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Nahrungsmittel-Allergien-
Nahrungsmittel-Intoleranzen
Lili Kazemi-Shirazi Klinik für Innere Medizin III
Abt. für Gastroenterologie & Hepatologie Medizinische Universität Wien
Klinische Abteilung fürGastroenterologie und HepatologieUniv.Klinik für Innere Medizin III
LABORS.AT ThermoFischer Scientific Mittwoch, 18. April 2018
Wien
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Allergie
Erworbene Überreaktion des Immunsystems; Toleranz möglich
Intoleranz
Überempfindlichkeit ohne Beteiligung des
Immunsystems
Beispiel Milchunverträglichkeit
Kuhmilchallergie: Laktoseintoleranz:
→Sojamilch →Laktosefreie Produkte
Turnball JL et al, APT 2015
IgE vs non-IgE mediierte vs gemischte NM-Allergien Cave Anaphylaxie!
Subakut- chronisch v.a. Haut, GI
IgE-mediierte NM-Allergie • 6-8% der Kinder
– Kuhmilch, Ei, Soja, Erdnuss, Nüsse, Fisch, Schalentiere, Weizen
• 3-4% der Erwachsenen – Primär: selten
• Erdnuss, Nüsse, Fische, Schalentiere – Sekundär: häufig, Kreuzallergie mit Pollen
• Orales Allergie Syndrom (OAS) • Birke: Äpfel, Nüsse • Beifuß: Sellerie, Karotte, Gewürze
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UpToDate® Turnball JL et al, APT 2015
Orales Allergie Syndrom (OAS) Pollen-food allergy syndrome (PFAS)
Kazemi-Shirazi et al, Int Arch Allergy Immunol 2002 Kazemi-Shirazi L et al, JACI 2000 6
Mechanismus: Kreuzallergie (homologe Proteine/Epitope) JACI 2017
Betroffene Organsysteme bei Typ I Allergie
Haut
Auge
GI Trakt
Atemwege
Herzkreislauf
NM-Allergie: Symptome
• Nach Zufuhr von Nahrungsmitteln • Symptome
– Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Durchfall – Flush, Pruritus, Urtikaria, Angiödem – Giemen – Benommenheit,Synkope
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UpToDate® Turnball JL et al, APT 2015
Anaphylaxie: Definition und Ursachen
• schwere, lebensbedrohliche, generalisierte od. systemische Überempfindlichkeitsreaktion
• Am häufigsten: – Wespen-, Bienenstich – Medikamente – Nahrungsmittel
• Sonderform (selten): Food dependent exercise-induced anaphylaxis
• Tryptase Erhöhung UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015
Ring et al; Allergo J 2007; 16: 420–34
(Schleim)Haut GI-Trakt Atemwege Herz/Kreislauf
I Juckreiz, Urtikaria Flush, Angioödem
- - -
II Juckreiz, Urtikaria Flush, Angioödem
Nausea Krämpfe
Rhinitis Heiserkeit
Laryng. Dyspnoe
Tachykardie Anstieg ≥ 20/min
Blutdruckabfall ≥ 20 mm Hg
III Juckreiz, Urtikaria Flush, Angioödem
Erbrechen Defäkation
Larynxödem Bronchospasmus
Zyanose
Schock Bewusstlosigkeit
IV Juckreiz, Urtikaria Flush, Angioödem
Erbrechen Defäkation
Atemstillstand oder Herz-/Kreislaufstillstand
Einteilung der Grade der Anaphylaxie nach Ring und Mesmer
gesamt
Herz-Kreislauf 72% Atmung
68%
GI-Trakt 40%
Haut 84%
0
500
1000
1500
2000
2500
Beteiligung verschiedener Organsysteme bei anaphylaktischen Reaktionen
(2012 Patienten aus Deutschland, Österreich, Schweiz)
Worm M, Allergy 2012
Diagnostik bei NM-Allergie • Anamnese
– Das Wichtigste!
• Hauttest – Pricktest mit kommerziellen Extrakten – Prick-by-prick mit frischen NM
• In vitro Tests (Ergebnis in kUA/L)
– Immunoassays (RAST, FEIA) – Messung Gesamt-IgE im Serum – Nachweis NM-spezifischer IgE im Serum – Komponenten-spezifische Tests
• zB:Erdnuss: Ara h 2 (stabil, schwere Reaktion), Ara h 8 (labil)
• Ernährungsprotokoll • Eliminationsdiät
– Entfernen einzelner NM, „oligoantigen“, Elementardiät
• Provokation (Spezialfragestellung; cave Anaphylaxie! )
Auswahl und Interpretation
in Kontext zu Klinik!
UpToDate® Turnball JL et al, APT 2015
Diagnose IgE-mediierter NM-Allergien
Santos AF et al, JACI 2017
Reaktion von Mastzellen der Haut gegenüber Allergen
Reaktion zirkulierender Basophiler gegenüber Allergen
Konzentration zirkulierender IgE
Hauttest oder in vitro Test? Haut Test
• Meist sensitiver • Billiger • Ergebnis sofort verfügbar
In vitro Test
• Breit verfügbar • Durch Antihistaminika nicht
beeinflusst • Nützlich bei Pat. mit schwerer
Anaphylaxie (Risiko durch Hauttest!) • Schwere atopische
Dermatitis, Dermographismus
Positiver Haut-od. in vitro Test alleine ≠ Allergie, sondern Sensibilisierung, daher ANAMNESE!
UpToDate®; Turnball JL et al, APT 2015
Bester Test: SPT: Latexallergie
ImmunoCAP: Nuss-, Weizenallergie, Spezifische NM Anaphylaxie
ISAC: OAS
Griffiths RLM et al, Int Arch Allergy Immunol 2017
IgG oder IgG4 basierten Tests
• Nicht validiert
• Typisch: multiple positive Ergebnisse
• Kann normale Immunantwort gegenüber
NM repräsentieren
• Hinweis auf Toleranz Beyer K, Teuber SS, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Aalberse RC et al, Clin Exp Allergy. 2009 Hochwallner H et al, Allergy 2011
NM-Allergie: Therapie • Allergenvermeidung
– Oft theoretisch einfacher als in der Praxis – Etikettierung beachten
• Epipen® und Schulung (Anaphylaxie!)
• Primäre Prävention von NM-Allergien
– Einführen von Erdnüssen zw. 4-6 LM – Eier bei (Hochrisiko) Säuglingen zw. 4-6 LM ?
• Allergen-Immuntherapie (AIT)
– orale -(OIT)/sublinguale-/epikutane IT – Derzeit Studien, nicht Routine
• Biologika
– Omalizumab?
UpToDate® Turnball JL et al, APT 2015 Wei-Liang Tan J, JACI 2017
Bellach J, JACI 2017 Palmer DJ, JACI 2017
Natsume O, Lancet 2017 Du Toit G, JACI 2008
Vickery BP et al, JACI 2017 MacGinittie AJ et al, JACI 2017
Sampson HA, JAMA 2017
Beeinflussung des Mikrobioms: neue Therapie Methode für NM-Allergien?
Gesund Dysbiose Plunkett CH et al, JI 2017
Eosinophile Ösophagitis (EoE)
Kia and Hirano, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015 Lucendo AJ, UEJ Journal 2017
• Chronische, immun-mediierte ösophageale Erkrankung • ösophageale Symptome und eosinophile Entzündung - Leitsymptome : Dysphagie, NM-Bolus, Brustschmerz • Ausschluss anderer Ursachen für ösophageale Eosinophilie
Mindestens 6 Biopsien ! Histo für Diagnose und Monitoring!
Eosinophile Ösophagitis (EoE)
Kia and Hirano , Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015
GERD oder PPI-REE oder EoE?
Molina-Infante J, Gut 2016
Lucendo AJ, UEJ Journal 2017
„empiric 6 food ED“
Jorveza® (Budesonid Schmelztablette)
„Gluten (Weizen) - Unverträglichkeit“
Zöliakie (immun-mediiert)
Weizen- Allergie
(IgE-mediiert)
WIS (NCWS) (NCGS) Dermatitis
Herpetiformis (immun-mediiert)
Zöliakie: Chamäleon der Inneren Medizin • Prävalenz:
• Europäer: 1:100-1:500 je nach Studien, also etwa 1% • Auftreten aber auch in Nordafrika, Naher Osten ,
Indien, China
• Kindesalter: <50% • Erwachsenenalter: >50%
– auch bis 80 L.J.
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Pathogenese • Eine Autoimmunerkrankung
– Autoantigen: Tissue Transglutaminase (TG2), ein Enzym im Endomysium
• Bei genetisch prädisponierten Individuen – HLA (DQ2 und DQ8 )- und non-HLA Gene
• Trigger: Umweltfaktoren
– Gluten (Proteingemisch in Samen von Getreide) • Weizen, Gerste, Roggen, Hafer
– Stillen, Infekte, Medikamente
Diagnose der Zöliakie
• Klinische Symptome
• Zöliakie assoziierte Antikörper (Serologie)
• HLA DQ2/DQ8 (Genetik)
• Histologie (Duodenalbiopsien)
26 Husby S, Murray AJ, Mayo Clin Proc 2013
Klinische Manifestationen
• Blähungen • Stuhlveränderungen • Gewichtsverlust • Bauchschmerzen • Eisenmangelanämie • Osteopenie (↓ Vitamin D und Calcium; ↑ AP) • Neuropsychiatrisch (↓ B Vitamine)
– Kopfschmerzen, Depression, periphere Neuropathie, Ataxie, Epilepsie, Angststörung
• Extremform: Zöliakie Krise! • Bis 60% keine typische Symptomatik!
– Müdigkeit, Erhöhte Transaminasen, Eisenmangel – asymtomatisch
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Bildquelle: Wikipedia
Zöliakie: Subklinische Erkrankung Diagnose wichtig aus folgenden Gründen: • Zöliakie assoziierte Komplikationen • Nährstoffdefizite • Auftreten von mit Zöliakie assoziierten
Autoimmunerkrankungen – v.a. gemeinsame genetische Prädisposition
• Screening von Familienangehörigen
Zöliakie Serologie
– IgA endomysiale Ak (IgA EMA): Immunfluoreszenz
– IgA tissue transglutaminase Ak (IgA tTG): ELISA
– Gesamt IgA ↓ >>> IgG EMA, IgG TTG
– Anti-Gliadin-Ak (IgA AGA, IgG AGA): „out“ für Routine
• Häufig falsch positiv (15-20%!)
– Ak gegen Deamidiertes Gliadin Peptid (IgA DGP, IgG DGP) • 2. Generation AGA Test
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höchste diagnostische Genauigkeit
Antikörper Sensitivität Spezifizität
IgA EMA 85-98% 97-100%
IgA tTG 90-98% 95-97%
IgA DGP 94% 99%
IgG DGP 92% 100%
höchste diagnostische Genauigkeit
Bildquelle: „UpToDate“
HLA-DQ2 und HLA-DQ8 • Fast alle Patienten mit Zöliakie DQ2/DQ8+
– DQ2+: 95%; DQ8+: Rest
• Aber auch 30-35% der Bevölkerung – Nur 2-5% davon entwickeln Zöliakie – HLA Haplotypen notwendig, aber nicht
ausreichend, um Zöliakie zu entwickeln
• Wertigkeit von DQ2 und DQ8: wenn negativ, Zöliakie ausgeschlossen – Hoher negative predictive value
Gesundes Duodenum
Duodenum bei Zottenatrophie
Marsh 3c
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Management:Gluten freie Diät (GFD)
• Strikte lebenslange glutenfreie Diät – verboten:
• Weizen-, Roggen-, Gerste-, Dinkel-,Grünkern-, Kamutprodukte – erlaubt:
• Reis-, Mais-, Kartoffelmehl, Quinoa, Amarant – Eher erlaubt (rein)
• Hafer – Probleme:
• Backpulver, Bier, Fertigprodukte, Abschmecken von glutenhältigen Soßen,Gasthausessen, Bäcker (die keine Spezialbäcker)
– Empfehlenswert: • Beratung durch Diätassistentin, Mitgliedschaft bei ARGE Zöliakie
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KEINE Gluten-freie Diät (GFD) VOR serologischer und endoskopischer
Diagnosesicherung!
Wheat Intolerance Syndrome (WIS)
(Non-Celiac wheat sensitivity; NCWS) (Non-Celiac gluten sensitivity; NCGS)
• Eine Ausschlussdiagnose – Zöliakie ausgeschlossen
• Serologie neg., Duodenal-Bx normal
– Weizenallergie ausgeschlossen • neg. IgE und Hautpricktest
• Beschwerden bessern sich unter Weizenentzug (GFD) und treten nach
Wiedereinführen von Weizen (nicht aber unbedingt Gluten!) wieder auf
• Prävalenz 0.6-13% der Bevölkerung • Überlappung mit RDS?
• Mögliche Rolle von Amylase-Trypsin Inhibitoren (ATIs)
– Sind Getreideproteine • Rolle von FODMAPs
• Therapie:
– Elimination aller Weizen-enthaltenden Produkte – Evtl. FODMAP reduzierter Diät
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Ellis A, et al, Lancet 1978 Junker Y, et al, J Exp Med 2012 Biesiekierski JR, et al Gastro 2013 Jericho H et al, JPGN 2017 Molina-Infante J, Clin Gastroenterol Hepatol 2017
FODMAP reduzierte Diät bessert RDS Symptome
• Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And Polyols • FODMAPS umfassen:
– Fruktane (zB in Gemüse, Getreide), Galaktane (zB Hülsenfrüchte), Laktose, Fruktose, Polyole (zB Sorbit, Xylit)
• Reduktion von schlecht absorbierbaren Kohlenhydrate
34 Gibson & Shepherd , Am J Gastroenterol 2012 Halmos EP, Gastro 2014
Functional Bowel Disorders (FBD)
Lacy BE, Gastro 2016
Chron. Entz. Darmerkrankung (CED) oder RDS? CED: von Entzündung bis zur irreversiblen Schädigung
Pariente et al, IBD 2011
Point of no return!
Ziel: Mukosale Heilung
ZEIT IST DARM!!
Colitis ulcerosa
M. Crohn
RDS vs CED: Fäkales Calprotectin (FC) Calcium-bindendes Protein neutrophiler Granulozyten • Anstieg: Granulozyten gelangen durch Darmwand ins Darmlumen
(gestörte Barriere) • ELISA • Normalwert: <(50)-100 µg/g (Sensitivität: 97%; Sepzifität: 59%)
Marker für intestinale Inflammation (gesamter GI Trakt!) • Unterscheidung CED von funktionellen Störungen
– Normal: Reizdarm – Erhöht: CED, Infektionen, CRC, NSAR, Magenulcus
• Reduktion unnötiger Endoskopien • Differenzierung aktive vs inaktive CED
Marker für mukosale Heilung • Monitoring von Therapieerfolg • Postoperatives Rezidiv
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Henderson P et al, Am J Gastroenterol 2012 Jensen MD et al, Scand J Gastroenterol 2011 Schoepfer AM et al, Am J Gastroenterol 2010 Gisbert JP et al, Inflamm Bowel Dis 2009 Wright EK et al, Gastro 2015
Laktoseintoleranz • Häufig
– Prävalenz: 7-20% Kaukasier; 65-75% Afrikaner; bis 90% in Ostasien
• Laktase (Enzym) im Dünndarm – Spaltet Laktose (Disaccharid) in Glukose+Galaktose
(Monosaccharide>werden absorbiert)
• Laktasemangel – Laktose wird nicht in Dünndarm absorbiert>gelangt in
Dickdarm>Substrat für Bakterien>Beschwerden
• Symptome: – abdominell Krämpfe, Blähungen, Flatulenz, Diarrhoe – DD: Reizdarm!
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Ursachen der Laktoseintoleranz • Primäre Laktosemalabsorption
– Ethnisch (LCT-Gen) • häufigste Ursache, genetisch regulierte ↓ Laktase Aktivität • „Lactase non-persistence“: Asien, Afrika • „Lactase persistence“: Kaukasier
– Hereditärer Laktasemangel • Sehr selten, autosomal-rezessiv, fehlende Laktase Aktivität
– Frühgeborene
• Sekundäre Laktosemalabsorption – Dünndarmerkrankungen:
• Zöliakie, Lambliasis, akute Gastroenteritis, M.Crohn-Jejunum, Bacterial overgrowth
– Schnelle Passage: • Magen-, Dünndarmresektionen , Kurzdarmsyndrom
Diagnostik der Laktoseintoleranz • Laktosetoleranz Test (Blut)
– 50g Laktose oral>BZ nach 0, 60 und 120 Min messen – Positiver Test: Anstieg des BZ<20mg/dl + Symptome
• Laktose-H2-Test (Atemtest)
– 50g Laktose p.o.>vorher und danach Atem H2 messen – Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm
• Gentest: Laktase Gen (LCT)
– T>C Polymorphismus legt Menge an gebildeter Laktase fest – LCT-Genotypen: CC, TC, TT – CC: genetische Anlage für Laktoseintoleranz – T-Allel: Laktase-Persistenz
Eur J Gastro Hepatol 2005
• Exzellente Korrelation zwischen CC Genotyp und positivem H2 Test (97% hatten auch positiven L-H2-Test) • Korrelation weniger stark zwischen TC oder TT Genotyp und negativem H2 Test (86% hatten negativen L-H2-Test)
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Therapie der Laktoseintoleranz Diät : Reduktion/Meiden von Produkten, die Laktose enthalten:
– Milch und Milchprodukte • Milcheis, Vollmilchschokolade, Käse, ...
– Industrielle Produkte • Fertigpuddings, Soßen, ...
Laktasepräparate: Aber nur 50% Verdauung Einnahme zu den Mahlzeiten
Fruktoseintoleranz • Häufigkeit
– Bis zu 50% bei Dyspepsie
• Ursache – Defekt des GLUT-5-Transporters (Jejunalzelle) – Angeboren oder Erworben
• Diagnose
– Fruktose-H2-Test (25 g Fruktose) – Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm
• Cave: Hereditäre Fruktoseintoleranz (Fruktosämie)!
– Hypoglykämie nach Fruktosekonsum
Therapie der Fruktoseintoleranz • 2 Formen von Fruktose
– Monosaccharid und Disaccharid (Saccharose=Glucose-Fruktose)
– Absorption als Disaccharid > Monosaccharid
• Wichtig: – Fruktose-Gehalt – Welche anderen Zucker werden miteingenommen?
• Glukose erleichtert , Sorbit erschwert Fruktose Aufnahme
• Vermeiden von Nahrungsmittel mit hohem Nettogehalt an Fruktose
Therapie der Fruktoseintoleranz • Säfte und Früchte mit hohem netto
Fruktosegehalt – Äpfel, Birnen, Kirschen, Pflaumen, Datteln
• Getränke mit Fruktose Maissirup
• Honig
• Sorbithältige Kaugummis und Süßigkeiten (Cave „Zuckerfrei“!)
Histamin-Intoleranz
Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007
Mangel an Diamine Oxidase
Histamin medierte Symptome
Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007
Take home Messages • NM-Allergie: selten, Immunsystem beteiligt
– Anamnese das Wichtigste! – In vitro Diagnostik und Hauttest hilfreich – Anaphylaxie: Tryptase
• NM-Intoleranz: häufig, Enzymmangel, Transporterdefekt
– H2 Tests, LCT-Gen
• An EoE denken! • Zöliakie Screening: EMA und TTG (DGP)
• Funktionelle vs organische Darmerkrankung: Calprotectin
