Psychoneuroimmunologie Wie Umwelt und psychosoziale Faktoren unsere

Gesundheit beeinflussen

Christian Schubert

Univ.-Klinik für Medizinische Psychologie

Medizinische Universität Innsbruck

Fachtag

Hanau, 11. Oktober 2012

Institut für systemische Beratung

Körperorientierte Biomedizin ist Akutmedizin

(z.B. akuter bakterieller Infekt, akute körperliche Verletzung)

Chronische Erkrankungen (z.B. chronische Schmerzen,

Autoimmunkrankheiten, chronische Magen-Darmprobleme,

Angst, Depression) benötigen zur Heilung

die Mitberücksichtigung der seelischen Dimension

Gegenwärtige Biomedizin versucht Defekte zu reparieren,

selten geht es um die Aufrechterhaltung von Gesundheit

Biomedizin: Akutmedizin, Defektmedizin

Psychoneuroimmunologie (PNI) - Definition

... „befasst sich mit den Wechselwirkungen zwischen dem

Nervensystem, dem Hormonsystem und dem Immunsystem.“

(Schedlowski und Tewes, 1996)

... „im weitesten Sinne geht es um die Einbeziehung der Umwelt,

wie sich etwa psychosoziale Stimuli (…) in diesen

Körpersystemen und schließlich im Immunsystem abbilden.“

(Kropiunigg, 1990, S. X)

Grundlagen der PNI

Th1/Th2-Verschiebung bei Stress

Stress stimuliert Entzündungsprozesse

Sickness behavior

Körperbarrieren zum Schutz vor Krankheitserregern

Mechanisch: Epithelzellen, Luft,

Flüssigkeit, Flimmerepithelien/Schleim

Chemisch: Fettsäuren, saurer pH, Enzyme,

antibakterielle Peptide

Mikrobiologisch: Normale Flora

Zellen des Immunsystems

Zellen des angeborenen Immunsystems

Monozyten/Makrophagen, Granulozyten,

dendritische Zellen, natürliche Killerzellen

Zellen des erworbenen Immunsystems

B-Lymphozyten, T-Lymphozyten (Helfer-,

Suppressor- und zytotoxische Zellen)

Adenoide Vegetation Mandeln Lymphknoten

Thymus

Milz

Peyersche Plaques

im Dünndarm

Blinddarm

Lymphgefäße

Knochenmark

Organe des Immunsystems

Primäre lymphatische Organe:

Knochenmark, Thymus

Sekundäre lymphatische Organe:

Adenoide Vegetation, Mandeln, Milz,

Peyer Plaques, Blinddarm

Vermittlung zwischen angeborenem und erworbenem

Immunsystem

Zytokine

Eigenschaften:

Wasserlösliche Proteine,

klein (25kD),

autokrin, parakrin,

endokrin

Proinflammatorisch

(Th1):

Interleukin (IL)-1, IL-6 (?),

Tumor-Nekrose-Faktor-

Antiinflammatorisch

(Th2):

IL-4, IL-10, IL-13

Erworbene Immunabwehr: Aktivierung von T- und B-

Lymphozyten

Dendritische Zelle

präsentiert der T-Zelle

das Antigen

Dendritische

Zelle

T-Zelle

B-Zellen reagieren,

sterben

Aktivierte

zytotoxische T-

Zelle (CD8) Aktivierte

T-Helferzelle

(CD4)

Th2-

Zytokine

B-Zelle

Plasmazelle

B-Zellen vermehren

sich, mutieren

Th1-

Zytokine

Biologisches

Stresssystem

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennierenrinde

Immunsystem

Th1/Th2-Shift

Locus caeruleus

Nebennierenmark

sympathisches

Nervensystem

Stress

Amygdala Hippocampus

Präfrontaler

Cortex

CR

H

AC

TH

HP

A-A

ch

se

SA

M-A

ch

se

CRH

Grundlagen der PNI

Th1/Th2-Verschiebung bei Stress

Stress stimuliert Entzündungsprozesse

Sickness behavior

Th1

Th2

Allergie

Infektion

Gewebsschädigung

Krebs

Stress Cortisol

Katecholamine

(Adrenalin,

Noradrenalin)

Th1/Th2-Shift: Stressbedingte Hemmung des Th1-Systems

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

IL-13

IL-1

IL-2

IL-8

IL-12

IL-18

TNF-

IFN-

Krankheit Immunreaktion Pathogene Reaktion Rolle von Stress

Infektionen Th1 schützt Supprimierte zelluläre Stress-induzierter

Mycobacterium Immunität, Defizit von IL-12 Th2-Shift trägt zur

tuberculosis, und INF- , Th2-Shift Infektions-

Helicobacter pylori, mit fortschreitender Infektion anfälligkeit bei

Erkältungsviren

HIV

Gewebsschädigung Th1 schützt Supprimierte zelluläre Stress-induzierte

Immunität und IL-12 und INF- , Th1-Suppression

Überproduktion von IL-10, führt zu infektiösen

Th2-Shift Komplikationen

Krebs Th1 schützt Supprimierte zelluläre Stress-induzierte

Immunität, Defizit von IL-12, Th1-Suppression

TNF- , Überproduktion von führt zu erhöhter

IL-10 Tumoranfälligkeit

Allergie (Atopie) Exzessive Th2- Th2-Shift, Defizit von IL-12, Stress-induzierter

Reaktion Überproduktion von IL-4, Th2-Shift

IL-10 erleichtert Allergie

Autoimmunität

Rheumatoide Arthritis, Exzessive Th1- Th1-Shift, Überprod. von IL-12, Hypoaktives Stress-

Multiple Sklerosis, Reaktion TNF- , INF- , Defizit von System dürfte Th1-

Diabetes Typ I IL-10 Shift erleichtern

Elenkov, Ann. N. Y. Acad. Sci., 2004

TH1-Entzündungsreaktion (angeborenes Immunsystem)

Interleukin-6

(IL-6)

Neopterin Interleukin-6

Neopterin

Gewebsschädigung und Wundheilung

IL-1, IL-6, IL-8, TNF (TH1)

• schützen vor Infektion

• rekrutieren und aktivieren

Monozyten/Makrophagen

• regulieren Endothelzell-

proliferation (Koagulation),

Angiogenese,

Fibroblastenproliferation,

Kollagenbildung

Park & Barbul, Am. J. Surg., 2004

• Bei Prüfungsstress (subakut, kontrollierbar, mild) um 40% verzögerte Wundh. (8d vs. 11d)

und um 68% verringerte leukozytäre Bildung von IL-1 mRNA in vitro (Marucha et al., 1998)

• Bei feindselig agierenden Ehepartnern Wundh. um 60% verzögert (Kiecolt-Glaser et al., 2005);

höhere Cortisolwerte beim Setzen der Wunde und verzögerte Wundh. bei Personen, die

ihren Ärger schlechter kontrollieren können (Gouin et al., 2008)

• Expressives Schreiben ist mit kleineren Wunden nach 14 und 21 Tagen verbunden (Weinman et al.,

2008); 3-Monate dauerndes Aerobicprogramm (3x/w, 1h) mit 25% verbesserter Wundheilung

assoziiert (Emery et al., 2005)

3,5mm breit

1,5mm tief

Stress verzögert Wundheilung durch TH1-Hemmung

Interleukin-6 (IL-6), ein Wolf im Schafspelz (Naugler & Karin, 2007)

Interleukin-6 (IL-6)

Positive Funktion:

• unterstützt die Abtötung des Erregers (u.a. ROS),

• lockt weitere Immunzellen in die Wunde

(auch Leukozytose),

• reguliert Körpertemperatur und

Stoffwechsel (u.a. akute-Phase-Proteine,

Energiemobilisierung)

Schädigende Wirkung:

• schädigt Körperzellen,

• fördert bösartige Entartung von Zellen,

• hemmt Immunfunktionen

Grundlagen der PNI

Th1/Th2-Verschiebung bei Stress

Stress stimuliert Entzündungsprozesse

Sickness behavior

Wirkung von chronischem Stress und Depression auf das

Immunsystem (Meta-Analyse, Zorrilla et al., 2001)

Absolute Lymphozytose

Absoluter Anstieg der Levels an zytotoxischen

Lymphozyten (Nk oder CD8), relativer Abfall an

T-Lymphozyten, Abfall der CD4/CD8

Anstieg EBV-Ak-Titer

Abfall Lymphozytenvermehrung, Abfall IL-2r-

tragender Zellen nach mitogener Stimulierung

Anstieg Leukozytenadhäsonsfähigkeit

rot = Stimulierung der zellulären Immunaktivität

schwarz = Immunsuppression

• N = 119 Personen, 71a, Alzheimerpflege-

stress, 6 Jahre lang bzgl. IL-6-Levels

untersucht.

• Durchschn. Anstieg der IL-6-Levels im

Plasma 4-mal stärker bei Personen mit

Pflegestress (auch wenn die Gepflegten

verstarben!) als ohne Pflegestress

• Pflegestress führt zu vorschnellem Altern

des Immunsystems mit erhöhter Krankheit (Kiecolt-Glaser et al., 1991; Vitaliano et al., 2002)

und geringerer Lebenserwartung

(Schulz & Beach, 1999)

Kiecolt-Glaser et al., PNAS, 2003

Chronischer Stress ist mit erhöhten IL-6-Levels und

vorzeitigem Altern des Immunsystems verbunden

Gesundheitliche Folgen der Pflege von Patienten mit

Morbus Alzheimer: „Living Bereavement“ (Kiecolt-Glaser)

Verminderte zelluläre Immunaktivität:

verminderte Teilung von Lymphozyten nach mitogener Stimulierung

verminderte Anzahl IL-2r-tragender Zellen nach mitogener Stimulierung

verminderte Aktivität natürlicher Killerzellen

verminderte IL-1 -Bildung von Lymphozyten

verkürzte Telomere und verminderte Aktivität der Telomerase in Monozyten

Infektionsanfälligkeit:

Reaktivierung von latentem Epstein-Barr-Virus

verminderte T- und B-Zellreaktion bei Grippeschutzimpfung

mehr Krankheitstage wegen Atemwegsinfektionen

Entzündung:

Chronischer Anstieg der IL-6-Levels im Plasma

IL-6 und CRP: Globale Marker für Gesundheitsprobleme

im Alter

Chronische Erhöhung

von Entzündungsproteinen (IL-6, CRP)

bei Krankheiten des Alters wie

• Bluthochdruck (Tracy et al., 1997),

• KHK (Haverkate et al., 1997),

• Gehirninsult (Ridker et al., 1997),

• Osteoporose (Pacifici et al., 1996),

• Arthritis (Moreland et al., 1997),

• Diabetes Typ 2 (Mendenhall et al., 1996),

• Lymphoproliferative Erkrankungen,

• Krebs (Musselman et al., 2001),

• Depression (Sluzwska et al., 1996),

• Demenz (Hull et al., 1996),

• Sarkopenie (Ferrucci et al., 1999)

„Aspirin ist gut.

Ich nehme täglich ein Baby-Aspirin.

Es reduziert Entzündungsprozesse,

die wahrscheinlich mit unserer

Lebensweise zusammenhängen.“

Elias A. Zerhouni, NIH-Direktor

profil, 19. März 2007

„Aspirin ist gut...“ und was ist mit der Lebensweise?

Immuno-Neuro-Endokrines Netzwerk

Hypophyse

Hypothalamus

Immunzellen

Nebennierenrinde

CRH/AVP

ACTH

Glucokortikoide

Zytokine

Proinflammatorisch/

Immunreaktionen

antiinflammatorisch

Adaptiert nach Besedovsky & del Rey (2007)

Unterfunktion des Stress-Systems, Hypocortisolismus

Hypophyse

Hypothalamus

Immunzellen

Nebennierenrinde

CRH/AVP

ACTH

Glucokortikoide

Zytokine

Proinflammatorisch/

Immunreaktionen

Adaptiert nach Besedovsky & del Rey (2007)

Adverse Childhood Experience (ACE)-Study (Felitti et al., 1998)

• Adverse Childhood Experience (ACE)-Studie (Felitti et al., 1998):

N = 26.824, genaue körperliche Untersuchung, 2 Wochen danach Fragebogen zu

Kindheitserfahrungen und gesundheitsschädlichen Verhaltensweisen (Rücklauf 70%)

• z.T. linearer Zusammenhang zwischen ungünstigen Erfahrungen in (früher) Kindheit

(u.a. Scheidung der Eltern, allein erziehende Mutter, unsichere Bindung,

Waisenhausaufenthalt, frühe Traumatisierung) und diversen Pathologien im

Erwachsenenalter wie KHK, Krebs, chron. Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen,

Autoimmunkrankheiten, Frakturen, Depression, Suizidversuchen, häufiger

Partnerwechsel, sexuell übertragbare Erkrankungen, Einnahme psychotroper

Substanzen, Rauchen, Alkohol

(Felitti et al., 1998; Dube et al., 2003; Anda et al., 2007; Dube et al., 2009)

• Vermutung, dass Störungen der Gehirnentwicklung verantwortlich: HPA-Achse bzw.

Stresssystem bei der Geburt noch nicht ausgereift, besondere Vulnerabilität

(Gunnar & Vasquez, 2006)

Geburtskohortenstudien seit 1900 (Dube et al. 2003):

Wirkung von frühem Trauma auf spätere psychiatrische

Erkrankungen und Verhaltensauffälligkeiten (z.B. Rauchen)

unabhängig von deren soziokulturellen Entwicklungen

Nicht nur die unmittelbar an der ACE-Studie

Teilnehmenden, sondern auch deren Familienangehörige

von ACE-Effekten betroffen (Anda et al. 2009)

Psychische Belastungsfaktoren (u.a. Depressivität, Wut)

sind in der ACE-Studie bessere Prädiktoren für KHK

als konventionelle Risikofaktoren (u.a. Rauchen,

körperliche Inaktivität, Adipositas) (Dong et al. 2004)

Weitere Erkenntnisse der ACE-Studie

Adverse Childhood Experience (ACE)-Study (Felitti et al., 1998)

Weitere Projekte zu frühem Trauma und späterer

Erkrankung

KHK-Erkrankungsrisiko bei Medizinstudenten der

John Hopkins University (aktuell hoher SES) steigt

bei niedrigem SES in der eigenen Kindheit (Kittleson et al. 2006)

Menschen mit belasteter Kindheit zeigen bereits ab dem

32. Lebensjahr depressive Symptome, Entzündung und

metabolische Risikofaktoren (Danese et al. 2007)

Meta-Analysen legen kausalen Einfluss von früher Belastung

auf spätere Entzündungserkrankungen nahe

(78 Effekt-Größen aus 24 Studien an 48.801 Teilnehmern,

d = 0,42) (Wegman & Stetler 2009)

Stress Hyporesponsive Period (SHRP)

• Bei Geburt ist die HPA-Achse noch hyperresponsiv (auch vermehrt Th2),

dann Abnahme der Hyperreaktivität der HPA-Achse im ersten Lebensjahr und

Stress Hyporesponsive Period (SHRP), d.h. erschwerte Stimulierbarkeit des Stress-

systems während der Kindheit -> hier auch Normalisierung der Th1/Th2-Dichotomie

• Während der SHRP schützt die elterliche Bindung das Kind vor psychischer Belastung

• Bei misshandelten Kindern mit unsicher vermeidendem Bindungsstil wird die HPA-Achse

in der SHRP Stressoren ungeschützt ausgesetzt

=> vermehrte Cortisolerhöhungen,

Th1-Suppression, Th2-Erhöhung (Th1/Th2-Shift)

• Adoleszente, die früh Gewalt ausgesetzt waren

und im Waisenhaus aufwuchsen, hatten

im Vergleich zu Kontrollpersonen höhere

Speichel-HSV-1-IgA-Werte (Shirtcliff et al., 1999)

Crash im Stresssystem

• Mit Beginn der Pubertät endet die SHRP, soziale Ereignisse verlieren ihre regulatorische

Fähigkeit auf basale HPA-Achsenaktivität, zirkadiane Zeitgeber übernehmen die Kontrolle

(zunehmender Anstieg der morgendlichen Cortisolwerte)

• Bei misshandelten Kindern kommt es aufgrund der dauernden stressbedingten

HPA-Achsenaktivierung (Hypercortisolismus) zum Crash im Stresssystem mit verringerten

morgendlichen Cortisolwerten (gestörter zirkadianer Rhythmus), also Hypocortisolismus

• Sexuell missbrauchte Mädchen wiesen im Alter von 11 Jahren erhöhte

Cortisolmorgenwerte (Bellis & Putman, 1994),

im Alter von 18 Jahren erniedrigte

Cortisolmorgenwerte auf (Putman, 2003)

• Misshandlung in den ersten 10 Lebensjahren ist

20 Jahre später mit erhöhten Entzündungswerten

(u.a. CRP, Fibrinogen) verbunden (Danese et al., 2007)

Asthma beim Kind,

eine Erkrankung des Stresssystems

Umweltschadstoffe und Allergene ->

IL-4 und IL-13 (TH2) ->

IgE (B-Zellen) vernetzt Mastzellen ->

Histamine, Leukotriene ->

Ödem, Bronchokonstriktion, Schleim (Soforttyp)

IL-5 (TH2) ->

Eosinophile -> Entzündung, Obstruktion der Atemwege

eosinophil cationic protein (ECP), major basic protein (MBP) ->

Schädigung der Atemwegszellen

Leukotriene -> Ödem, Bronchokonstriktion (Spättyp)

Psychosoziale Stressoren ->

TH2 (via HPA-Achse und Sympathikus)

Entzündung (via Sympathikus)

Asthma beim Kind,

eine Erkrankung des Stresssystems

dramatisch angestiegene Prävalenz des Asthmas im letzten Jahrzehnt (5-21%)

häufigste chronische Erkrankung des Kindesalters, verursacht enorme Kosten

im letzten Jahrzehnt auch deutlicher Anstieg von „Stress“

„Epidemie der Atopie“ wegen Stress? (Buske-Kirschbaum 2009)

Th1

Th2

Allergie

Infektion

Gewebsschädigung

Krebs

Stress Cortisol

Katecholamine

(Adrenalin,

Noradrenalin)

Th1/Th2-Shift: Stressbedingte Hemmung des Th1-Systems

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

IL-13

IL-1

IL-2

IL-8

IL-12

IL-18

TNF-

IFN-

Entwicklung des TH1/TH2-Systems

ist eng mit der Entwicklung des

Stresssystems verbunden

Schwangerschaft mit erhöhter HPA-Achsenaktivität der Mutter verbunden

Intrauterin schützt Cortisol der Mutter Fetus vor schädlicher TH1-Immunität (TH1/TH2-Shift)

Kind wird mit verstärkter TH2-Immunität geboren (Hypercortisolismus im 1. Lebensjahr)

In den ersten 5 Lebensjahren Entwicklung der TH1-Immunität und TH1/TH2-Gleichgewicht

(SHRP, verminderte HPA-Achsenaktivität, verminderte Cortisollevels)

Hygiene-Hypothese: TH2 -> TH1 u.a. durch Infektionen in der Kindheit (Strachan 1989)

Fehlentwicklung des TH1/TH2-Systems

und kindliches Asthma:

Stress während der Schwangerschaft

Hypothese: Verstärkter Stress der Mutter während der Schwangerschaft führt im Fetus über

eine Cortisolerhöhung zu proallergischem Immunphänotyp (TH2, IgE etc.)

(fetale Fehlprogrammierung des Immunsystems) (von Hertzen 2002)

Tierstudien: Stress der Mutter während der Schwangerschaft

führt in Nachkommen zu TH1/TH2-Shift (Nogueira et al. 1999) sowie

zu erhöhten IgE-Levels und allergen-induzierter Entzündung der Atemwege

(Pincus-Knackstedt et al. 2006)

Humanstudien: Mütterlicher Stress während Schwangerschaft und Traumatisierung der Mutter

in der eigenen Kindheit prädiktiv für IgE-Erhöhungen im Nabelschnurblut (Sternthal et al. 2009)

Stress- und Allergenexposition während der Schwangerschaft synergistisch wirksam bzgl.

IgE-Erhöhungen im Nabelschnurblut (Peters et al. 2012)

Fehlentwicklung des TH1/TH2-Systems

und kindliches Asthma:

Geringer sozioökonomischer Status

Niedriger SES der Mutter =

- Missbrauch, Armut, Diskriminierung, Gewalt in der Kindheit der Mutter

- psychische Erkrankung der Mutter (PTSD, Depression u.a.)

- erhöhte Allergenbelastung der Mutter bei niedrigem SES

- fehlprogrammierter mütterlicher Immunphänotyp

= kumulative transgenerationale Last pathogener Faktoren

für die Kinder dieser Mütter, an Asthma zu erkranken

(Wright u. Bosquet Enlow 2008)

Mütter mit niedrigem SES in der eigenen Kindheit (nicht aktuell!) haben erhöhte IgE-Werte

im Nabelschnurblut und verstärkte asthmatische Beschwerden der Nachkommen

(Sternthal et al. 2011)

Bei asthmatischen Kindern mit niedrigem SES erhöhte Werte an IL-5 (TH2) und

IFN- (TH1, ex vivo) sowie marginale Erniedrigungen der Morgencortisollevels (Chen et al. 2003)

Von Hypercortisolismus zu Hypocortisolismus und

Entzündung bei Asthma

Funktionstests der HPA-Achse unter Laborbedingungen zeigen verringerte Cortisolwerte

bei asthmatischen Jugendlichen und Erwachsenen unter Stress

Bei allergischer Sensibilisierung im Kindesalter Hypercortisolismus und TH1/TH2-Shift

Später bei Chronifizierung von Asthma (permanenter Stress durch Entzündung, psychische

Belastung durch Familie und Krankheitsverarbeitung) erschöpft die HPA-Achse mit

Hypocortisolismus und Entzündung (TH1) = Crash im Stresssystem

Pathogene Trajektorie, die von Kindheitsbelastungen (niedriger SES, Misshandlung,

soziale Isolation) aus über Depression, (asthmatische) Entzündung und metabolische Störung

(Adipositas, Fettstoffwechselstörung, Glucoseintoleranz, Bluthochdruck, u.a.) zu

entzündlichen Erkrankungen des Alters (Herz-Kreislauferkrankung, Diabetes, Demenz, u.a.)

und frühem Tod reicht

Hypothalamus

Cortisol

Th1 Th2

(Th1/Th2-Shift)

Depression (melancholisch) Metabolisches Syndrom Infektion Wundheilungsstörung Krebs Allergie/Atopie

Hypothalamus

Cortisol

Th1

Depression (atypisch) Sickness Behavior Autoimmunerkrankung Herzkreislauferkrankung Krebs Atopische Entzündung

Chronischer Stress

Hyper- cortisolismus

Hypo- cortisolismus A

B

Entzündung

Th1-Immun- suppression

Grundlagen der PNI

Th1/Th2-Verschiebung bei Stress

Stress stimuliert Entzündungsprozesse

Sickness behavior

Dantzer & Kelley, Brain Behav. Immun., 2006

Entzündung und Depression: Sickness Behavior

Chronische Immun-

aktivierung ist mit

Depression assoziiert

1. Immunotherapie

(Krebs, Hepatitits C)

2. Körperliche Erkrankung

mit entzündlicher Komponente

3. Altern

Sickness Behavior

Erschöpfung

Appetitverlust

Schlafstörung

Traurigkeit

Interesselosigkeit

Kognitive Störung

PNI: Analogie zwischen

Sickness Behavior und

Depression

(Yirmiya et al., 1999)

Psychiatrie: Makrophagen-

Theorie der Depression

(Maes et al., 1993)

Wege, wie periphere Immunaktivität die BHS überwindet

• Passiver Transport in Bereichen, wo

keine BHS (Plexus Choroideus, zirkum-

ventrikuläre Organe)

• Aktiver Transport durch die BHS

• Luminale Expression von ICAM-1 und

VCAM-1, Durchschleusen von

CD4+-Zellen durch die BHS

• Aktivierung afferenter Nervenendigungen

durch Zytokine, z.B. sensor. Vagus

Ncl. Tractus Solitarii Area Postrema

Immunaktivierung

Zytokine (z.B. IFN- )

Guanosintriphosphat Tryptophan

Kynurenin

Quinolinsäure

5-Hydroxy-Tryptophan Neopterin

IDO

TDO

TPH

Serotonin

GTP-

CH1

Serotonin

Tetrahydrobiopterin

DOPA

Noradrenalin

Adrenalin

Dopamin

ROS

SPR, PTPS

Depression