, Blutung usw. geben können.
Im Laufe der Zeit wurden verschiedene Serumfibrosemarker entwickelt, welche meistens
gängige Laborparameter zu einem Score kombinieren. Diese Werte geben in
unterschiedlicher Qualität Auskunft über den Grad der Leberfibrose. Der akkurateste Wert
ist der sogenannte „Fibrotest“, welcher zur Berechnung Parameter benötigt, die in vielen
Fällen nicht in der üblichen Laboruntersuchung enthalten sind. Ebenfalls zu erwähnen ist
der Aspartataminotransferase-Thrombozyten-Ratio-Index (AST-platelet-ratio-index, APRI).
Er bietet eine einfach durchführbare Bestimmung mithilfe von simplen und weitverbreiteten
Laborparametern. Der APRI bietet bei einem Cut-Off-Wert von 1,0 eine Sensitivität von 76%
und eine Spezifität von 72% für das Vorhandensein einer Leberzirrhose. Mit einem Cut-Off-
Wert von 0,7 erreicht der APRI eine Sensitivität von 77% und eine Spezifität von 72% für
das Vorliegen einer Leberfibrose. Dies macht den APRI zu einem praktischen Hilfsmittel
bei der Diagnostik von Patienten mit Lebererkrankungen (Lin et al. 2011). Allerdings ist der
APRI nur für Patienten mit einer chronischen Hepatitis C evaluiert, wobei jüngste
Ergebnisse seine Anwendbarkeit auch für andere Ätiologien nahe legen (Wai et al. 2003).
Am wirksamsten sind die entsprechenden Marker, wenn man sie in Anbetracht ihrer Vor-
17
und Nachteile kombiniert berücksichtigt (Gentile et al. 2014). Abbildung 1 zeigt eine
Übersicht über die Serumfibrosemarker.
Serumfibrosemarker Verwendete Laborparameter
Pohl-Score AST, ALT, Thrombozyten
APRI AST, Thrombozyten
Fora’s-Index Thrombozyten, GGT, Alter, Cholesterol
Fibrotest α2-Makroglobulin, Haptoglobin, GGT,
Alter, Bilirubin, Apolipoprotein A1,
Geschlecht
Abbildung 1: Kombinierte Laborparameter zur Bestimmung des Leberfibrosestadiums und die hierfür benötigten Parameter. Die höchste Genauigkeit in Bezug auf das Vorliegen einer Leberzirrhose bietet der Fibrotest, welcher allerdings auch eine erweitere Labordiagnostik erfordert. Verändert nach (Lörke, et al., 2007)
18
1.8 Transiente Elastographie (FibroScan®)
Die zuverlässigste Diagnostik der Leberfibrose und –
zirrhose wird derzeit allein durch invasive Verfahren
erreicht. Als Folge dessen hat sich die klinische
Forschung der letzten Jahre intensiv mit neuen nicht-
invasiven Möglichkeiten zur Bestimmung des
Fibrosegrads beschäftigt. Als besonders
vielversprechend hat sich das System FibroScan® (FS)
der französischen Firma Echosens®, welches die
transiente Elastographie zur Bestimmung der
Lebersteifigkeit nutzt, herausgestellt. Die ersten
klinischen Ergebnisse zur Anwendung des Gerätes
wurden 2002 veröffentlicht und werden stetig durch eine
Vielzahl an Untersuchungen erweitert.
1.8.1 Technische Grundlagen
Zur Durchführung der transienten Elastographie wird ein spezieller Ultraschallmesskopf
benötigt, welcher an der Achse eines Vibrationsgerätes montiert ist. Durch die Vibration
dieses Gerätes entsteht eine Scherwelle, welche durch das Gewebe vorangetragen wird.
Das Weitertragen der Scherwellen im Gewebe verursacht zusätzlich messbare Ultraschall-
Wellen, welche wiederum die Messsonde in unterschiedlicher Geschwindigkeit erreichen.
Diese Geschwindigkeit hängt direkt mit der Steifigkeit des Gewebes zusammen.
Vereinfacht kann gesagt werden, dass die gemessene Schallwelle bei härterem Gewebe
Abbildung 2: Das Fibroscan®-Touch-Gerät der Firma Echosens® (Paris, Frankreich), aus: http://www.echosens.us/sites/default/files/echosens_products01.jpg
19
eine höhere und bei weicherem Gewebe eine entsprechend niedrigere Geschwindigkeit
aufweist (Sandrin et al. 2003). Die so gemessene Geschwindigkeit wird dann vom Gerät in
die Gewebesteifigkeit umgerechnet und in KiloPascal (kPa) angegeben. Der höchste
messbare Wert beträgt 75kPa.
Im Rahmen der Untersuchung sollten 10 erfolgreiche Messungen durchgeführt werden. Die
Anzahl der erfolgreichen und nicht erfolgreichen Messungen wird automatisiert als
Erfolgsrate dargestellt, wobei diese Rate bei über 60% liegen sollte, manche Studien aber
auch mit Raten bis 30% verlässliche Ergebnisse erreichen. In über 90% aller Patienten
kann die 60%-Erfolgsrate erreicht werden. Weiterhin sind die erreichten Ergebnisse objektiv
und nahezu untersucherunabhängig: In der Literatur findet sich eine Interobserver-
Variabilität von teilweise nur 2%. (Friedrich-Rust et al. 2008).
Die Untersuchung dauert etwa 5-10 Minuten und ist für den Patienten schmerzfrei.
Außerdem gibt es keine Beschränkungen zur Wiederholung der Untersuchung. Relevante
Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Insgesamt ist die Untersuchung im Umfang und
Komplikationsspektrum mit einer Abdomensonographie vergleichbar.
Nicht durchführbar ist die transiente Elastographie, wenn zwischen dem zu untersuchenden
Gewebe eine größere Menge Flüssigkeit oder Fettgewebe liegt, das Leberparenchym sehr
heterogen oder eventuell sogar von Tumor durchsetzt ist. Relevant wird dies vor allem bei
Patienten, die sehr adipös sind oder im Rahmen ihrer Erkrankung an Aszites leiden.
20
1.8.2 Transiente Elastographie der Leber
Die Untersuchung ist einfach durchzuführen und erzeugt verlässliche und validierbare
Ergebnisse. Da die ersten Studien zur Anwendung der transienten Elastographie an der
Leber schon 2002 veröffentlicht wurden, liegen inzwischen schon umfangreiche
Metaanalysen zu diesem Thema vor. Schwerpunktmäßig untersuchen die meisten Studien
den Zusammenhang zwischen histologisch gesicherter Leberfibrose bzw. –zirrhose und
den entsprechenden LS-Werten (liver stiffness, LS). Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse einer
großen Metaanalyse zu diesem Thema.
Wie der Abbildung zu entnehmen ist, kann die Messung der LS mit großer Genauigkeit
den Fibrosegrad der Leber vorhersagen. Entsprechende Metaanalysen auf dem
asiatischen Kontinent zeigen sehr ähnliche Werte (Chon et al. 2012). Unklarheit besteht
allerdings noch in der akkuraten Setzung der Grenzwerte für die verschiedenen
Fibrosegrade. In verschiedenen Studien werden jeweils andere Werte gesetzt, die
rückwirkend aus statischer Analyse der eigenen Werte gewonnen wurden. Hierzu fehlen
Studien, die diese Werte in einer unabhängigen Patientenkohorte prospektiv bestätigen
(Tsochatzis et al.2011).
Fibrosegrad Cut-Off Anzahl
Studien
Sensitivität Spezifität
≥1 < 7 kPa 10 0,78 0,83
≥2 ≥ 7 kPa 31 0,79 0,78
≥3 ≥ 9,5 kPa 24 0,82 0,86
≥4 ≥ 12 kPa 30 0,83 0,89
Abbildung 3: Diagnostische Wertigkeit der LS. Verändert nach (Tsochatzis et al.2011). Die Daten stammen aus einer Metaanalyse, welche auf einer Vielzahl von Studien fußt, die den Zusammenhang zwischen histopathologischem Fibrosegrad und mittels transienter Elastographie gemessener LS in kPa untersuchten.
21
Weiterhin konnte anhand von HCV-Patienten exemplarisch dargestellt werden, dass sich
die LS-Werte unter laufender Therapie verbessern können und dementsprechend die LS-
Messung auch eine Aussage über den Erfolg einer therapeutischen Maßnahme geben kann
(Martinez et al. 2012).
Die transiente Elastographie der Leber kann nach aktueller Studienlage auch zur
Vorhersage des Auftretens von klinischen Komplikationen bzw. hepatischer
Dekompensationen aufgrund einer portalen Hypertension verwendet werden (Robic et al.
2011). Dementsprechend korreliert die LS mit dem HVPG, dem derzeit besten prädiktiven
Wert. Allerdings nehmen diese Korrelation und damit auch die prädiktive Fähigkeit der
transienten Elastographie bei HVPG-Werten von über 10mmHg stark ab (Vizzutti et al.
2007). Damit dient die LS allein zur Unterscheidung, ob eine portale Hypertension vorliegt,
kann aber keine genauere Auskunft über die Ausprägung eben dieser geben. Neuere
Studien zeigen weiterhin, dass die Messung der LS ein wichtiger Vorhersagewert für das
5-Jahres-Überleben der Patienten sein kann. So zeigt das Vorliegen einer Fibrose in der
transienten Elastographie die Wahrscheinlichkeit für das Überleben der nächsten 5 Jahre
sogar noch genauer an, als das Vorliegen einer Fibrose in der Leberbiopsie (Vergniol et al.
2011). Möglicherweise ist die LS von noch weiteren pathophysiologischen Vorgänge im
Rahmen der Lebererkrankung beeinflusst, als histologisch durch die Biopsie quantifizierbar
sind.
22
1.8.3 Transiente Elastographie der Milz
Durch die wichtige Rolle der Milz in der Pathophysiologie der portalen Hypertension wurden
mehrfach Thesen postuliert, um beispielsweise einen Zusammenhang zwischen Milzgröße
und Grad der portalen Hypertension klinisch zu validieren. Die Erfolge dieser Forschung
hielten sich allerdings in Grenzen. Der erste nennenswerte Durchbruch gelang (Nedredal
et al. 2011) durch den Nachweis einer direkten Korrelation zwischen Milzsteifigkeit (spleen
stiffness, SS) und HVPG im Tiermodell. Zur Steifigkeitsbestimmung wurde hier allerdings
die Magnetresonanztomographie verwendet. Schnell wurden die Ergebnisse der
experimentellen Forschung zur klinischen Verwendung mithilfe der transienten
Elastographie gebracht.
Die Durchführung der Untersuchung an der Milz hat eine vergleichsweise höhere
Schwierigkeit, da die Milz möglichst im Längsschnitt gemessen werden muss, um eine
ausreichende Menge Parenchym zur Messung der SS zu erfassen. Dennoch ist die
Untersuchung insgesamt einfach zu erlernen und ebenso schnell und komplikationslos
durchführbar, wie die Messung der LS.
Die ersten Ergebnisse zur Bestimmung der SS mittels transienter Elastographie zeigten
eine Korrelation der SS mit dem Vorhandensein von Ösophagusvarizen (Stefanescu et al.
2011). Die erste größere Studie von (Colecchia et al. 2012) wendete die neuen
Erkenntnisse zur transienten Elastographie der Milz bei einer Kohorte von über 100
Hepatitis-C Patienten an. Die Patienten bekamen zum Untersuchungszeitpunkt jeweils eine
Messung der LS und SS, eine HVPG-Bestimmung und eine Endoskopie des oberen
Gastrointestinaltrakts. Die Zusammenhänge dieser Untersuchungen konnten nachweisen,
dass die SS sowohl stark mit dem HVPG korreliert (r = 0,885, P = ,0001), als auch
signifikante Wertunterschiede, je nach dem Vorliegen von Ösophagusvarizen, aufweist
(Varizen: 58,6kPa vs. Keine Varizen: 39kPa). In einer indischen Studie konnten diese
Ergebnisse bei einer Kohorte von Leberzirrhosepatienten, ohne eine Einschränkung der
23
Ätiologie, bestätigt werden (Sharma et al. 2013). In allen Studien war die Korrelation der
SS mit HVPG und Vorhandensein von Varizen stärker, als die entsprechenden
Korrelationen mit der LS.
1.9 Zielsetzung dieser Dissertation
1. Sind die grundlegenden Zusammenhänge zwischen SS und LS, Milzgröße und
klinischen Zustand auch in einer realen, gemischt-breiten Patientenkohorte
nachweisbar? Wie verhält sich die SS bei einem akuten Leberversagen?
2. Wenn der Hepato-Venöse-Druck-Gradient der derzeit beste prädiktive Wert zur
Entstehung einer hepatischen Dekompensation ist und die SS direkt mit diesem
Gradienten zusammenhängt, kann die SS alleine das Auftreten von
Dekompensationsereignissen vorhersagen?
3. Welche Wertigkeit hat die Messung der SS im Vergleich mit anderen nicht-invasiven
Verfahren zur Diagnostik einer Lebererkrankung und zur Prädiktion von
Komplikationen?
4. Gibt es weitere Zusammenhänge der SS mit messbaren Werten, wie z.B.
Laborparametern oder der weiteren Entwicklung der LS?
5. In wie weit können all diese Punkte in einer realen Patientenkohorte mit allen
Stadien und Ätiologien einer Lebererkrankung zur klinischen Verwendung
kommen? Kann die SS-Messung beim akuten bzw. acute-on-chronic
Leberversagen angewandt werden?
24
2 Patienten und Methoden
2.1 Studiendesign
Alle Patienten, die sich konsekutiv innerhalb von 6 Wochen in der Endoskopieabteilung der
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie des Universitätsklinikums Essen unter Leitung
von Univ.-Prof. Dr. med. Gerken, zur Durchführung einer transiente Elastographie
vorstellten, wurden über die Studie informiert und um Teilnahme gebeten. Nach
ausführlicher mündlicher und schriftlicher Aufklärung konnten die Patienten der Teilnahme
zustimmen, woraufhin zusätzlich eine Messung der SS mittels transienter Elastographie
durchgeführt wurde.
Nach einem Jahr wurden die Patientendaten im Rahmen einer Nachuntersuchung erneut
erhoben. Die Nachuntersuchung erfolgte durch Sichtung der Patientenakten und des
digitale Patientenarchives. Da die meisten Patienten sich in einem halbjährlichen Rhythmus
in der Ambulanz der Gastroenterologie und Hepatologie vorstellten, lagen regelmäßige
Untersuchungsdaten vor. Weiterhin wurden auch außerplanmäßige Vorstellungen und
Behandlungen der Patienten mit einbezogen.
Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie Ihre Zustimmung zurückzogen,
eine transiente Elastographie aus technischen Gründen nicht möglich war oder eine
Nachuntersuchung nicht erhoben wurde. Letzteres war beispielsweise der Fall, wenn die
Patienten nicht mehr im Universitätsklinikum vorstellig wurden. Alle Ätiologien oder
Schweregrade der Lebererkrankung wurden eingeschlossen.
Das Konzept dieser Studie wurde der Ethikkommission vorgelegt und ohne
Beanstandungen genehmigt.
25
2.2 Datenerfassung zu Studienbeginn
Zunächst wurden die Grundcharakteristika der Patienten aufgenommen. Dazu zählen Alter,
Geschlecht und Ätiologie der Lebererkrankung. Letztere wird sortiert in die Kategorien:
Autoimmun, Viral, Fettige Lebererkrankung (Alkoholisch und nicht-alkoholisch) und
Sonstige. Patienten mit kryptogenem Leberschaden oder ohne eindeutig diagnostizierte
Erkrankung der Leber wurden der Gruppe „Sonstige“ zugeteilt.
2.2.1 Transiente Elastographie
Die Untersuchung der Leber mit dem Fibroscan®-Gerät erfolgte mit der jeweils der
Patientengröße entsprechenden Messsonde. Eine erfolgreiche Messung der LS ist
Voraussetzung für die Berücksichtigung in dieser Studie. Zur Messung der LS wird die
Messsonde des Fibroscan® von lateral senkrecht in einem Interkostalraum aufgesetzt,
welcher (nach sonographischer Kontrolle) direkt über dem zu untersuchenden Leberareal
liegt. Durch Druck auf einen an der Sonde befindlichen Schalter wird die Messung gestartet
und Ihr Ergebnis ist unmittelbar darauffolgend am Monitor des Gerätes ersichtlich. Bei
Erfolg wird die Messung in derselben Position bis zum Erreichen von 10 erfolgreichen
Einzelmessungen wiederholt. Die Ergebnisse werden als Median der 10 erfolgreichen
Messungen in kPa angegeben. Des Weiteren wird der Interquartilabstand der 10
Messungen angegeben, welcher bei einem Wert unter 30% zusammen mit einer Erfolgsrate
von über 60% Aussage über die Qualität der Messung angibt.
Alle Patienten erhielten zusätzlich eine transiente Elastographie der Milz. Zur Untersuchung
der Milz mittels transienter Elastographie wird die Messsonde des Fibroscan®-Gerätes an
einen Interkostalraum auf der linken Seite des Patienten bei gehobenem linken Arm,
meistens auf Höhe der hinteren Axillarlinie, gesetzt. Die Position der Milz muss, bei Bedarf,
26
sonographisch bestimmt werden. Auch diese Untersuchung wurde standardisiert mit
Dokumentation von Steifigkeit, Erfolgsrate und Interquartilabstand durchgeführt. Auch hier
wird der Wert als Median der 10 erfolgreichen Messungen angegeben. Eine erfolgreiche
Messung der SS ist keine Grundvoraussetzung zur Teilnahme an dieser Studie, wurde in
der weiteren Auswertung allerdings entsprechend berücksichtigt. Alle Untersuchungen
wurden vom selben Untersucher durchgeführt.
2.2.2 Ultraschall-Abdomen
Die Patienten erhielten zusätzlich zur transienten Elastographie von Leber und Milz eine
Duplex-Ultraschalluntersuchung des Oberbauches. Diese Untersuchung erfolgte nur, wenn
die Sonographie studienunabhängig für den jeweiligen Patienten indiziert war. Patienten
bei denen dies nicht der Fall war, wurden bei der statistischen Auswertung der
entsprechenden Werte nicht berücksichtigt.
Durch die Ultraschall-Untersuchung wurde die Größe der Milz bestimmt. Hierzu wurden
Längs- und Querachse der Milz mithilfe des Gerätes gemessen und dann planimetrisch zu
einer zweidimensionalen Größe verrechnet. Die dritte Dimension wurde nicht mit
einbezogen. Die Werte der Milzgröße werden in Quadratzentimeter der Fläche im Milzhilus
angegeben.
Weiterhin wurde mithilfe eines Duplex-Verfahrens der Fluss in der Pfortader bestimmt. Die
errechnete Flussgeschwindigkeit wird in Meter pro Sekunde (m/s) angegeben.
27
2.2.3 Laborparameter
Die Patienten erhielten meist aus studienunabhängigen Gründen, am Tage der
Untersuchung (+/- 1 Tag) eine Blutentnahme mit Bestimmung der gängigen
Laborparameter. Patienten ohne eine entsprechende Blutentnahme wurden bei der
statistischen Auswertung der entsprechenden Werte nicht berücksichtigt.
Abbildung 4 zeigt die erfassten und verwendeten Laborparameter mit der jeweiligen
Maßeinheit.
Parameter Kreatinin Aspartat-
amino-
transferase
Alanin-
amino-
transferase
Gamma-
glutamin-
transferase
Albumin
Abkürzung Krea AST ALT GGT Alb
Einheit mg/dl U / l U / l U / l g / dl
Parameter Hämoglobin Leukozyten Thrombozyten International
Normalized
Ratio
Bilirubin
Abkürzung Hb Leuk Throm INR Bili
Einheit g/dl 1 / nl 1 / nl mg / dl
Abbildung 4: Übersicht über die erfassten und analysierten Laborparameter zu Studienbeginn mit ihren entsprechenden Einheiten und Abkürzungen im weiteren Text.
28
2.3 Datenerfassung zur Nachuntersuchung
Die Daten für die Nachuntersuchung wurden jeweils aus dem digitalen Patientenarchiv bzw.
den Patientenakten entnommen. Als Zeitpunkt für die zweite Erfassung wurde ein Jahr nach
Studienaufnahme das Datum der aktuellsten Wiedervorstellung ermittelt und die Dauer bis
zu dieser Aufzeichnung entsprechend notiert. Das Auftreten einer hepatischen
Dekompensation, einer Lebertransplantation oder das Versterben der Patienten wurden
ebenfalls als Endpunkt notiert. Patienten, bei denen keine klinische Untersuchung
stattgefunden hatte, wurden bei der statistischen Auswertung der entsprechenden Werte
nicht berücksichtigt.
2.3.1 Klinische Daten
Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung von einem erfahrenen
ärztlichen Untersucher auf Zeichen hepatischer Dekompensation und anderen körperlichen
Beschwerden befragt und untersucht. Für die Studie als relevant betrachtete Ereignisse
sind: Blutung aus dem oberen Gastrointestinaltrakt, Episode einer hepatischen
Enzephalopathie und Aszites. All diese klinischen Ereignisse werden im Folgenden als
hepatische Dekompensation behandelt. Weiterhin erfasst wurden ein möglicher Tod des
Patienten oder eine Lebertransplantation, welche entsprechend auch einen Endpunkt der
Studie darstellt. Ferner wurde notiert, ob während des Studienzeitraums endoskopisch
Ösophagus- oder Magenfundusvarizen nachgewiesen werden konnten. Hierfür konnten
Patienten die bereits eine Lebertransplantation erhalten haben, nicht berücksichtigt werden.
29
2.3.2 Transiente Elastographie
Im Rahmen der Studie wurde standardisiert keine erneute transiente Elastographie der
Leber und Milz durchgeführt. Bei einigen Patienten fand dennoch studienunabhängig eine
Messung der LS statt. Diese Werte wurden zusammen mit dem Zeitintervall zwischen den
einzelnen transienten Elastographie-Untersuchungen notiert. Bei der statistischen
Auswertung dieser Werte werden entsprechend nur die Patienten mit einer zweiten
transienten Elastographie berücksichtigt.
2.3.3 Laborparameter
Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung wurden dieselben Laborparameter, wie bei der
ersten Untersuchung aufgezeichnet und entsprechend bei der statistischen Auswertung nur
Patienten mit zwei zusammenhängenden Blutentnahmen zu den zwei Studienzeitpunkten
berücksichtigt.
30
2.4 Berechnungen
2.4.1 Klinische Scores
Die Serumlaborwerte wurden zur Veranschaulichung an beiden Studienzeitpunkten zu
entsprechenden Scores verrechnet. Zum einen wurden AST und Thrombozyten zur Bildung
des APRI verwendet. Die Berechnung erfolgte durch Bildung des Quotienten von AST /
Thrombozyten. Ein Wert über 1 deutet auf eine Zirrhose hin, ein Wert über 0,7 auf eine
Leberfibrose (Lin et al. 2011).
Des Weiteren wurde auch der MELD-Score anhand der Formel „10 x (0,957 x
ln(Serumkreatinin) + 0,378 x ln(Bilirubin ges.) + 1,12 x ln(INR) + 0,643)“ berechnet. Zu
beachten ist bei der Berechnung, dass Kreatinin- und Bilirubinwerte niedriger als 1 mg/dl
aus mathematischen Gründen auf den Wert 1 mg/dl angehoben werden müssen. Dies
entspricht auch die Leitlinie zur Verwendung des MELD-Scores (United Network for Organ
Sharing 2009).
2.4.2 Verlaufsdifferenzen
Zum weiteren Vergleich und zur Erfassung der Korrelationen wurde für jeden Patienten
individuell eine Differenz seiner Werte zu den zwei Studienzeitpunkten errechnet. Dafür
miteinbezogen wurden alle oben genannte Laborwerte, der errechnete APRI und der
errechnete MELD-Score. Weiterhin wurde auch die Differenz der LS errechnet, falls für den
jeweiligen Patient Werte von zwei transienten Elastographien innerhalb des
Studienzeitraums vorliegen. Der zeitliche Abstand zwischen den Untersuchungen wurde
ebenfalls berücksichtigt.
31
2.5 Gruppierung der Patienten
Zur weiteren Auswertung und Beobachtung der Patienten wurden für diese Studie weitere
Gruppen gebildet. Die erste Gruppierung erfolgte anhand der Ätiologie, um zu überprüfen,
ob Patienten mit bestimmten Lebererkrankungen Besonderheiten bei der Messung der SS
vorweisen.
Weiterhin wurden die Patienten nach vorhandenem Fibrosegrad der Leber, dargestellt
durch die transiente Elastographie der Leber, eingeteilt. Es werden 3 Gruppen mit
entsprechend niedriger oder keiner Fibrose (LS ≤7 kPa), mittlerer Fibrose (LS 7-14 kPa)
und schwerer Fibrose und Zirrhose (LS ≥14 kPa) gebildet. Diese Grenzwerte weichen
teilweise von aktuellen Literaturempfehlungen ab. Dies liegt an noch nicht einheitlich
definierten Cut-Off-Werten für die LS. Die verwendeten Grenzen orientieren sich an den
Werten, welche in der klinischen Praxis des Universitätsklinikums Essen verwendeten
werden.
Zusätzlich wurden die Patienten nach Höhe ihres APRI-Wertes in drei Gruppen eingeteilt:
ohne Fibrose (APRI < 0,7), mit Leberfibrose (APRI ≥ 0,7) und mit Leberzirrhose (APRI ≥
1). Anhand dieser Werte wurden die Korrelationen des APRI mit den per transiente
Elastographie bestimmten Werten verglichen.
Mithilfe der Nachuntersuchung wird die diagnostische und prognostische Fähigkeit der
transienten Elastographie der Milz an dieser Patientenkohorte überprüft. Zum einen soll ein
Cut-Off-Wert der SS zur Erkennung von Patienten mit Ösophagusvarizen ermittelt werden.
Falls möglich wird zum anderen ein Wert für die Erfassung und Vorhersage von
hepatischen Komplikationen bestimmt. Anschließend wurden 2 Gruppen gebildet, deren
SS entsprechend über oder unter dem neu gebildeten Grenzwert liegen.
Ferner sollte die Fähigkeit der SS zur weiteren Einschätzung von Patienten mit hoher bzw.
niedriger Fibrose untersucht werden. Dazu wurden zwei Gruppen mit entsprechender LS
32
gebildet. Die Patientengruppe mit niedriger Fibrose (Fibrose Grad 1 + Grad 2, entspricht LS
< 10 kPa) und die Gruppe mit starker Fibrose (Fibrose Grad 3 + Grad 4, entspricht LS ≥ 10
kPa) wurden dann nach gemessener SS in jeweils zwei weitere Subkohorten aufgeteilt.
Eine genauere Betrachtung erfuhren weiterhin Patienten mit einer laborchemisch aktiven
Hepatitis (erhöhte AST und ALT) zu Studienbeginn. Diese Patienten wurden nach der SS
in zwei Gruppen eingeteilt, um die Bedeutung der transienten Elastographie der Milz für die
Diagnostik der aktiven Hepatitis zu untersuchen.
2.6 Statistische Methoden
Alle ermittelten Daten, errechnete Scores und Differenzen wurden statistisch ausgewertet.
Anhand der oben beschriebenen Gruppeneinteilung wurde versucht Patientengruppen mit
besonderer Korrelation und Relevanz zu ermitteln.
Lineare Zusammenhänge wurden anhand des Pearson-Korrelationskoeffizienten und des
zweiseitigen T-Tests beschrieben. Alle weiteren Zusammenhänge wurden ebenfalls mit
den zweiseitigen T-Test auf statistische Relevanz überprüft.
Zur Beurteilung der prädiktiven und prognostischen Fähigkeiten der SS wurde eine Kaplan-
Meier-Überlebenskurve erstellt und Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert und
negativer prädiktiver Wert berechnet. Zudem wird auch die Likelihood-Ratio bestimmt. Auch
hier wurde der zweiseitige T-Test zur Überprüfung von relevanten Abhängigkeiten zur
Anwendung gebracht.
Eine statistische Signifikanz wurde ab einem p-Wert von ≤0,05 angenommen.
Zur statistischen Auswertung wurden die Programme Excel 2013® und Access 2013® der
Firma Microsoft®, das Programm SPSS® von IBM® und das Programm PRISM® der
Firma GraphPad® verwendet.
33
3 Ergebnisse
210 Patienten stimmten nach der Aufklärung freiwillig der Studienteilnahme zu. Unter
diesen Patienten sind 115 Männer und entsprechend 95 Frauen. Das mediane Alter aller
Patienten beträgt 53,7 Jahre. In dieser Patientenkohorte ist eine Vielzahl an verschiedenen
Lebererkrankungen vertreten. 60 Patienten litten an einer viralen Hepatitis, 33 hatten eine
autoimmune Lebererkrankung, 26 eine Fettlebererkrankung (alkoholisch und nicht
alkoholisch), 48 Patienten waren vor Studienbeginn schon lebertransplantiert und 43
Patienten fielen in die Kategorie „Sonstige Lebererkrankungen“.
Bei 183 Patienten war die Durchführung einer transienten Elastographie der Milz möglich.
Bei den übrigen 27 Patienten war die Durchführung aus technischen oder anatomischen
Gründen nicht erfolgreich.
34
3.1 Ergebnisse zu Beginn der Untersuchung
Tabelle 5 gibt eine Übersicht über die mittels transienter Elastographie ermittelte SS und
per Sonographie ermittelte Pfortaderflussgeschwindigkeit und Milzgröße, sortiert nach LS.
LS (kPa) Patientenzahl Mittlere
SS
(kPa)
Mittlere
LS/SS-
Ratio
Mittlerer
Pfortaderfluss
(m/s)
Mittlere
Milzgröße
(cm²)
Niedrig (>7) 62 28,8 0,33 0,199 38,27
Mittel (7-14) 57 33,4 0,33 0,209 61,40
Hoch (>14) 63 52,2 1,15 0,648 87,90
Abbildung 5: Einteilung der Patienten in drei Gruppen nach LS mit den entsprechenden Mittelwerten von SS, des Pfortaderflusses und der Milzgröße zu Studienbeginn. Die Ratio gibt den Mittelwert der jeweiligen Verhältnisse von LS und SS. Diese Tabelle gibt zunächst eine Übersicht über die entsprechenden Werte, die statistische Auswertung folgt in den nachfolgenden Abschnitten.
. Dies et
35
3.1.1 Leber- und Milzsteifigkeit
Abbildung 6 zeigt die Korrelation der individuellen Werte der LS und SS. Nach der
statistischen Berechnung ergab sich ein Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,49. Dieser
Zusammenhang ist statistisch signifikant mit einem p-Wert im zweiseitigen t-Test von
0.0001.
Abbildung 7 stellt die Zusammenhänge zwischen Milz- und LS in Abhängigkeit von der
gemessenen Fibrose dar. Die Mittelwerte der SS ändern sich entsprechend von 28,8 kPa
auf 33,4 kPa und 52,2 kPa in den drei Gruppen. Ebenso verschiebt sich das mittlere
Verhältnis von Leber- und SS von 0,33 auf 0,44 auf 1,15. Auch diese Unterschiede sind
entsprechend statistisch signifikant (niedrig-mittel: p=0,33; mittel-hoch: p=0,04; niedrig-
hoch: p=0.02).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 10 20 30 40 50 60 70 80
TRA
NSI
ENTE
ELA
STO
GR
AP
GIE
DER
MIL
Z(K
PA
)
TRANSIENTE ELASTOGRAPHIE DER LEBER (KPA)
Abbildung 6: Korrelation der transienten Elastographie von Milz und Leber, die Trendlinie zeigt den statistischen Zusammenhang im Sinne eines Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,49 (p=<0,001).
36
Abbildung 7: Mittlere Werte der SS, sortiert nach LS. Die Fehlerbalken zeigen die mittlere Abweichung. Die Mittelwerte betragen 28,8 kPa, 33,4 kPa und 52,2 kPa. Die Ergebnisse des Signifikanztests mittels t-Test sind an den Klammern angegeben.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
low mid high
Milz
stei
figk
eit
(kP
a)
Lebersteifigkeit
Mittelwerte SS nach LS sortiert
p=0,33
p=0,04
p=0,02
Niedrig Mittel Hoch
37
3.1.2 Milzsteifigkeit und Pfortaderfluss
Abbildung 8 zeigt die Korrelation von individueller duplexsonographisch bestimmter
Flussgeschwindigkeit in der Pfortader und der SS. Der berechnete Pearson-
Korrelationskoeffizient beträgt -0.15 und der p-Wert im t-Test 0.62. Die mittlere
Pfortaderfluss-Geschwindigkeit beträgt in der Gruppe mit niedriger LS 0,199 m/s, bei
mittlerer LS 0,209 m/s und bei hoher LS 0,205 m/s (niedrig-mittel: p=0.29; mittel-hoch:
p=0.43; niedrig-hoch: p=0.8)
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0,5
0 10 20 30 40 50 60 70 80
PFO
RTA
DER
FLU
SS-G
ESC
HW
IND
IGK
EIT(
M/S
)
MILZSTEIFIGKEIT (KPA)
Abbildung 8: Transiente Elastographie der Milz aufgetragen gegen Pfortaderfluss-Geschwindigkeit. Die schwarze Linie beschreibt den linearen Trend und veranschaulicht die fehlende lineare Korrelation im Sinne eines Korrelationskoeffizienten von -0,15 (p=0,62)
38
3.1.3 Milzsteifigkeit und Milzgröße
Abbildung 9 zeigt die individuelle, sonographisch ermittelte Milzgröße in cm² aufgetragen
gegen die gemessene SS in kPa. Der berechnete Pearson-Korrelationskoeffizienten
betrug 0,57 und war bei einem p-Wert <0,0001 statistisch signifikant. Die mittlere Milzgröße
beträgt in der Gruppe mit niedriger LS 38,27 cm², bei mittlerer LS 64,40 cm² und bei hoher
LS 87,90 cm² (2-seitiger T-Test: niedrig-mittel: p=<0,001; mittel-hoch: p=0,004; niedrig-
hoch: p=<0,001).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 10 20 30 40 50 60 70 80
MIL
ZGR
Öß
E (C
M²)
MILZSTEIFIGKEIT (KPA)
Abbildung 9: Transiente Elastographie der Milz aufgetragen gegen Milzgröße. Wie am linearen Anstieg der schwarzen Trendlinie zu erkennen ist, gibt es einen Zusammenhang zwischen Milzgröße und ihrer Steifigkeit im Sinne eines berechneten Pearson-Korrelationskoeffizienten von 0,57 (p=<0,001)
(p=
39
3.1.4 Laborparameter
Parameter Einheit LS < 7
kPa
LS 7 –
14 kPa
LS > 14
kPa
p-Wert Pearson p-Wert
Hämoglobin g/dl 13,63 13,26 12,53 0,002 -0,305 <0,001
Leukozyten 1/nl 6,89 6,31 8,17 0,5 -0,006 0,931
Thrombozyten 1/nl 216,94 209,57 168,05 0,002 -0,185 0,008
Kreatinin mg/dl 1,190 1,205 1,207 0,8 0,030 0,670
Bilirubin mg/dl 1,157 1,568 3,489 0,001 0,286 <0,001
INR 1,029 1,048 1,134 <0,001 0,360 <0,001
AST U/l 30,69 60,01 108,18 0,004 0,161 0,022
ALT U/l 40,26 95,44 110,36 0,1 0,006 0,933
GGT U/l 79,87 106,11 161,34 0,02 0,166 0,018
Albumin g/dl 4,380 4,234 3,840 <0,001 -0,594 <0,001
APRI 0,492 0,992 10,016 0,2 0,019 0,79
MELD 8,283 9,017 11,397 <0,001 0,379 <0,001
Die ermittelten Laborwerte wurden entsprechend innerhalb der LS-Gruppen gemittelt und
ihre Unterschiede mittels zweiseitigem t-Test auf statistische Signifikanz untersucht.
Zusätzlich wurde der Pearson-Korrelationskoeffizient zur Darstellung einer linearen
Abhängigkeit mit der LS ermittelt. Die Ergebnisse dieser Darstellung sind in Abbildung 10
zu erkennen.
Einen statistisch relevanten linearen Zusammenhang zeigt vor allem das Albumin (Pearson:
-0,594, p=0,000005). Entsprechend sinkt der Albuminwert bei steigenden LS-Werten.
Weitere lineare Abhängigkeiten konnten beim Hämoglobin (Pearson: -0,305, p=0,002),
beim INR (Pearson: 0,360, p=0,0004) und beim MELD-Score (Pearson: 0,379, p=0,00004)
Abbildung 10: Die Mittelwerte der bestimmten laborchemischen Parameter zu Studienbeginn sortiert nach der LS-Gruppe. Im rechten Drittel sind die Korrelationskoeffizienten von LS und dem entsprechenden Parameter mit ihrer zugehörigen statistischen Signifikanz im t-Test dargestellt.
40
festgestellt werden. Statistisch signifikant unterschiedlich und eine lineare Abhängigkeit
aufweisend sind außerdem die Thrombozyten (Pearson: 0,185, p=0,002), das Bilirubin
(Pearson: 0,286, p=0,001) und die Aspartataminotransferase (Pearson: 0,160, p=0,004).
Die anderen Werte zeigen keine lineare Abhängigkeit und ihre generellen Unterschiede
zwischen den Gruppen sind nicht statistisch relevant.
3.1.5 APRI und transiente Elastographie
Auch bei fehlender linearer Korrelation zwischen APRI und LS oder SS konnten
unterschiedliche Mittelwerte bei der transienten Elastographie der Leber in den drei
Fibrosegruppen nach APRI festgestellt werden. Die Patienten mit einem APRI unter 0,7
zeigten einen mittleren LS-Wert von 10,5 kPa, die Patienten mit einem APRI ≥ 0,7 einen
Mittelwert von 20,5 kPa und die Patienten mit einem APRI ≥ 1 einen Mittelwert von 22,13
kPa. Der zweiseitige t-Test zwischen den einzelnen Gruppen zeigte folgende p-Werte:
Niedrig-Mittel: p=0,005; Niedrig-Hoch: p=0,0001; Mittel-Hoch: p=0,67. Somit ist der
Unterschied zwischen der Gruppe mit mittleren APRI und der Gruppe mit hohem APRI nicht
signifikant, alle anderen Unterschiede sind statistisch signifikant.
Diese drei Gruppen zeigten auch Unterschiede in der durch transiente Elastographie
bestimmten SS. Die Gruppe mit einem APRI von <0.7 hatte eine mittlere SS von 30,04 kPa,
Patienten mit einem APRI von ≥ 0,7 hatten eine mittlere SS von 46,89 kPa und die
Patientengruppe mit einem APRI von ≥ 1 einen Mittelwert von 40,66 kPa. Der zweiseitige
t-Test zwischen den einzelnen Gruppen zeigt folgende p-Werte: Niedrig-Mittel: p=0,005;
Niedrig-Hoch: p=0,003; Mittel-Hoch: p=0,29. Somit ist auch hier der Unterschied zwischen
der Gruppe mit mittleren APRI und der Gruppe mit hohem APRI nicht signifikant, alle
anderen Unterschiede sind statistisch signifikant.
41
3.1.6 Korrelationsstärke
In Abbildung 13 werden die verschiedenen Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen LS
und SS, sortiert nach LS-Gruppe, dargestellt. Man kann die stärkste Korrelation in der
Patientengruppe mit einem hohen Elastographiewert der Leber (> 14 kPa) erkennen
(Pearson: 0,37), während die Gruppe mit einem mittleren LS-Wert (7 – 14 kPa) die
schwächste Korrelation aufweist (Pearson: 0,19). Die Gruppe mit einer LS von unter 7 kPa
zeigt einen Pearson-Korrelationskoeffizienten von 0,32.
Weiterhin wurde auch der Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen LS und SS für die
verschiedenen Ätiologie-Gruppen errechnet. Die stärkste Korrelation zeigen hier Patienten
mit einer Fettlebererkrankung (Pearson: 0,89). Patienten mit einer autoimmunen
10,54957983
20,49522,12676056
30,03838384
46,88823529
40,66212121
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
APRI <0,7 APRI ≥0,7 APRI ≥1
Transiente Elastographie nach APRI
Lebersteifigkeit (kPa) Milzsteifigkeit (kPa)
Abbildung 11: Mittelwerte der Transienten Elastographie von Leber- und Milz zu Studienbeginn sortiert nach APRI entsprechend niedrig, mittel und hoch. Die Signifikanzen im t-Test betragen für die LS-Werte Niedrig-Mittel: p=0,005; Niedrig-Hoch: p=0,0001; Mittel-Hoch: p=0,67. Für die gleichen Vergleiche bei der SS: Niedrig-Mittel: p=0,005; Niedrig-Hoch: p=0,003; Mittel-Hoch: p=0,29
42
Lebererkrankung (Pearson: 0,51) und einer viralen Lebererkrankung (Pearson: 0,53)
zeigen ebenfalls eine starke Korrelation. Die Gruppe der Patienten, deren Erkrankung in
die Kategorie „Sonstiges“ fällt zeigen immer noch einen Korrelationskoeffizienten von 0,35
auf. Der entsprechende Pearson-Korrelationskoeffizient bei Patienten nach einer
Lebertransplantation beträgt nur 0,13.
Der Pearson-Korrelationskoeffizient für alle Patienten beträgt 0,49.
0,320068781
0,187728589
0,370142007
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
low mid high
Pea
rso
n-K
oef
fizi
ent
Lebersteifigkeit
Korrelationsstärke zwischen SS und LS
niedrig mittel hoch
Abbildung 12: Die Stärke der Korrelation von LS und SS in Abhängigkeit von der Höhe der Lebersteifigkeit zu Studienbeginn in den drei untersuchten Gruppen angegeben als Pearson-Koeffizient.
43
3.2 Klinische Ereignisse
Von den ursprünglichen 210 Patienten wurden bei 23 Patienten keine späteren
Untersuchungen mehr durchgeführt. Diese Patienten wurden ebenso wie die 28 Patienten,
bei denen zur Studienbeginn die Durchführung eine erfolgreiche transienten Elastographie
der Milz nicht möglich war, für die weitere Studie nicht mehr berücksichtigt. Damit wurde
bei 159 Patienten der klinische Verlauf in Abhängigkeit der transienten Elastographie
ausgewertet.
0,51
0,13
0,53
0,89
0,35
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
autoimmune liver transplant viral fatty misc
Pea
rso
n-K
oef
fizi
ent
Ätiologie
Korrelationsstärke zwischen Milz- und LS
autoimmun transplantiert viral fettig sonstige
Abbildung 13: Die Stärke der Korrelation von LS und SS in Abhängigkeit von der Ätiologie der Lebererkrankung. Die Korrelation ist jeweils als Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen den beiden Werten für die jeweilige Gruppe angegeben. Die Patienten wurden den beschriebenen Gruppen zugeordnet; die Gruppe „Sonstige“ enthält alle Patienten, die nicht klar einer anderen Gruppe zuzuordnen sind.
44
3.2.1 Hepatische Dekompensationen
12 Patienten erlitten innerhalb des Studienzeitraums von einem Jahr ein Ereignis im Sinne
einer hepatischen Dekompensation. Bei 147 Patienten trat kein solches Ereignis auf.
Zwischen diesen Patientengruppen waren signifikante Unterschiede in der transienten
Elastographie zu beobachten. Die mittlere LS betrug bei den Patienten mit hepatischer
Dekompensation 33,52 kPa, während Patienten ohne hepatische Dekompensation eine
mittlere LS von 13,50 kPa aufwiesen (p=0,0002). Bei den Werten der SS betrug der mittlere
Wert in der transienten Elastographie 69,02 kPa bei Patienten mit hepatischer
Dekompensation, Patienten ohne hepatische Dekompensation erreichen einen mittleren
Milzelastizitätswert von 46 kPa (p=0,0000001).
Der LS-Grenzwert von 14 kPa ermöglicht es 11 von 12 Patienten mit Dekompensation
durch die transiente Elastographie der Leber zu erkennen. Daraus resultieren eine
Sensitivität von 91%, eine Spezifität von 58%, ein positiver prädiktiver Wert von 17% und
ein negativer prädiktiver Wert von 85%. Dies entspricht einer positiven Likelihoodratio von
2,16 und einer negativen Likelihoodratio von 0,155. Nach Patientenkollektiv betrachtet
dekompensierten <2% der Patienten mit einer LS unter 7 kPa, kein Patient mit einer LS von
7-14 kPa und 14% der Patienten mit einer LS über 14 kPa (p=0,0009).
Empirisch wurde ein SS-Grenzwert von 39 kPa ermittelt, der zwischen Patienten mit
hepatischer Dekompensation und Patienten ohne Dekompensation diskriminiert. Die
Sensitivität und der negative prädiktive Wert betragen entsprechend 100%, die Spezifität
69% und der positive prädiktive Wert 21%. Die positive Likelihoodratio beträgt dann 3,23
und die negative Likelihoodratio angenähert <0,1. Entsprechend dekompensierten 0% der
Patienten mit einer SS von < 39 kPa und 21% der Patienten mit erhöhter SS (p=0,0002).
Betrachtet man alleine die Patienten mit einer LS über 10 kPa und zieht zur weiteren
Betrachtung die SS hinzu, haben auch hier alle Patienten mit Dekompensation zusätzlich
eine erhöhte SS über 39 kPa. Verwendet man LS und SS als kombinierten Testparameter
45
für die gesamte Patientenkohorte können 10 von 12 Patienten mit einer Dekompensation
erkannt werden. Daraus ergeben sich eine Sensitivität von 84%, eine Spezifität von 75,5%,
ein positiv prädiktiver Wert von 21,7% und ein negativ prädiktiver Wert von 98%. Die
positive Likelihoodratio beträgt dann 3,42, die negative Likelihoodratio beträgt 0,211. In der
Kohorte der Patienten mit einer LS über 10 kPa dekompensiert kein Patient mit normaler
SS und 24% der Patienten mit einer SS über 39 kPa (p=0,0004).
46,00714286
13,50253165
69,01666667
33,515
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Milzsteifigkeitt Lebersteifigkeit
Stei
figk
eit
in k
Pa
Leber- und Milzsteifigkeit nach Dekompensationen
Nicht dekompensiert dekompensiert
p=<0,001
p=<0,001
Abbildung 14: Vergleich der mittleres LS und SS von Patienten die im Verlauf des Beobachtungszeitraums eine hepatische Dekompensation erlitten haben. Die Klammern geben die im t-Test ermittelte Signifikanz als p-Wert an.
46
3.2.2 Ösophagusvarizen
Bei 26 Patienten wurden im Studienzeitraum Ösophagus- oder Fundusvarizen
nachgewiesen. Ihre Werte in der transienten Elastographie von Leber und Milz zeigten
signifikante Unterschiede zur Gruppe der Patienten ohne Varizen. Die mittlere LS bei den
Patienten mit Varizen betrug 38,6 kPa im Vergleich zu 11,1 kPa bei den Patienten ohne
diagnostizierte Varizen (p=0,00001). Die mittlere SS bei den Patienten mit Varizen betrug
62,9 kPa im Vergleich zu 29,9 kPa bei Patienten ohne Varizen (p=0,00001).
Mit LS-Grenzwert von 14 kPa können 22 von 26 Patienten mit Varizen durch die transiente
Elastographie der Leber erfasst werden. Dies entspricht einer Sensitivität von 84%, einer
Spezifität von 74%, einem positiven prädiktiven Wert von 39% und einem negativen
prädiktiven Wert von 96%. Betrachtet man das entsprechende Patientenkollektiv nach LS,
dann haben 9% der Patienten mit einer LS unter 7 kPa Varizen, 7% der Patienten mit einer
LS zwischen 7-14 kPa und 38% der Patienten mit einer LS über 14 kPa. Diese jeweiligen
Unterschiede zeigen im t-Test eine Signifikanz von p=0.00006.
2%
0%
21%
< 7 k P a 7 - 1 4 k P a > 1 4 k P a
AN
TEIL
MIT
DEK
OM
PEN
SATI
ON
EN
LEBERSTEIFIGKEIT
0%
21%
< 3 9 k P a > 3 9 k P a
AN
TEIL
MIT
DEK
OM
PEN
SATI
ON
EN
MILZSTEIFIGKEIT
Abbildung 15: Prozentualer Anteil der Patienten mit einem Dekompensationsereignis in Abhängigkeit von der LS bzw. der SS zu Studienbeginn. Der Wert von 39kPa entspricht dem empirisch ermittelten Cut-Off-Wert.
47
Durch die Verwendung eines Grenzwertes von 39 kPa bei der SS können 20 von 23
Patienten mit Varizen durch die transiente Elastographie der Milz erfasst werden. Dies
entspricht einer Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 75%, einem positiven prädiktiven
Wert von 41% und einen negativen prädiktiven Wert von 96%. Von der anderen Seite aus
betrachtet haben entsprechend nur 8% der Patienten mit einer SS von unter 39 kPa
Ösophagusvarizen, während 39% der Patienten mit erhöhter SS Varizen aufweisen. Diese
Unterschiede weisen einen p-Wert von p=0,0002 auf.
Bei genauerer Betrachtung der Gruppe mit erhöhten LS-Werten (>10 kPa) unter Einbezug
der SS kann festgestellt werden, dass 20 Patienten mit Varizen zusätzlich zur erhöhten LS
eine SS über 39 kPa aufweisen. Insgesamt 58% der Patienten mit erhöhter LS und SS
haben dementsprechend Varizen. Lediglich 1 Patient hat trotz Varizen und erhöhter LS
einen SS-Wert unter 39 kPa, was 3% dieser Gruppe entspricht. Diese Unterschiede weisen
im t-Test einen p-Wert von 0,000004 auf.
48
29,9
11,1
62,9
38,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Milzsteifigkeitt Lebersteifigkeit
Stei
figk
eit
in k
Pa
Leber- und Milzsteifigkeit nach Varizen
Ohne Varizen Mit Varizen
p=<0,001
p=<0,001
5%
2%
45%
< 7 k P a 7 - 1 4 k P a > 1 4 k P a
AN
TEIL
MIT
VA
RIZ
EN
LEBERSTEIFIGKEIT
4%
48%
< 3 9 k P a > 3 9 k P a
AN
TEIL
MIT
VA
RIZ
EN
MILZSTEIFIGKEIT
3%
58%
< 3 9 k P a > 3 9 k P a
AN
TEIL
MIT
VA
RIZ
EN
MILZSTEIFIGKEIT (LS>10KPA)
Abbildung 16: Vergleich der mittleres LS und SS von Patienten die im Verlauf des Beobachtungszeitraums nachgewiesene Ösophagus- oder Fundusvarizen haben. Die Klammern geben die im t-Test ermittelte Signifikanz als p-Wert an.
Abbildung 17: Prozentualer Anteil der Patienten mit einem Dekompensationsereignis in Abhängigkeit von der LS bzw der SS zu Studienbeginn. Der Wert von 39kPa entspricht dem empirisch ermittelten Cut-Off-Wert Der rechte Teil dieser Abbildung berücksichtigt nur Patienten mit einer LS > 10 kPa als Hochrisikopatienten.
49
3.2.3 Transplantation und Tod
Innerhalb des Studienzeitraums sind 9 Patienten verstorben oder haben eine
Lebertransplantation erhalten. All diese Patienten hatten eine LS von über 14 kPa, aber
hatten keine signifikanten Unterschiede in der mittleren SS (p=0,18). Wie aus der in
Abbildung 20 dargestellten Kaplan-Meier-Kurve zu entnehmen ist, haben Patienten mit
einer erhöhten SS ein signifikant erhöhtes Risiko zu versterben oder transplantiert zu
werden, als Patienten mit einer SS unter 39 kPa.
Milzsteifigkeit > 39 kPa
Milzsteifigkeit < 39 kPa
Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zum Ein-Jahres-Überleben bzw. einer Transplantation als Endpunkt, sortiert nach dem ermittelten Cut-Off-Wert für die SS. Im doppelseitigen t-Test der Patienten, die versterben oder transplantiert werden, im Vergleich mit den restlichen Patienten zeigt sich ein p-Wert von 0,18.
50
3.3 Prädiktion klinischer Ereignisse
Anhand der folgenden graphischen Darstellungen werden die prädiktiven Fähigkeiten der
erhobenen Parameter demonstriert. Die Balken zeigen die Gesamtheit der Patienten, die
aufgrund ihres APRI, ihrer LS und ihrer SS zu Studienbeginn in die entsprechenden
Risikogruppen eingeteilt wurden. Der Anteil der Patienten mit Varizen, einer hepatischen
Dekompensation oder Tod bzw. Lebertransplantation wurde entsprechend farblich
gekennzeichnet. Abbildung 22 berücksichtigt nur Hochrisikopatienten mit einer LS von über
10 kPa zu Studienbeginn.
86
8
32
11
6
17
4
4 8
2
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
APRI <0.7 APRI 0.7-1 APRI >1
Gesund Varizen Dekompensation Verstorben / Transplant
Abbildung 19: Klinische Ereignisse sortiert nach APRI in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen worden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
APRI <0,7 APRI 0,7-1 APRI >1
51
Abbildung 20: Klinische Ereignisse sortiert nach LS in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen werden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
52 51
15
4 5
27
1
13
1
8
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
LS niedrig LS mittel LS hoch
Gesund Varizen Dekompensation Verstorben / Transplant
52
92
20
7
22
12
24
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
SS <39 SS >39
Gesund Varizen Dekompensation Verstorben / Transplant
Abbildung 21: Klinische Ereignisse sortiert nach Milzsteifigkeit in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen werden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
53
40
11
2
20
12
1
3
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
SS <39 SS >39
Gesund Varizen Dekompensation Verstorben / Transplant
Abbildung 22: Klinische Ereignisse sortiert nach Milzsteifigkeit bei Patienten mit einer LS über 10 kPa in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen werden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
54
3.4 Laborparameter
Parameter Einheit SS
<39kPa
SS
>39kPa
p-Wert Pearson p-Wert
Hämoglobin g/dl 13,32 12,85 0,2 -0,155 0,04
Leukozyten 1/nl 7,53 5,68 0,2 -0,045 0,556
Thrombozyten 1/nl 201,87 166,46 0,03 -0,227 0,002
Kreatinin mg/dl 1,202 1,206 0,9 0,021 0,784
Bilirubin mg/dl 1,791 2,983 0,09 0,128 0,091
INR 1,056 1,124 0,04 0,290 <0,001
AST U/l 72,76 66,66 0,8 0,008 0,916
ALT U/l 103,48 53,77 0,1 -0,067 0,374
GGT U/l 116,48 89,75 0,2 -0,008 0,921
Albumin g/dl 4,252 3,94 0,01 -0,301 0,001
APRI 5,816 1,730 0,4 0,002 0,975
MELD 9,254 10,963 0,04 0,238 0,002
Abbildung 23: Laborparameter zu Studienbeginn sortiert nach SS. Die dargestellten Laborwerte wurden gemittelt und auf ihre statistische Signifikanz mittels t-Test und ihre lineare Abhängigkeit mittels Pearson-Korrelationskoeffizienten überprüft. Die Gruppenbildung erfolgte nach SS. Statistisch signifikante Unterschiede konnten beim Albumin (Pearson: -0,3, p=0,01), bei den Thrombozyten (Pearson: -0,227, p=0,03), beim INR (Pearson: 0,290, p=0,04) und beim MELD-Score (Pearson: 0,238, p=0,04) festgestellt werden. Eine lineare Abhängigkeit ist bei diesen Werten schwach bis nicht ausreichend relevant gegeben. Eine statistische signifikante schwache inverse lineare Korrelation ist zwischen SS und Hämoglobin zu erkennen (Pearson -0,155). Die anderen Werte zeigen keine lineare Abhängigkeit und ihre generellen Unterschiede zwischen den Gruppen sind nicht statistisch relevant.
55
Parameter Einheit SS
<39kPa
SS
>39kPa
p-Wert Pearson p-Wert
Hämoglobin g/dl -0,006 -0,043 0,879 -0,17 0,834
Leukozyten 1/nl -1,536 0,565 0,181 0,025 0,765
Thrombozyten 1/nl -0,653 3,137 0,799 0,048 0,567
Kreatinin mg/dl -0,021 0,046 0,179 0,106 0,208
Bilirubin mg/dl -0,817 -0,308 0,327 0,087 0,303
INR 0,027 0,013 0,687 -0,001 0,994
AST U/l -39,93 -6,43 0,109 0,060 0,471
ALT U/l -73,42 -8,21 0,089 0,072 0,385
GGT U/l -50,42 1,03 0,011 0,098 0,236
Albumin g/dl -0,007 0,079 0,265 0,117 0,309
APRI -6,072 -0,393 0,304 0,006 0,943
MELD -0,441 -0,209 0,705 0,051 0,582
Abbildung 24: Veränderung der Laborparameter von Studienbeginn im Verlauf des Beobachtungszeitraums. Die Gruppe der Patienten mit einer SS unter 39 kPa umfasst zur Nachuntersuchung noch 101 Patienten und die Gruppe mit einer SS über 39 kPa erfasst 58 Patienten. Im Folgenden wird die Entwicklung der Laborparameter bis zur Nachuntersuchung, angegeben als Differenz pro Tag, dargestellt. Die einzige statistische Signifikanz bei den Unterschieden der Differenzen konnte bei den Mittelwerten der Gamma-Glutamintransferase festgestellt werden. Die Änderung beträgt bei Patienten mit niedriger SS -50,42 U/l, während die Änderung bei hoher SS 1,03 U/l beträgt. Der p-Wert beträgt 0,011 und der Pearson-Korrelationskoeffizient 0,098. Ähnliche Unterschiede in der Wertänderung sind auch bei der Aspartat- und Alaninaminotransferase zu erkennen. Die Differenzen der AST (-39,93 U/l vs. -6,43 U/l) und der ALT (-73,42 U/l vs. -8,21 U/l) liegen allerdings mit einem p-Wert von 0,109 bzw. 0,086 jeweils knapp unter der Signifikanzgrenze. Bei den anderen Werten sind keine signifikanten Unterschiede zu erkennen.
56
3.5 Veränderung in der Lebersteifigkeit
Bei den Patienten, die noch eine zweite Messung der LS zum Termin der
Nachuntersuchung bekommen haben (n=81), wurde ebenfalls die Differenz zur ersten
Messung bestimmt. Die Werte unterschieden sich im Mittelwert von -1,436 kPa bei einer
SS von unter 39 kPa zu -3,392 kPa bei einer SS über 39 kPa. Die Unterschiede weisen im
t-Test einen p-Wert von 0,23 und der Pearson-Korrelationskoeffizient beträgt -0,115. Damit
sind Unterschiede nicht statistisch relevant und korrelieren auch nicht linear zueinander.
Zieht man die Zeit zwischen erster und zweiter transienter Elastographie der Leber
zusätzlich in Betrachtung, zeigt sich, dass bei Patienten mit einer SS unter 39 kPa sich die
LS im Mittel um -6,57 kPa/Jahr ändert, während bei Patienten mit einer erhöhten SS die
Änderung -2,68 kPa/Jahr beträgt. Der p-Wert beträgt 0,168 im zweiseitigen t-Test und damit
liegen diese Ergebnisse außerhalb der statistischen Relevanzgrenze. Der Pearson-
Korrelationskoeffizient zwischen SS und Änderung der LS / Jahr beträgt -0,168 und deutet
höchstens schwach auf eine lineare Korrelation hin.
Abbildung 25: Darstellung der Änderung der LS im Beobachtungszeitraum in Abhängigkeit von der SS. In dieser Darstellung als Boxplot sind Median und Interquartilabstand angegeben, mit Maximal und Minimalwert als Antenne.
57
3.6 Einteilung nach akuter Hepatitis zu Studienbeginn
In diesem gesonderten Abschnitt werden Patienten mit einer laborchemisch festgestellten
Hepatitis genauer betrachtet. Hierzu werden alle Männer, deren ALT oder AST zu
Studienbeginn über 50 U/l und alle Frauen deren ALT oder AST entsprechend über 35 U/l
weiter beobachtet.
3.6.1 Verlauf der akuten Hepatitis
Patienten, deren Transaminasen zur Nachuntersuchung einen niedrigeren Wert aufweisen,
werden der Gruppe „Verbesserung“ eingeteilt, während Patienten mit schlechterem Wert
der Gruppe „Verschlechterung“ zugeteilt werden. Die mittleren Werte der LS zu
Studienbeginn unterschieden sich nicht zwischen beiden Gruppen. Die verbesserten
Patienten zeigten im Mittelwert eine LS von 16,47 kPa und die verschlechterten Patienten
einen Mittelwert von 18,19 kPa (p=0,68). Allerdings sind die Unterschiede in der SS
zwischen beiden Gruppen unterschiedlich. Die Gruppe Verbesserung zeigt einen Mittelwert
von 30,97 kPa im Gegensatz zur Gruppe Verschlechterung mit einem Mittelwert von 46,03
kPa. Die SS der Gruppen unterscheidet sich statistisch signifikant mit einem p-Wert von
0,04 im zweiseitigen T-Test.
58
16,47297297
30,97058824
18,19
46,02941176
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Lebersteifigkeit Milzsteifigkeit
Stei
figk
eit
(kP
a)
Verbesserung Verschlechterung
p= 0,04
p=0,68
Abbildung 26: Transiente Elastographie von Leber und Milz in Abhängigkeit von der Verbesserung oder Verschlechterung eines akuten Leberschadens zu Beginn der Studie. Die Klammern geben die statistische Signifikanz als im t-Test ermittelter p-Wert. an.
59
3.6.2 Patienten mit akutem Leberversagen
5 Patienten in unserer Studie litten zu Studienbeginn an einem akuten Leberversagen ohne
vorausgehende chronische Lebererkrankung.
Diese Patienten hatten einen Median von 17,5 kPa (range: 14 – 19 kPa) bei der LS und
einen Median von 28,8 kPa (range: 9,4 – 39,7 kPa) bei der SS. Damit lagen alle Patienten
über dem Grenzwert der LS für eine Leberzirrhose, während jedoch 4 von 5 Patienten unter
dem in dieser Studie ermittelten Grenzwert für die SS von 39 kPa lagen.
Folglich betrachteten wir lediglich Patienten mit einer LS von mindestens 14 kPa und
verglichen in diesem Kollektiv die Mittelwerte der SS von Patienten mit akutem
Leberversagen und denen mit chronischer Lebererkrankung. Die Patienten mit akuten
Leberversagen zeigten eine mittlere SS von 24,92 kPa, während die Patienten mit
chronischer Lebererkrankung eine mittlere SS von 50,31 kPa hatten (p=0,004).
Abbildung 27: Werte der transienten Elastographie von Leber und Milz in kPa bei Patienten, die zu Studienbeginn an einem akuten Leberversagen leiden. Die entsprechenden Grenzwerte (LS 14kPa, SS 39kPa) werden durch die horizontale Linie dargestellt.
60
4 Diskussion
4.1 Grundlegende Zusammenhänge
Generell konnte in unserer Kohorte ein starker linearer Zusammenhang zwischen LS und
SS nachgewiesen werden. Dieser Zusammenhang lässt sich pathophysiologisch durch die
Mitbeteiligung der Milz über das portalvenöse Systems bei einer Erkrankung der Leber
erklären. Eine Flußbehinderung der Leber bewirkt konsekutiv eine Stauung des
davorliegenden portalen Stromgebietes, durch die anatomischen Zusammenhänge also
auch der Milz. Interessant ist hierbei, dass die SS auch schon bei Beginn der Leberfibrose
zunimmt, ohne dass klinisch Zeichen einer portalen Hypertension feststellbar wären. Diese
Ergebnisse decken sich mit den Resultaten von (Colecchia et al. 2012) und (Sharma et al.
2013). Auch die lineare Korrelation von SS und Milzgröße bestärkt die Überlegungen, dass
im Rahmen einer Lebererkrankung weitaus komplexere pathophysiologische Prozesse in
der Milz stattfinden. So wurden eine Erhöhung des Blutflusses und vor allem auch eine
Gewebshyperplasie der Milz im Rahmen der portalen Hypertension beschrieben (Bolognesi
et al. 2002). Ferner wird auch die Rolle von in der Milz produziertem Endothelin-1 und
dessen fibrogenetischer Wirkung auf Hepatozyten diskutiert (Mejias et al. 2010).
Die Erkenntnisse der hier vorliegenden Studie können zu drei zentrale Themen
zusammengefasst werden. Erstens korreliert die SS mit dem Vorliegen von Varizen und
dem Auftreten hepatischer Dekompensationsereignisse. Zweitens ist die SS bei einer
akuten Lebererkrankung im Gegensatz zur LS zunächst nicht pathologisch verändert.
Drittens ist die lineare Korrelation von LS und SS bei fettigen Lebererkrankungen am
stärksten ausgeprägt. In den folgenden Abschnitten werden die genannten Themen
ausführlich besprochen.
61
4.1.1 Klinische Ereignisse
Durch die empirische Bestimmung eines Cut-Off-Wertes von 39 kPa für die SS konnten alle
Patienten mit einem Dekompensationsereigniss bei einer Spezifität von 69% erfasst
werden. Die statistische Auswertung zeigt, dass die diagnostischen Fähigkeiten der SS in
diesem Fall hochsignifikant (p<0,0001) sind. Bei Patienten mit erhöhter LS kann die SS zur
genaueren Diagnostik herangezogen werden. In dieser Studie haben nur Patienten eine
hepatische Dekompensation erlitten, die zusätzlich zur erhöhten LS auch eine SS >39kPa
aufgewiesen haben.
Unterstrichen wird dieser Eindruck auch von den Mittelwerten der SS im direkten Vergleich
von Patienten mit und ohne Dekompensation (64 kPa vs. 46 kPa; p=<0,0001). Generell
scheint ein starker Zusammenhang zwischen den Ereignissen und den Veränderungen der
SS vorzuliegen, welche durch die transiente Elastographie der Milz quantifiziert werden
können.
Die Werte der SS von Patienten, die verstorben sind oder eine Lebertransplantation
erhalten haben, sind im Vergleich zur Restkohorte nicht statistisch signifikant
unterschiedlich. Dennoch lässt sich auch hier die Tendenz erkennen, dass Patienten mit
erhöhter SS häufiger eine Lebertransplantation benötigen oder sogar versterben. Um hier
einen statistischen Zusammenhang zu zeigen ist die vorliegende Studie nicht mit
ausreichender Power im Sinne von statistischer Trennschärfe ausgestattet, sodass hier
Studien mit größerer Patientenzahl durchgeführt werden sollten.
Colecchia et al. untersuchten 2014 in einer Studie in einem Zeitraum von 2 Jahren bei 92
Patienten mit Hepatitis-C assoziierter Zirrhose das Auftreten von hepatischen
Dekompensationen. Hier wurde ebenfalls die SS mittels transienter Elastographie
bestimmt, um zu überprüfen, ob mithilfe der SS prognostische Aussagen getroffen werden
können. Mit einem SS-Cut-Off-Wert von 54 kPa konnte in dieser Studie eine Sensitivität
62
von 97% und eine Spezifität von 63% bei einem negativem prädiktiven Wert von 97%
erreicht werden (Colecchia et al. 2014). Die Ergebnisse dieser Studie decken sich gut mit
den Ergebnissen in unserer Studie und deuten beide auf eine hohe Wertigkeit der
transienten Elastographie zur Vorhersage von hepatischen Dekompensationen hin. Die
Unterschiede bezüglich des Cut-Off-Wertes für die SS lassen sich durch die
unterschiedliche Beschaffenheit der zwei Patientenkohorten erklären, benötigen aber
weitere Untersuchungen und Analysen zur Bestimmung eines klinisch gültigen und
anwendbaren Grenzwertes.
Das Vorliegen von Ösophagus- oder Fundusvarizen korreliert stark mit der transienten
Elastographie von Leber und Milz. Im direkten Vergleich wird durch die Messung der SS
eine höhere Sensitivität und Spezifität erreicht, als durch die Messung der LS alleine.
Interessant ist weiterhin, dass bei Patienten mit erhöhter LS durch die Messung der SS die
diagnostische Genauigkeit weiter erhöht werden kann und dementsprechend die
kombinierte Diagnostik durch Messung von LS und SS die höchste Genauigkeit eines nicht
invasiven Verfahrens für das Vorliegen von Varizen bietet.
Kritisch anzumerken ist, dass in dieser Studie die Patienten keinem standardisierten
Protokoll zur Diagnostik folgen mussten. Dementsprechend haben nicht alle Patienten eine
Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts erhalten und es sind nur Patienten mit
Varizen erfasst worden, bei denen aufgrund der klinischen Gegebenheiten unabhängig von
dieser Studie eine entsprechende Endoskopie durchgeführt wurde. Inhaltlich decken sich
diese Ergebnisse dennoch mit denen anderer Studien (Colecchia et al. 2012) (Sharma et
al. 2013). Diese Studien erreichten eine noch höhere diagnostische Wertigkeit der
transienten Elastographie der Milz zum Nachweis von Varizen [Sensitivität 94%, Spezifität
76%, Positiver Prädiktiver Wert 91%, Negativer Prädiktiver Wert 84% (Sharma et al. 2013)].
Generell lässt sich aus unseren Daten ableiten, dass die Messung der SS auch bei einer
breiteren Patientenkohorte, die nicht nur aus Patienten mit (HCV-)Zirrhose besteht, in der
63
Lage ist, das Vorliegen von Ösophagus- und Fundusvarizen vorherzusagen und damit die
ÖGD gezielter einsetzen zu können.
4.1.2 Milzsteifigkeitsmessung bei akuter Lebererkrankung
Patienten, die an einem akuten Leberversagen zu Studienbeginn gelitten haben, hatten
erhöhte Werte bei der transienten Elastographie der Leber, während die SS meist unter
dem hier ermitteltem Grenzwert von 39 kPa lag. Für die transiente Elastographie der Leber
wurde ein Anstieg der LS bei akutem Leberschaden und –entzündung bereits ausführlich
beschrieben (Arena et al. 2008) (Dechêne et al. 2010) . Anscheinend bleibt die SS
allerdings von diesen akuten Veränderungen unbeeinflusst und reagiert erst bei länger
anhaltender Erkrankung der Leber.
Patienten mit vergleichbarem Werten in der LS-Messung haben höhere Werte bei der SS,
wenn sie an einem chronischen Leberschaden leiden, als Patienten, die einen akuten
Leberschaden hatten (30,97 kPa vs. 46,03 kPa; p=0,04). Die Milz benötigt anscheinend
einen längeren Zeitraum, um auf eine akute Schädigung der Leber zu reagieren, während
die LS auch im Rahmen eines akuten Prozesses ansteigt.
Betrachtet man Patienten mit einer Hepatitis (im Sinne erhöhter Transaminasen), fällt auf,
dass Patienten mit zusätzlich niedriger SS im Verlauf eher zu einem Abfall der
Transaminasen neigen während bei der entsprechenden Gruppe mit erhöhter SS der Abfall
im Durchschnitt deutlich geringer ausfällt. Fußt die Hepatitis auf einem akuten Geschehen
ohne einhergehende chronische Lebererkrankung, neigt sie prinzipiell zur Ausheilung mit
Normalisierung der Transaminasen. Bei einer Hepatitis bedingt durch eine chronische
Lebererkrankung mit portaler Hypertension ist eine Normalisierung der Transaminasen
64
weniger wahrscheinlich (Canbay et al. 2011). Diese Unterscheidung zwischen akuter oder
chronischer Hepatitis könnte durch die SS erfolgen.
Die LS nimmt im Studienverlauf bei Patienten mit einer SS unter 39 kPa durchschnittlich
stärker ab, als bei Patienten mit erhöhter SS. Allerdings liegen diese Werte außerhalb der
Grenzen der statistischen Signifikanz. Limitierend wirkt hier, dass in dieser Studie nicht
standartmäßig eine erneute transiente Elastographie durchgeführt wurde. Die vorhandenen
Ergebnisse deuten allerdings auch hier auf eine Differenzierung zwischen akuter und
chronischer Lebererkrankung mittels transienter Elastographie der Milz hin.
Die Zusammenschau dieser Ergebnisse deutet darauf hin, dass die SS eine Integration von
Leberschäden über die Zeit darstellt. Erst durch einen länger anhaltenden Leberschaden
und damit einhergehend der Anstieg des portalvenösen Druckes entsteht ein Anstieg der
SS. Unterstrichen wird dieser Zusammenhang auch durch die Ergebnisse von Verlinden et
al.. Sie beschreiben eine zügige Normalisierung der LS nach erfolgreicher antiviraler
Therapie einer Hepatitis C, bei weiterhin erhöhten Werten der SS (Verlinden et al. 2016).
Anscheinend reagiert die SS verlangsamt auf jegliche Veränderungen in der Leber. Die
transiente Elastographie der Milz kann dementsprechend angewendet werden, um
chronische von eher akuten, kurzfristigen Leberschäden, die in der LS messbar sind zu
unterscheiden.
65
4.1.3 Milzsteifigkeitsmessung bei verschiedenen Ätiologien einer Lebererkrankung
Während in den vorangegangen Studien zur SS (Colecchia et al. 2014, Sharma et al. 2013)
ein streng selektiertes Patientenkollektiv betrachtet wurde, wurden in der vorliegenden
Arbeit Patienten verschiedener Ätiologien und Stadien der Lebererkrankung untersucht.
Insgesamt korrelieren die Werte von LS und SS in allen Stadien einer Lebererkrankung
(quantifiziert nach LS). Am stärksten ausgeprägt ist die lineare Korrelation von SS und LS
bei Patienten mit erhöhter LS über 14 kPa, also bei dem Vorliegen einer Zirrhose.
Ätiologisch betrachtet besteht die stärkste Korrelation bei Patienten mit
Fettlebererkrankung, so dass der Einsatz der transienten Elastographie der Milz besonders
bei diesen Patienten interessant sein kann. Humbek et al. beschrieben einen direkten
Zusammenhang zwischen Pfortaderfluß und Steatosis der Leber in allen Fibrosestadien
und suggerieren hämodynamische Veränderungen im portalen System auch bei geringer
Verfettung der Leber (Humbek et al. 2016). Möglicherweise ist auch die Milz an diesen
hämodynamischen Veränderungen beteiligt. Lediglich bei Patienten nach einer
Lebertransplantation korrelieren LS und SS nicht ausreichend. Dies kann darauf
zurückgeführt werden, dass die Milz nach einer Lebertransplantation verzögert auf die
veränderten Druckverhältnisse reagiert, und somit eine längere Zeit zur Remodulierung
benötigt (Chin et al. 2015).
66
4.2 Bedeutung der Milzsteifigkeit in der Diagnostik
Zur Beurteilung der diagnostischen Fähigkeit der SS wurden in dieser Studie noch der APRI
und entsprechend die LS per transienter Elastographie bestimmt.
Die SS gibt ebenso wie die LS Auskunft über das Vorliegen von Varizen, als auch über die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer hepatischen Dekompensation innerhalb eines
Jahres. Jedoch zeigte in unserer Studie die SS für beide Parameter bessere Werte in
Sensitivität und Spezifität und scheint für diese Fragenstellungen der LS-Messung
überlegen zu sein. Weiterhin zeigt sich bei Patienten mit einer LS über 10 kPa, also
Patienten mit fibrotisch veränderter Leber, dass die SS in der Lage ist, das Risiko für eine
hepatische Dekompensation weiter anzugeben. Die SS scheint unabhängig von der LS in
einer Kohorte von Risikopatienten mit Leberfibrose und –zirrhose Patienten zu
identifizieren, die ein erhöhtes Risiko zur Dekompensation haben.
Der APRI kann ebenso Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine hepatische
Dekompensation identifizieren. Er ist aber in seiner diagnostischen Fähigkeit in unserer
Studie der SS unterlegen. Weiterhin ist er nicht in der Lage, Auskunft über das Vorliegen
von Varizen zu geben.
Der direkte Vergleich zu den Werten einer HVPG-Messung, die nach jetzigem Stand den
Goldstandard zur Prognosebestimmung darstellt, sollte in zukünftigen Studien angestrebt
werden. Da die HVPG-Messung eine sehr spezielle und invasive Maßnahme darstellt und
klinisch bei nur sehr wenigen ausgewählten Patienten angewandt wird, ist im Rahmen der
Studie auf die HVPG-Messung verzichtet worden. In der bereits erwähnten Studie von
Colecchia et al. wurde standardisiert bei jedem Patienten eine Messung des HVPG
durchgeführt. Dort erreichte die Messung der SS im Vergleich zur HVPG-Bestimmung
ebenbürtige Ergebnisse in Bezug auf die prognostische Wertigkeit der Untersuchungen
(Colecchia et al. 2014).
67
4.2.1 Mögliche Anwendungen
Nach den Ergebnissen dieser Studie kann die transiente Elastographie der Milz in mehreren
klinischen Situationen relevante Auskunft geben.
Erstens können mithilfe der SS Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung weiter
eingeteilt werden. Durch den hohen negativen prädiktiven Wert und die entsprechend hohe
Sensitivität bietet sich die transiente Elastographie der Milz vor allem an, Patienten mit sehr
niedrigem Risiko für eine hepatische Dekompensation zu identifizieren. Die übrigen
Patienten können dann, je nach klinischem Bedarf, intensivere Diagnostik erhalten,
beispielsweise in Form einer HVPG-Messung und einer Endoskopie des oberen
Gastrointestinaltrakts. Gegebenenfalls kann bei diesen Patienten auch die Gabe eines
unselektiven Betarezeptorenblocker (z.B. Propanolol) in Betracht gezogen werden, welcher
in der Lage ist die portale Hypertension mit den verbundenen Komplikationen zu verbessern
(Lebrec et al. 1982). Die transiente Elastographie der Milz könnte ein nicht invasives
Screeningtool zur Bestimmung des Risikos einer hepatischen Dekompensation sein. Ihre
Anwendung ist einfach, unkompliziert und kann Patienten mit hoher Sicherheit als Niedrig-
Risiko-Patienten identifizieren. Zu diesem Schluss kommen auch die Studien von
(Colecchia et al. 2014) und (Radu et al. 2014) .
Zweitens werden durch unsere Studie die Ergebnisse von (Sharma et al. 2013) und
(Colecchia et al. 2012) bestätigt, welche einen starken Zusammenhang zwischen dem
Vorliegen von Ösophagus- und Fundusvarizen mit der SS zeigen. Momentan wird bei
Patienten mit klinischen Verdacht auf das Vorliegen von Varizen und/oder mit Leberzirrhose
eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt, welche als invasive
Untersuchung sowohl für den Patienten belastend, mit entsprechender
Komplikationsgefahr einhergeht, Ressourcen bindet und verbraucht. Die transiente
Elastographie der Milz könnte als zwischengeschalteter diagnostischer Schritt die Patienten
mit portaler Hypertension identifizieren, welche dann im Anschluss eine endoskopische
68
Abklärung und falls nötig Therapie erhalten. So könnten unnötige endoskopische
Untersuchungen vermieden werden.
Drittens kann die SS möglicherweise Auskunft darüber geben, ob einer akut
diagnostizierten Lebererkrankung ein chronisches Geschehen zugrunde liegt. Die LS kann
im Rahmen einer akuten Entzündungsreaktion der Leber ebenfalls ansteigen und kann
daher keine Aussage darüber geben, ob eine fibrotische Veränderung oder lediglich eine
akute Inflammation vorliegt (Dechêne et al. 2010) (Arena et al. 2008) (Fung et al. 2010).
Falls bei einem Patienten eine derart unklare Situation vorliegt, könnte die transiente
Elastographie der Milz schnell und unkompliziert eingesetzt werden, um zu untersuchen,
ob bereits eine chronische Beteiligung des portalen Flusssystems und eine entsprechende
Versteifung der Milz vorliegt. Die Bestimmung der SS könnte daher zur Unterscheidung
zwischen Acute-On-Chronic Liver Failure und akuten Leberversagen eingesetzt werden, da
Patienten mit akutem Leberversagen relativ sicher identifiziert werden können. Bei
Bestätigung dieser Ergebnisse mit größeren Fallzahlen könnte die transiente Elastographie
der Milz auch bei der Verteilung von Transplantatorganen berücksichtigt werden, um
objektiv zwischen akutem und chronischem Geschehen zu unterscheiden.
4.3 Ausblick
Durch die Ergebnisse dieser Studie ergeben sich einige interessante Fragen für die weitere
wissenschaftliche Arbeit.
Vor allem sollte die klinische Anwendbarkeit der transienten Elastographie der Milz im Alltag
geprüft werden. Wie verlässlich ist die SS in der realen Anwendung und welche konkrete
Stelle sollte sie in der Diagnostik chronischer Lebererkrankungen einnehmen? Nach
Verständigung auf einen einheitlichen Grenzwert kann die SS-Messung als Risiko-
69
Screening für hepatische Dekompensationen und das Vorliegen von Ösophagusvarizen
angewandt und in regelmäßigen Abständen evaluiert werden.
Weiterhin sollten unsere Erkenntnisse zur zeitlichen Integration eines Leberschadens durch
die SS genauer untersucht werden. Vor allem bieten sich Patienten mit akuten
Leberversagen an. Zur weiteren Klärung des zeitlichen Verlaufs der SS kann bei diesen
Patienten prospektiv die SS untersucht werden. Durch den Verlauf der SS können
möglicherweise neue Erkenntnisse gewonnen werden, wann die SS als Folge einer
Lebererkrankung ansteigt und welche Aussage solch ein Anstieg auf den weiteren Verlauf
der Erkrankung trifft.
Durch die belegte enge Beziehung der SS mit der portalen Hypertension eröffnen sich auch
weitere Fragen und Möglichkeiten. Ein derzeit viel diskutiertes Thema ist die Wirkung von
unselektiven Beta-Rezeptorblockern, wie Propanolol und Carvedilol auf die portale
Hypertension. Aktuelle Metaanalysen zeigen bei einigen Patienten eine Senkung des
HVPG und konsekutiv des Risikos eine Varizenblutung zu entwickeln durch die
antihypertensive Therapie (Chen et al. 2015). Allerdings sprechen zwei Drittel der Patienten
nicht auf die Therapie an und profitieren dementsprechend nicht von dieser Verbesserung
(Abraldes et al. 2003). Um zu erkennen, ob der Patient auf die Therapie anspricht kann
derzeit lediglich die invasive Messung des HVPG erfolgen. Versuche die transiente
Elastographie der Leber für diesen Zweck einzusetzen waren bisher nicht erfolgreich
(Reiberger et al. 2012). Da die SS allerdings besser mit dem portalen Druck korreliert,
könnte primär untersucht werden, wie sich die SS unter Therapie mit einem unselektiven
Beta-Blocker verhält und weiter, ob dann eine Senkung der SS auch in diesem Fall mit einer
Senkung des HVPG und dem Risiko einer Varizenblutung assoziiert ist. Möglicherweise
kann dann mithilfe der SS zwischen Respondern und Non-Respondern der
antihypertensiven Therapie unterschieden werden.
Lohnenswert erscheint auch das Gebiet der Fettlebererkrankungen. Zusätzlich zu unseren
Ergebnissen, welche bei dieser Ätiologie die stärkste Korrelation von LS und SS
70
beschreiben, wurde in Studien auch der Zusammenhang zwischen dem Controlled
Attenuation Parameter (CAP) als Marker der Lebersteatose und einem verminderten
Pfortaderfluss beschrieben (Humbek et al. 2016). Es scheint einen hochkomplexen
Zusammenhang zwischen Steatose, Hämodynamik in der Pfortader und daraus folgend der
SS zu geben.
4.4 Fazit
Insgesamt korreliert auch in unserer Studie eine erhöhte SS mit dem Vorliegen von
Ösophagus- oder Fundusvarizen. Ebenso wie (Colecchia et al. 2012) und (Sharma et al.
2013) können mittels der transienten Elastographie der Milz Patienten mit einem erhöhten
Risiko für Varizen identifiziert werden.
In diesen beiden klinischen Fragestellungen ist die Messung der SS anderen nicht-
invasiven diagnostischen Maßnahmen (LS, MELD, APRI) überlegen.
71
5 Zusammenfassung
Ziele: Milzsteifigkeitsmessung mittels transienter Elastographie korreliert mit der Steifigkeit
der Leber und dem hepatisch venösem Druckgradienten. Letzterer ist aktuell der genauste
Vorhersagewert einer hepatischen Dekompensation. Unsere Studie möchte überprüfen,
inwiefern die Milzsteifigkeit eine ähnliche Fähigkeit in der Prädiktion besitzt, dabei aber
einfacher anzuwenden und nicht-invasiv ist. Weiterhin soll die Anwendbarkeit in einer
realen Patientenkohorte getestet werden.
Methoden: 210 Patienten wurden untersucht und erhielten eine Messung der
Lebersteifigkeit, der Milzsteifigkeit und eine Standardlaboruntersuchung des Blutes. Diese
Patienten wurden daraufhin ein Jahr lang auf klinische Zeichen einer hepatischen
Dekompensation untersucht.
Ergebnisse: 159 der ursprünglichen 210 Patienten hatten eine ordnungsgemäße Messung
von Leber- und Milzsteifigkeit und konnten im Rahmen der Nachuntersuchung evaluiert
werden. 12 Patienten erlitten eine hepatische Dekompensation, alle mit einer Milzsteifigkeit
über 39kPa (p=0,0005). Besonders in einer Untergruppe von Patienten mit bereits erhöhter
Lebersteifigkeit konnten Patienten mit einem hohen Risiko für eine Dekompensation mithilfe
der Milzsteifigkeit identifiziert werden. Patienten mit vergleichbarer Lebersteifigkeit hatten
eine signifikant niedrigere Milzsteifigkeit, wenn sie an einem akutem Leberschaden litten,
als Patienten, die einen chronischen Leberschaden hatten (30,97 kPa vs. 46,03 kPa;
p=0,04). 5 Patienten litten an einem akuten Leberversagen und hatten eine stark erhöhte
Lebersteifigkeit (median 17,5 kPa), aber meist eine Milzsteifigkeit unter dem neu
ermitteltem Grenzwert von 39 kPa (median 28,8 kPa).
Diskussion: Das Risiko einer hepatischen Dekompensation kann durch die Messung der
Milzsteifigkeit bestimmt werden. Daher könnte die Milzsteifigkeit ein wertvolles Instrument
zum Screening von Patienten, die intensivere Überwachung benötigen, werden. Die
Milzsteifigkeit ist in der Lage zwischen akutem und chronischem Leberschaden zu
unterscheiden.
72
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52 Vergniol, J., Foucher, J., Terrebonne, E., Bernard, P.-H., Le Bail, B., Merrouche,
W., Couzigou, P., Ledinghen, V. de (2011): Noninvasive tests for fibrosis and liver
stiffness predict 5-year outcomes of patients with chronic hepatitis C.
Gastroenterology. 140.
53 Verlinden, W., Francque, S., Michielsen, P., Vanwolleghem, T. (2016): Successful
antiviral treatment of chronic hepatitis C leads to a rapid decline of liver stiffness
without an early effect on spleen stiffness. Hepatology (Baltimore, Md.). 64.
54 Vizzutti, F., Arena, U., Romanelli, R.G., Rega, L., Foschi, M., Colagrande, S.,
Petrarca, A., Moscarella, S., Belli, G., Zignego, A.L., Marra, F., Laffi, G., Pinzani,
M. (2007): Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in
patients with HCV-related cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.). 45.
55 Wai, C.-T., Greenson, J.K., Fontana, R.J., Kalbfleisch, J.D., Marrero, J.A.,
Conjeevaram, H.S., Lok, A.S.-F. (2003): A simple noninvasive index can predict
both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.
Hepatology (Baltimore, Md.). 38.
56 Wiesner, R., Edwards, E., Freeman, R., Harper, A., Kim, R., Kamath, P., Kremers,
W., Lake, J., Howard, T., Merion, R.M., Wolfe, R.A., Krom, R. (2003): Model for
end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology.
124.
57 Zhang, J.X., Pegoli, W., Clemens, M.G. (1994): Endothelin-1 induces direct
constriction of hepatic sinusoids. The American journal of physiology. 266.
78
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1, Seite 16: Kombinierte Laborparameter zur Bestimmung der Leberfibrose, verändert nach (Lörke, et al., 2007)
Abbildung 2, Seite 17: Das Fibroscan®-Touch-Gerät (Onlinequelle: http://www.echosens.us/sites/default/files/echosens_products01.jpg)
Abbildung 3, Seite 19: Diagnostische Wertigkeit der LS, verändert nach (Tsochatzis, et al., 2011)
Abbildung 4, Seite 26: Erhobene Laborparameter zu Studienbeginn
Abbildung 5, Seite 34: Mittelwerte von LS, SS, Pfortaderfluss und Milzgröße zu Studienbeginn
Abbildung 6, Seite 35: Korrelation von Leber- und Milzsteifigkeit
Abbildung 7, Seite 36: Mittelwerte der SS sortiert nach LS-Gruppe
Abbildung 8, Seite 37: Korrelation von Milzsteifigkeit und Pfortaderfluss
Abbildung 9, Seite 38: Korrelation von Milzsteifigkeit und Milzgröße
Abbildung 10, Seite 39: Laborparameter zur Studienbeginn nach LS
Abbildung 11, Seite 41: Mittelwerte der LS und SS sortiert nach APRI
Abbildung 12, Seite 42: Korrelation von LS und SS sortiert nach LS
Abbildung 13, Seite 43: Korrelation von LS und SS sortiert nach Ätiologie
Abbildung 14, Seite 45: Patienten mit Dekompensation nach SS und LS
Abbildung 15, Seite 46: Prozentualer Anteil der Patientin mit Dekompensation nach SS und LS
Abbildung 16, Seite 48: Patienten mit Varizen nach SS und LS
Abbildung 17, Seite 48: Prozentualer Anteil der Patientin mit Varizen nach SS und LS
Abbildung 18, Seite 49: Kaplan-Meier-Kurve sortiert nach SS
Abbildung 19, Seite 50: Klinische Ereignisse sortiert nach APRI
Abbildung 20, Seite 51: Klinische Ereignisse sortiert nach LS
Abbildung 21, Seite 52: Klinische Ereignisse sortiert nach SS
Abbildung 22, Seite 53: Klinische Ereignisse sortiert nach SS bei Patientin mit einer LS>10kPa
Abbildung 23, Seite 54: Laborparameter zum Follow-Up sortiert nach SS
Abbildung 24, Seite 55: Veränderung der Laborparameter im Verlauf sortiert nach SS
Abbildung 25, Seite 56: Veränderung der LS sortiert nach SS
Abbildung 26, Seite 58: Verlauf eines Leberschadens nach LS und SS
Abbildung 27, Seite 59: LS- und SS-Werte beim akuten Leberversagen
79
Abkürzungsverzeichnis
AFP: Alpha-1-Fetoprotein
ALT: Alanin-Aminotransferase
APRI: Aspartat-Aminotransferase-Platelet-Ratio-Index
AST: Aspartat-Aminotransferase
HCV: Hepatitis C Virus
HVPG: Hepato-Venous Pressure Gradient
INR: International Normalized Ratio
kPa: Kilo Pascal
LS: Liver Stiffness
MELD: Model for End Stage Liver Disease
m/s: Meter pro Sekunde
NO: Stickstoffmonoxid
ÖGD: Ösophagogastroduodenoskopie
SS: Spleen Stiffness (Anmerkung: Der Autor ist sich der historischen Vorbelastung dieser
Abkürzung bewusst, da diese Abkürzung für die Spleen Stiffness in der internationalen
Literatur üblich ist, wird sie auch in dieser Arbeit verwendet.)
80
Lebenslauf
Der Lebenslauf ist in der Online-Version aus Gründen des Datenschutzes nicht enthalten
