Wirkungen von in der Phytotherapie eingesetzten ... · tures may contain some SM which are specific for a single target (mono-target SM) but also a majority of SM which can interfere

Wirkungen von in der Phytotherapieeingesetzten Vielkomponenten-Gemischenauf Proteine, Gene und BiomembranenMichael WinkUniversität Heidelberg, Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie, Heidelberg, Deutschland

Die meisten Wirkstoffe der moder-nen Medizin sind im Wesentlichen

gegen spezifische molekulare oder zel-luläre Zielstrukturen (Targets) gerich-tet [1,2]. Beispielsweise greifen diewirksamen Tumortherapeutika wieVinca-Alkaloide oder Paclitaxel (=Ta-xol A) an den Mikrotubuli des Spindel-apparats an und verhindern entwederihren Aufbau oder Abbau. Antibiotikainterferieren mit spezifischen Schrittender Zellwandsynthese, stören die Mem-branpermeabilität oder die ribosomaleProtein-Synthese.

Membranrezeptoren und assoziierteProteine der zugehörigen Signaltrans-duktionswege, z.B. G-Protein-gekop-pelte Rezeptoren (GPCR), gehören zuden zentralen Therapietargets. Manschätzt, dass über 50% aller gebräuch-lichen Wirkstoffe an GPCR oder denProteinen der Signaltransduktion an-greifen [1,2]. Als gemeinsames Merk-mal beobachtet man bei diesen Wirk-stoffen, dass sie spezifisch im aktivenZentrum von Enzymen oder an derBindungsstelle oder im allosterischenZentrum von Rezeptoren binden kön-nen. Diese Wirkstoffe weisen häufigstrukturelle Ähnlichkeiten mit den na-türlichen und endogenen Liganden auf.Solche Wirkstoffe lassen sich gut überStruktur-Wirkungsbeziehungen charak-terisieren. In der Theorie bindet einspezifischer Wirkstoff nur an ein einzi-ges Target, so dass Nebenwirkungenausgeschlossen oder begrenzt seinmüssten. Die pharmakodynamischeund pharmakokinetische Analyse sol-cher Mono-Target-Wirkstoffe gehört zuden Standardaufgaben der experimen-tellen Pharmakologie [1,2]. Mono-Tar-get-Wirkstoffe werden meist als Ein-zelwirkstoffe, in einigen Fällen aber

auch in Kombination mit anderen Wirk-stoffen (z.B. in der Krebstherapie), ver-abreicht, um eine erhöhte Wirksamkeitzu erreichen und um Resistenzent-wicklungen zu verlangsamen.

Die traditionelle Medizin und diemoderne Phytotherapie gehen jedochvon einem anderen Ansatz aus [3,4],

denn es werden keine Einzelwirkstoffe,sondern komplexe Extrakte (meist ausPflanzen oder Pilzen) eingesetzt, dieaus Dutzenden – wenn nicht Hunder-ten – von Wirkstoffen bestehen. In vie-len Fällen ist die Zusammensetzungder Extrakte nicht oder nicht vollstän-dig bekannt; sie kann zudem je nach

Pflanzen benötigen Sekundärstoffe, um sich gegen eine Vielzahl von Frassfeinden und Mikro-organismen zur Wehr zu setzen. Pflanzen produzieren und speichern meist komplexe Ge-mische von Sekundärstoffen, die aus unterschiedlichen Klassen stammen. Während einigeder Abwehrsubstanzen selektiv an einem bestimmten molekularen Target angreifen (Mono-Target-Wirkstoffe), sind viele andere Sekundärstoffe pleiotrop und modulieren eine Vielzahlvon Targets gleichzeitig (Multi-Target-Wirkstoffe). Die Komponenten eines „Abwehrcock-tails“ können additiv, vor allem aber auch synergistisch wirken, indem sie die Resorptionpolarer Wirkstoffe steigern oder inaktivierende Enzyme (CYP, MDR) hemmen. Die Phyto-therapie, deren klinische Wirksamkeit durch eine Reihe von kontrollierten klinischen Stu-dien nachgewiesen ist, setzt ebenfalls komplexe Extrakte ein. Ihre Einzelkomponenten wei-sen als Multi-Target-Wirkstoffe ein vergleichsweise breites Wirkungsspektrum auf. Targetssind Proteine und ihre Konformation, aber auch die Biomembran und DNA/RNA (Gene, in-klusive Transcriptionsfaktoren). Diese Targets können durch die meist pleiotropen Wirkstoffekovalent oder nicht-kovalent moduliert werden. Als Ergebnis treten Proteine mit veränder-ten Eigenschaften und Gene, die unterschiedlich reguliert sind, auf. Die Vor- und Nachteileder Multi-Target-Wirkstoffe und mögliche Synergismen werden diskutiert.

Schlüsselwörter: Molekulares Target, Multi-Target-Wirkung, pleiotrope Eigenschaften, Syn-ergismus, Sekundärstoffe, Protein-Modifikation, Gen-Expression

Effects of Complex Mixtures Used in Phytotherapy Towards Proteins,

Biomembranes and Genes

Plants use complex mixtures of secondary compounds (SM) of different structural classesto protect themselves against herbivores, bacteria, fungi and viruses. These complex mix-tures may contain some SM which are specific for a single target (mono-target SM) but alsoa majority of SM which can interfere with several targets (multi-target SM) in a pleiotropicfashion. The composition of such extracts appears to be optimised since the componentsare not only additive but apparently synergistic. Synergism can be achieved by inhibiting thexenobiotics inactivating activities of animals and microbes (MDR, CYP). Phytotherapyemploys equally complex extracts of medicinal plants and the therapeutic efficacy of thoseextracts is shown in many controlled clinical trials. Thus the utilisation of complex mixtureswith pleiotropic agents presents a therapeutic approach with many advantages over mono-target compounds. A common theme in drugs used in phytomedicine is their broad indica-tion. This can be explained by the molecular mode of action of SM and their non-selectivepleiotropic effects, which can modulate the three-dimensional structure of proteins (andthus their function), by interfering with DNA/RNA and gene expression or membrane per-meability. The molecular modes of action towards proteins, biomembranes and genes arereviewed for the main groups of secondary metabolites.

Key words: Molecular target, multi-target activity, pleiotropic activity, synergism, secondarymetabolite, protein structure modification, gene expression

Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin 21 (1), Februar 2009

Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin 2009;21(1):?–?. © Verlag für GanzheitsMedizin, Basel. www.ganzheitsmedizin.ch

Originalarbeit � Original Article

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Herkunft und Verarbeitungsverfahrenvariieren. Während die EuropäischePhytotherapie Mono-Extrakte bevor-zugt, setzen die Chinesische Medizin(TCM) oder die Ayurveda-Medizin häu-fig Extrakte ein, die aus über 10 un-terschiedlichen Arzneipflanzen stam-men können [5]. Experimentelle Phar-makologen betrachten Extraktpräpa-rate meist mit grosser Skepsis und be-streiten zudem häufig die klinischeWirksamkeit, da Wirkmechanismennicht auf dem ersten Blick erkennbarsind. Es liegen jedoch über 100 kon-trollierte klinische Studien mit Extrakt-präparaten (z.B. von Ginkgo, Cratae-gus, Hypericum) vor, die eine klinischeWirksamkeit eindeutig belegen [6](vergleiche Tab. 3).

In diesem Überblick wird aufgezeigt,dass Pflanzen im Verlauf der Evolutionkomplexe Sekundärstoff-Cocktails op-timiert haben, die sie erfolgreich zurAbwehr von Frassfeinden und Mikro-organismen einsetzen. Diese Wirkstoff-Cocktails haben offenbar Vorteile, dieauch in der Phytotherapie zum Tragenkommen [7–10].

Diversität und Wirkungpflanzlicher Sekundärstoffe

Ein typisches Merkmal von Pflanzen istdie Synthese und Speicherung von Se-kundärstoffen, die für den Primärstoff-wechsel von Pflanzen keine Bedeutunghaben. Die chemische Diversität derSekundärstoffe ist beeindruckend. Mankennt mehr als 100’000 Strukturen,die sich gemäss ihrer Biosynthese un-terschiedlichen Klassen zuordnen las-sen (Tab. 1) [11–14].

Die Klasse der Alkaloide ist unterden stickstoffhaltigen Sekundärstoffenbesonders prominent; viele Alkaloidesind als Neuro- und Cytotoxine (z.B.Agonisten oder Antagonisten an Ionen-kanälen, Neurorezeptoren, MAO, Ace-tylcholinesterase) bekannt und werdenals Mono-Target-Wirkstoffe als Einzel-substanzen eingesetzt. [7,8,15–18]. Al-kaloide fehlen in den meisten Präpara-ten der Phytotherapie. Cyanogene Glu-coside und Glucosinolate werden alsGlucoside in Pflanzen-Vakuolen gespei-chert. Wenn die Pflanze verletzt wirdund ihre zelluläre Kompartimentie-

rung zusammenbricht, kommen b-Glu-cosidasen in Kontakt mit den Glucosi-den (Tab. 2). Dadurch werden die cya-nogenen Glucoside hydrolysiert und dietoxische Blausäure freigesetzt, welchedie Atmungskette in den Mitochondrienund dadurch die Bildung des lebens-wichtigen ATP hemmt [19,20]. Aus denGlucosinolaten werden lipophile Senf-öle freigesetzt, die mit Proteinen undBiomembranen wechselwirken können[3,4]. Nicht-proteinogene Aminosäuren(NPAS) können als Strukturanaloga der20 proteinogenen Aminosäuren ange-sehen werden [21]. Wenn sie in Proteineingebaut werden, resultieren meistFunktionsverluste, da sich die Proteinedann meist falsch falten. Ausserdemzählen Lektine, die u.a. Ribosomen in-aktivieren können, und Protease-Inhi-bitoren zu den stickstoffhaltigen bio-aktiven Peptiden, die in Pflanzen akku-muliert werden.

Unter den stickstofffreien Verbin-dungen nehmen die phenolischen Ver-bindungen einen breiten Raum ein.Darunter fallen Phenylpropanoide, Fla-vonoide, Stilbene, Chalcone, Cumarine,Furanocumarine, Lignin, Lignane, Ca-

techine, die zugehörigen Catechin-Gerbstoffe und Gallotannine [3,4,19,20]. Die phenolischen Sekundärstoffetragen meist mehrere phenolische Hy-droxylgruppen, die unter physiologi-schen Bedingungen dissoziieren undnegativ geladene Phenolat-Ionen bil-den. Phenolische OH-Gruppen sind auchunter den Chinonen und Anthrachino-nen anzutreffen, die dadurch ihre Re-dox-Eigenschaften ergänzen können.Einige Phenole mit ortho- und para-ständigen OH-Gruppen können leichtin Chinone umgewandelt werden.

Die Klasse der terpenoiden Verbin-dungen, die von einfachen Monoterpe-nen mit 10 Kohlenstoffatomen überkomplexer aufgebaute Sesquiterpene(C15), Diterpene (C20) bis zu den Sa-poninen (Steroidsaponine mit 27 C undTriterpen-Saponine mit 30 C-Atomen)reichen, kommt in Arzneipflanzen weitverbreitet vor [3,4,19,20]. Unter denSaponinen zählen die Herzglycoside zuden besonders aktiven Verbindungen,da sie die wichtige zelluläre Ionen-pumpe, die Na+/ K+-ATPase, hemmen.In den Gurkengewächsen (Cucurbita-ceae) stellen die Cucurbitacine, die ein



Tab. 1. Geschätzte Anzahl bekannter Sekundärstoffe [3,8,33]

Sekundärstoffgruppe Zahl der Strukturen

mit Stickstoff

Alkaloide 21000

Nicht-proteinogene Aminosäuren (NPAS) 700

Amine 100

Cyanogene Glucoside 60

Glucosinolate 100

Alkylamide 150

Lectine, Peptide, Polypeptide 2000

ohne Stickstoff

Monoterpene (C10) (inklusive Iridoide) 2500

Sesquiterpene (C15) 5000

Diterpene (C20) 2500

Triterpene, Steroide, Saponin (C30, C27) (inklusive Herzglykoside und Cucurbitacine) 5000

Tetraterpene (C40) 500

Flavonoide, Anthocyanine, Catechine, Tannine 5000

Phenylpropanoide, Lignin, Cumarine, Lignane 2000

Polyine, Polyacetylene 1500

Polyketide 750

Kohlenhydrate, einfache Säuren 400

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Steroidgrundgerüst aufweisen, wirk-same Inhaltsstoffe. Cucurbitacine sindzytotoxisch, da sie vermutlich die Zell-teilung hemmen können [33]. Da dieTerpene häufig lipophil sind, könnensie mit hydrophoben Targets, beispiels-weise Biomembranen und Proteinen,wechselwirken.

Unter den freien Fettsäuren sind diePolyine und Polyacetylene, die eineoder mehrere Zweifach- bzw. Dreifach-Bindungen aufweisen, besonders reak-tiv. In einigen Doldenblütlern und Korb-blütlern gehören sie zu den auffälligenWirkstoffen [22].

Etliche Sekundärstoffe werden alsinaktive Vorstufen („Prodrugs“) gespei-chert, meist als Glycoside in den Pflan-zenvakuolen [19, 23] (Tab. 2). Wenndie Pflanze verletzt und durch Mikro-ben befallen wird, kommt es zur Hy-drolyse der Glycoside; die freigesetztenAglykone sind die eigentlichen Wirk-stoffe, die mit molekularen Targets rea-gieren können. Einige der Prodrugswerden jedoch erst im Darm oder inder Leber von Herbivoren (oder Patien-ten) aktiviert oder bioverfügbar. EinigeSekundärstoffe mit reaktiven Doppel-bindungen (z.B. exozyklische oder ter-minale Methylengruppen) werden inder Leber zu hochreaktiven Epoxiden

umgewandelt, die an DNA oder Prote-inen kovalent binden können [1,2,20].

Pflanzen speichern immer komplexeGemische, deren Zusammensetzungsich häufig zwischen den Organen ei-ner Pflanze und innerhalb des Ent-wicklungszyklus unterscheidet [13,19].Meist enthalten die Gemische Vertreterunterschiedlicher Verbindungsklassen;so treten phenolische Wirkstoffe, wieFlavonoide und Gerbstoffe, häufig mitTerpenen, entweder Mono- und Ses-quiterpenen oder grösseren Steroid-und Triterpen-Saponinen, gemeinsamauf. Wie später ausgeführt, kommt esdurch diese Kombination vermutlichzu synergistischen Effekten. Zudem be-sitzen viele Sekundärstoffe mehr alseine pharmakophore Gruppe; Herzgly-coside zum Beispiel greifen zum einendie Na+ / K+-ATPase an, zum anderenwirken sie als Detergenzien und kön-nen die Permeabilität von Biomembra-nen stören [19,20,33].

Wir wissen heute, dass Pflanzen, diesich bekanntermassen ihren Feindennicht durch Flucht entziehen können,ihre Wirkstoffcocktails im Verlauf vonJahrmillionen optimiert haben, umsich gegen allgegenwärtige Pflanzen-fresser zur Wehr zu setzen. Hier ste-hen vor allem die diversen Neurotoxine

und zytotoxischen Verbindungen, wiewir sie bei Alkaloiden, Lectinen, Herz-glycosiden oder NPAS finden, im Vor-dergrund. Pflanzen haben kein Immun-system; sie müssen sich aber auch ge-gen Bakterien, Pilze und sogar diverseViren schützen. Viele Sekundärstoffe,die mit Biomembranen, Proteinen oderDNA interagieren, weisen eine ausge-prägte antimikrobielle Aktivität auf. DaPflanzen ihre nächsten Feinde nichtberechnen können, sind hochselektiveWirkstoffe eher nachteilig. Breitband-wirkstoffe dagegen, die gegen vieleTargets und Organismen wirken, er-scheinen aus funktioneller Sicht bessergeeignet. Ausserdem ist es für ein Pa-thogen schwieriger, Resistenzen gegenMulti-Target-Wirkstoffe zu entwickeln,da die Resistenzbildung an vielen Tar-gets gleichzeitig erfolgen müsste. Vordiesem evolutionären Hintergrund sinddie Wirkmechanismen von Arzneipflan-zen in der Phytotherapie zu betrachten.

Molekulare Wirkmechanismen

Pflanzen haben ihre Sekundärstoffe alsWirkstoffe und Signalsubstanzen überJahrmillionen hinweg optimieren kön-nen [24–31]. Die heutigen Strukturenwurden aus einer grossen Vielzahl vondurch Mutationen entstandenen Mög-lichkeiten durch natürliche Auslese soselektiert, dass sie mit wichtigen Tar-gets in Tieren oder in Mikrorganismeninteragieren können. Letztlich handeltes sich dabei um zelluläre molekulareTargets (Abb. 1A/B), auch wenn dieWirkungen in vielen Fällen nur auf derGewebe- oder Organebene sichtbar wer-den. Mit den Extrakten verfügt man da-her über eine spannende Bibliothekvon bioaktiven Substanzen, die manu.U. medizinisch nutzen kann [20,24]

In Abb. 1 sind die wichtigsten mo-lekularen Targets von Bakterien undViren (Abb. 1B) und tierischen Zellen(Abb. 1A) sowie einige typische Wirk-stoffe zusammengefasst. Man kanndrei Klassen von Haupttargets unter-scheiden: � Proteine� DNA, RNA sowie zugehörige En-

zyme und Transcriptionsfaktoren� Biomembran.



Tab. 2. Typische “Prodrugs” in Arzneipflanzen, die durch Verwundung, Welken, Trocknen oderim menschlichen Körper aktiviert werden

Prodrug Aktiver Wirkstoff

Cyanogene Glucoside HCN

Glucosinolate Isothiocyanate

Alliin Allicin

Cumaroylglucoside Cumarin

Arbutin Benzochinon

Salicin, Methylsalicylat Saligenin, Salicylsäure

Gein Eugenol

Bi-desmosidische Saponine mono-desmosidische Saponine

Herzglycoside mit terminalem Herzglycoside ohne terminalen GlucoserestGlucoserest

Glycoside von Cucurbitacinen freie Cucurbiatcine

Cycasin Methylazoxymethanol (MAM)

Iridoidglucoside Aglyca mit geöffnetem Lactolring

Ranunculin Protoanemonin

Tuliposid Tulipalin

Flavonoidglycoside freie Flavonoide

Crocetin Safranal

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Proteine

Proteine sind die Hauptakteure in derZelle, die eine Vielzahl von Funktionenausüben [32]. Viele Proteine sind En-zyme, die spezifisch Substrate erken-nen und binden und als Biokatalysato-ren chemische Reaktionen beschleuni-gen können. Andere Proteine sindTransporter, die polare Moleküle überBiomembranen transportieren kön-nen. Ionenkanäle bilden wassergefülltePoren in Biomembranen und sind se-lektiv permeabel für Na+, K+, Ca2+,Mg2+ Ionen. Zellen besitzen eine grosseBatterie an Membranrezeptoren, dieexterne Signale (z.B. Neurotransmitter,Hormone, Wachstumsfaktoren) erken-nen und in interne Signale umwandelnkönnen. Eine Vielzahl an Transkrip-tionsfaktoren reguliert die differentielleExpression von Genen in Raum undZeit und sorgt dafür, dass die richtigenGene in einer Zelle, einem Gewebeoder Organ exprimiert werden. DieProteine des Zytoskeletts, wie Tubulin(Baustein der Mikrotubuli), Aktin (Bau-stein der Aktinfilamente), sind wichtigfür die zelluläre Architektur, den Lang-streckentransport von Vesikeln und fürdie Zellteilung (Spindelapparat) [32].

Proteine müssen in der richtigenRaumstruktur (Konformation) vorlie-gen, wenn sie ihre Funktion korrektausüben sollen. Nur wenn die Konfor-mation stimmt, können Proteine ihreSubstrate, Liganden oder andere Pro-teine als Interaktionspartner korrekterkennen. Die Biophysik hat klar auf-zeigen können, dass eine Veränderungder Proteinkonformation in der Regelzu einer Funktionsänderung führt [32].Konformationsveränderungen tretenein, wenn Proteine mit Detergenzien inBerührung kommen oder Komplexemit Ionen oder anderen Verbindungeneingehen. Insbesondere kann die ko-valente Kopplung von Substanzen andie Seitenketten der Aminosäuren(Alkylierung) Konformationsänderun-gen auslösen [9,10,32].

Spezifische Interaktionen

Eine Reihe von Sekundärstoffen weistÄhnlichkeit mit Signalstoffen der Tiere,z.B. Neurotransmitter oder Hormone,auf; sie können meist selektiv mit spe-zifischen Rezeptoren interagieren [17,18,20,33]. So ähneln diverse Alkaloide

den Strukturen von endogenen Neu-rotransmittern, wie Acetylcholin (Nico-tin, Hyoscyamin), Serotonin (Psilocin,N,N-Dimethyltryptamin; Harmin), Nor-adrenalin (Ephedrin), Dopamin (Ergo-talkaloide) oder Endorphine (Morphin);sie wirken an Neurorezeptoren, MAOoder Acetylcholin-Esterase entwederals Agonist oder Antagonist [17,18,20,33]. Einige Alkaloide mit diesen Eigen-schaften wird medizinisch als isolierteReinsubstanzen eingesetzt, u.a. Atropin,Scopolamin, Morphin, Chinidin, Ajma-lin, Reserpin, Spartein, Koffein, Ephe-drin, Lobelin, Harmalin, Physostigmin,

Galanthamin und Ergotalkaloide [34].Eine spezifische Bindung an Mikro-

tuli liegt für die Vinca-Alkaloide, Col-chicin, Podophyllotoxin und Taxol A vor.Die Aktinpolymerisation wird durch pilz-liche Toxine, wie Cytochalasin B, Phal-loidin und Latrunculin (aus Schwäm-men), geblockt [1,7,20,32]. Bereits er-wähnt wurden Herzglycoside, die in di-versen Pflanzenfamilien vorkommenund die Na+/K+-ATPase spezifisch hem-men. Die Phytomedizin verwendet z.T.noch standardisierte Extrakte (Conval-laria majalis, Adonis vernalis, Neriumoleander), um Patienten mit Herzin-



Signaltransduktion

Actin-Filamente

Microtubuli

ER & Golgi

Ribosomen

DNA•Interkalatoren

•Alkylantien

�RNA Polymerase

�Repairenzyme

�Topoisomerase I/II

�DNA-Polymerase

Rezeptoren

Ionen-Kanäle

Transporter

•PROTEINE�Enzyme

�Strukturproteine

�Regulatorische Proteine

•Liganden

•Substrate; Inhibitoren

•Alkylantien

Biomembran

Mitochondrien

•Atmungskette

•ATP-Synthese

Lysosomen

Tierische Zelle

Zellwand

•Vancomycin

•Penicillin

•Cephalosporin

Ribosomen

•Tetracyclin

•Streptomycin

•Erythromycin

•Chloramphenicol

Plasmide

DNA/RNA

•Alkylantien

•Interkalatoren

�DNA-Polymerase

�RNA Polymerase

�Repair-Enzyme

�Topoisomerase

Hemmer

Biomembran

•Polymixine

•Terpenoide

•Saponine

Proteine�Enzyme

�Structurproteine

�Regulatorische Proteine

•Substratanaloge

•Protein-Modulatoren

•Alkylantien

VIRUS

BAKTERIENZELLE

Abb. 1. Molekulare Targets in tierischen (A), bakteriellen Zellen und Viren (B).

B

A

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suffizienz zu behandeln; die therapeu-tische Bedeutung der ReinsubstanzenDigitoxin, Gitoxin, Ouabain und derenDerivative ist aber deutlich grösser [1–4].

Weitere Beispiele für spezifischeWirkstoffe sind die Diterpene Atracty-losid (Hemmer des ADP/ATP-Trans-ports in Mitochondrien) sowie Phorbol-ester aus Euphorbiaceen und Thyma-laeaceen, die das Schlüsselenzym Pro-teinkinase C aktivieren. Phorbolesterhaben daher co-karzinogene Eigen-schaften [20,33].

Entzündungsprozesse gehören zuden wichtigen Krankheitsprozessen[1,2]. Salizylsäure hemmt bekannter-massen ein Schlüsselenzym der Ent-zündungskaskade, die Cyclooxygenase(COX). Salizylsäure, von der das syn-thetische Derivat Aspirin abgeleitetwurde, kommt in etlichen Pflanzen alsSekundärstoff vor. Die Salizylsäurewird meist als Salicin (Glycosid des Al-kohols Saligenin) oder Methylsalizylatgespeichert. Diese Prodrugs werdenerst in der Leber zur Salizylsäure um-gewandelt [1–4].

Diese kleine Übersicht ist keines-wegs umfassend. Sie soll belegen, dasses Arznei- und Giftpflanzen mit spezi-fisch wirkenden Mono-Target-Substan-zen gibt, auch wenn sich dieser Artikelansonsten vornehmlich mit den pleio-tropen Multi-Target-Wirkstoffen aus-einandersetzt. Wie die Multi-Target-Wirkstoffe auf molekularer Ebene wir-ken, wird nachfolgend erörtert.

Modulierung

der Protein-Konformation

Wie bereits erwähnt, müssen Proteinedie korrekte Raumstruktur aufweisen,um ihre Funktion fehlerfrei auszufüh-ren [32]. Die generelle Störung der Pro-tein-Konformation gehört offenbar zuden erfolgreichen evolutionären Stra-tegien der Pflanzen bei der Wirkstoff-optimierung [7–10]. Zwei Wege sindaus biochemischer Sicht erkennbar: � Modulation der Protein-Konforma-

tion durch kovalente Ineraktionen� Modulation der Protein-Konforma-

tion durch nicht-kovalente Interak-tionen.

Nicht-kovalente InteraktionenDie meisten Pflanzen, insbesondere diePflanzen der Phytotherapie, speichernphenolische Sekundärstoffe. Darunter

fallen Phenylpropanoide, Flavonoide,Stilbene, Chalcone, Cumarine, Furano-cumarine, Lignin, Lignane, Catechineund zugehörige Catechin-Gerbstoffeund Gallotannine (Abb. 2A). Vor allemdie Polyphenole mit mehreren pheno-lischen OH-Gruppen können mit Pro-teinen nicht-kovalente Komplexe ein-gehen [3,4]. Die negativ geladenenPhenolat-Ionen können spontan ioni-sche Bindungen mit positiv geladenenResten von basischen Aminosäure (Ly-sin, Histidin, Arginin) eingehen, die re-lativ stabil sind (Abb. 2A, 2B).

Polyphenole mit mehr als sechs phe-nolischen OH-Gruppen – wie man siez.B. in Epigallocatechingallat (EGCG),Procyanidinen und Gallotanninen vor-findet (Abb. 2A) – können gleichzeitigmehrere ionische Bindungen mit ei-nem oder mehreren Proteinen einge-hen. Die Wirkung von Sekundärstoffenmit mehreren phenolischen OH-Grup-pen ist kooperativ und daher stärkerals mit nur einer oder zwei OH-Grup-pen. Diese gleichzeitige und koopera-tive Interaktion mit mehreren OH-Gruppen führt zu einer Fixierung derProtein-Konformation und damit zumVerlust der für die Proteinfunktion not-wendigen Strukturflexibilität. Auch diediversen Wasserstoffbrücken, die Poly-phenole eingehen können, werden dieGesamtwirkung verstärken [7,8]. AmBeispiel von Tanninen kann man leichtzeigen, dass die enzymatische Aktivitätbereits durch geringe Tanninkonzen-trationen hervorgerufen wird. DieKomplexierung von Proteinen mit Po-lyphenolen kann Bindungsstellen blo-cken oder aber auch den Turnover derProteine beeinflussen. Dass Gerbstoffemit Proteinen stabile Komplexe einge-hen, kennt man eigentlich schon lange,da Gerbstoffe zur Herstellung von Le-der eingesetzt wurden.

Da Polyphenole polare und geladeneMoleküle darstellen, können sie nursehr langsam mittels freier Diffusiondurch Biomembranen gelangen. In ei-nigen Fällen werden ihre Glycoside of-fenbar über Zuckertransporter in dieZellen eingeschleust. Es könnten an-dere Komponenten der Extrakte re-sorptionsvermittelnd wirken, so dassdie Polyphenole nicht nur extern, son-dern auch intrazellulär wirksam wer-den. Klinische Studien haben gezeigt,

dass Spezialextrakte aus der Blatt- undBlütendroge von Crataegus monogynanach oraler Aufnahme die Funktiondes Herzens positiv beeinflussen. DieseWirksamkeit setzt eine Resorption vonProcyanidinen, die in den Präparatenals Hauptkomponente vorliegen undwelche die Wirkstoffe darstellen, vor-aus [2,3,4].

Kovalente Modifikationen Viele Pflanzen produzieren Sekundär-stoffe, die chemisch reaktiv sind oderdie bei der Metabolisierung im tieri-schen Organismus aktiviert werden. Zuden chemisch reaktiven funktionellenGruppen zählen SH-, Epoxid-, Alde-hyd-, Methylen- und Alkingruppen. Siekönnen mit bestimmten Aminosäure-resten von Proteinen kovalente Bin-dungen eingehen.

Freie Amino- oder NH-Gruppen, wiesie in Lysin-, Arginin- oder Histidin-Resten der Proteine vorkommen, kön-nen relativ leicht modifiziert werden.Sulfhydrylgruppen (SH-Gruppen) sindin vielen Proteinen vorhanden und die-nen zur Regulation oder zur Ausbil-dung der korrekten Tertiärstrukturdurch Disulfidbindungen. Durch diekovalente Bindung von Wirkstoffen(Abb. 3–5) an NH2-, NH- oder SH-Grup-pen können die Konformation von Pro-teinen verändert und damit Erken-nungs- und Bindungsreaktionen gestörtwerden, insbesondere wenn Substrat-oder Ligandenbindungstellen davonbetroffen sind. Solche Alkylierungenkönnen auch den proteolytischen Ab-bau und damit den Protein-Turnovermodulieren.

Epoxide bestehen aus labilen Drei-ring-Systemen (Oxiran-Ring), die sichleicht öffnen und mit nucleophilenGruppen, wie NH2-, NH- und SH-Grup-pen verbinden können (Abb. 3) [35].Primäre Aminogruppen kommen auchin DNA, RNA, Neurotransmittern (Do-pamin, Noradrenalin, Serotonin, GA-BA) und Hormonen vor, die von Epoxi-den ebenfalls alkyliert werden können.Epoxide liegen in Pflanzen als nativeVerbindungen vor. Einige Sekundär-stoffe mit reaktiven Methylengruppen(z.B. Furanocumarine) Sesquiterpen-laktone und Phenylpropane mit exozyk-lischen bzw. terminalen Methylengrup-pen werden in der Leber durch Cyto-



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chromoxidasen in Epoxide umgewan-delt. Epoxide, die von aromatischenKohlenwasserstoffen gebildet werden(sogenannte Aren-Oxide), sind beson-ders reaktiv und als Mutagene bekannt[20,35].

Die freien Aminogruppen von Lysinund Arginin können unter physiolo-gischen Bedingungen von Aldehydenund Isothiocyanaten alkyliert werden

(Abb. 4). Aldehydgruppen findet manin aktiver Form in etlichen Sekundär-stoffen (z.B. Zimtaldehyd). Häufigerwerden sie aus inaktiven Prodrugs ge-bildet. Ein Beispiel sind die Iridoidglu-coside, die in einigen Arzneipflanzenals Wirkstoffe vorkommen und die inder Vakuole gespeichert werden. BeiVerletzung oder Welken kommt es zurDekompartimentierung. Eine b-Gluco-

sidase spaltet den Glucose-Rest ab. Dasentstehende Aglycon ist instabil; derLaktolring öffnet sich und zwei reak-tive Aldehydgruppen werden gebildet.Furanocumarine enthalten einen reak-tiven Furanring, der unter Beteiligungvon Cytochrom p450 in der Leber ge-öffnet werden kann, wobei reaktive Al-dehydgruppen entstehen [3,33].

Fast alle Mitglieder der Pflanzen-



H3NNH3

O

O

O

O

OO

O

O

O O

O

NH3

NH3

NH3

H3N

Abb. 2. Polyphenole können mit Proteinen gleichzeitig mehrere Ionen-Bindungen eingehen, die die Proteinkonformation stören (A). AusgewählteStrukturen wichtiger Polyphenole aus Arzneipflanzen (B).

OHO

OH

OH

OH

OH

catechin

OHO

HO

OH

OH

OH

O

HO

OH

OH

OH

OH

procyanidin B4

O

O

O

OH

OH

O

HO

HO

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

HO

HO

HO

HO OH

OH

HO OH

OH

OH

OH

OH

OH

HO

OH

OHO

OH

O

OH

OH

OH

O

OH

OH

OH

ellagic acid

gallotanninepigallocatechin gallate

BA

O

R

R

H2N

HN

R

ROH

N

NH

N

N

OH

R

R

HS SR

ROH

Epoxid

Aminogruppe

NH-Gruppe

SH-Gruppe

alkyliertes Protein

Abb. 3. Alkylierung von Amino-, NH- und SH-Gruppen in Proteinenund DNA-Basen durch Epoxide.

H

R

H2N N

R

Aldehyde

Aminogruppe

O

N C S H2N

HN

NH

S

Isothiocyanate

alkyliertes Protein

Aminogruppe

Abb. 4. Alkylierung von freien Aminogruppen in Proteinen und in DNA-Ba-sen durch Aldehyde und Isothiocyanate.

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ordnung Brassicales produziert Senföl-glycoside [19], die in Isothiocyanateüberführt werden können (s.o.). DieIsothiocyanate können an die freienAminogruppen von Proteinen binden.

Die SH-Gruppe in Cysteinresten kanndurch Sekundärstoffe mit exozykli-schen Methylengruppen, wie sie in Ses-quiterpenlaktonen vorkommen, fernerdurch Polyine mit Dreifachbindungenund durch Chinone (z.B. Juglon) alky-liert werden (Abb. 5) [35]. SH-Gruppenkönnen mit Allicin und seinen Deriva-ten, die in Knoblauch und in Küchen-zwiebeln vorkommen, Disulfidbindun-gen ausbilden.

Viele Arzneipflanzen, die Sekundär-stoffe mit Epoxid-, Aldehydgruppenoder Isothiocyanate enthalten oder dieSH-Gruppen alkylieren, zeigen eineausgeprägt antibakterielle, antifungalesowie häufig auch zytotoxische Wir-kung. Diese Wirkung kann auf eine Al-kylierung von Proteinen und DNA(denn freie Aminogruppen gibt es auchbei den DNA-Basen) zurückgeführtwerden.

DNA, RNA

DNA speichert bekanntlich die geneti-sche Information einer Zelle, währendmRNA die genetische Information mitHilfe der Ribosomen, rRNA und tRNAin Proteine übersetzt. Bei jeder Zelltei-lung erfolgt eine Verdopplung der DNA(Replikation), die von DNA-Polymera-sen bewerkstelligt wird [32]. DNA-Re-pair-Enzyme sorgen dafür, dass Lese-fehler oder Mutationen, die durchspontane Depurinierung, Desaminie-rung, Oxidation oder Alkylierung bzw.Interkalation entstehen, wieder ausder DNA entfernt werden [32].

Entgegen der landläufigen Meinung,dass Pflanzen nur positive Gesund-heitswirkungen haben, wissen wir, dassetliche Pflanzen Sekundärstoffe akku-mulieren, die DNA alkylieren, interka-lieren oder oxidieren können [7,20].Wenn solche Veränderungen nicht re-pariert werden, kann es zu Mutatio-nen, Missbildungen oder sogar Krebskommen [33,34–49]. Obwohl muta-gene Substanzen meist ausgeprägteantibakterielle, antifungale oder anti-virale Eigenschaften aufweisen, ver-sucht die moderne Phytotherapie, sol-che Drogen zu vermeiden. Man sollte

aber wissen, dass traditionelle Medi-zinsysteme (z.B. TCM) manchmal auchDrogen mit mutagenen Eigenschafteneinsetzen; dies beruht z.T. auf Un-kenntnis. Ein berühmtes Beispiel be-traf das Vorkommen der mutagenenund karzinogenen Aristolochiasäure inchinesischen Teedrogen, die zur Ge-wichtsreduktion eingesetzt wurden [20].

Zu den alkylierenden Sekundärstof-fen gehören solche, die Epoxid- und Al-dehydgruppen tragen, da diese anAminogruppen der DNA-Basen bindenkönnen. Dazu zählen ferner die Pyrro-lizidinalkaloide (aus Boraginaceen,Asteraceen), Aristolochiasäuren (ausAristolochia), Ptaquilosid (aus dem Ad-lerfarn Pteridium aquinlinum), oderCycasin (aus Palmfarnen; Cycadeae)(Abb. 6), die auch in traditionellen Heil-pflanzen vorkommen [33, 36–49].

Lipophile und planar aufgebaute,meist aromatische Sekundärstoffe kön-nen sich zwischen die Basenstapel derDNA einlagern (interkalieren) (Abb. 6).Dadurch wird die DNA stabilisiert, sodass Prozesse wie Replikation oderTranskription gestört werden. Es kommtausserdem zu Frameshift-Mutationen,die zu Missbildungen und Tumorenführen können. Interkalierende Sekun-därstoffe findet man unter den Alka-loiden (Berberin, Sanguinarin und ver-wandte Isochinolinalkaloide), Furochi-nolinalkaloiden und Furanocumarinen.Drogen mit interkalierenden Eigen-

schaften zeigen häufig eine zytotoxi-sche und antimikrobielle Wirkung.

Werden Transkriptionsfaktoren durchWirkstoffe kovalent bzw. nicht-kova-lent verändert, kann es zu einer ver-änderten Genexpression kommen. Dennerste DNA-Analysen mit DNA-Chipsvon Zellkulturen oder Tieren mit kom-plexen SM-Gemischen zeigen, dass dieGemische viele Hundert Gene in ihrerExpression entweder stärken oder ab-schwächen können [49]. In Folge wer-den viele neue Proteinkombinationenentstehen, die in das Stoffwechselge-schehen von Krankheiten eingreifenkönnen. Eine indirekte Wirkung überdie Transkriptionsfaktoren fällt unterden Stichpunkt der pleiotropen Akti-vität von Gemisch-Präparaten.

Störung der Fluidität und

Permeabilität von Biomembranen

Alle Zellen werden von einer Phospho-lipid-Biomembran umgeben, die fürpolare und geladene Ionen und Meta-bolite impermeabel ist [32]. Nur sehrkleine oder lipophile und ungeladeneMoleküle können Biomembranen durchfreie Diffusion passieren. Daher sindauch viele unserer synthetisch herge-stellten Pharmaka, die oral appliziertwerden, eher klein und lipophil, sodass sie durch freie Diffusion resor-biert werden können [1,2]. Bekanntlichenthalten Biomembranen diverse Mem-branproteine, wie Rezeptoren, Trans-



SH

O

O

O

HO

S

S

O

S

S

N O

OCH3

OCH3

Fagarin

O

N O

OCH3

OCH3

fagarine

Allicin

Sesquiterpenlactone(Helenalin)

BBT(ein Polyacetylen; Thiophen)

Abb. 5. Alkylierung vonSH-Gruppen durch Sekun-därstoffe.final version

porter, Strukturproteine und Ionen-kanäle (Abb. 7).

Wirkstoffe, welche die Permeabilitätoder Fluidität von Biomembranen stö-ren, zeigen häufig zytotoxische und an-timikrobielle Eigenschaften. Unter denSekundärstoffen haben viele Terpenehydrophobe Eigenschaften, d.h. siewerden sich unter physiologischen Be-dingungen in Biomembranen sammelnund deren Fluidität verändern (Abb. 7).Durch die Einlagerung in die Biomem-bran kann ausserdem die Raumstruk-tur der Membranproteine empfindlichgestört werden. Die Spasmolyse, dienach Gabe von ätherischen Ölen beob-achtet wird, ist vermutlich auf eine In-aktivierung von Ionenkanälen zurück-zuführen, die an der Muskelkontrak-tion beteiligt sind [3,4]. Höhere Dosenan Monoterpenen wirken narkotischund betäubend, da auch die neuronaleSignaltransduktion gestört wird. DieseWirkung entspricht der Aktivität vonEthyläther oder Chloroform, die manfrüher als Betäubungsmittel eingesetzthat und die sich ebenso in Biomem-branen einlagern [2].

Mehr als 50% aller Pflanzen produ-zieren Saponine, die entweder den Ste-roid- oder Triterpensaponinen zuge-ordnet werden [3,4]. Auch Arzneipflan-zen mit antimikrobiellen Eigenschaftenoder solche, die als Sekretolytika ein-gesetzt werden, enthalten häufig Sapo-nine. Die nach Aktivierung vorliegen-den monodesmosidischen Saponine(Tab. 2) wirken als Detergenzien [3,33]und können daher Biomembranen ly-sieren. Dabei tauchen die Saponine mitdem lipophilen Steroid- oder Triter-pengerüst in die Biomembran ein undbilden mit den CholesterolmolekülenKomplexe aus. Die hydrophile Zucker-seitenkette kann nicht eindringen, son-dern interagiert durch Wasserstoff-brückenbindung mit Glycolipiden oderGlycoproteinen. Durch diese Wechsel-wirkungen wird die Membranpermea-bilität gestört, so dass Ionen und po-lare Verbindungen in die Zelle ein-dringen oder Metabolite aus den Zel-len herausfliessen können. Währendhohe Saponindosen Zellen direkt lysie-ren (dies kann man anschaulich mitErythrozyten zeigen), bewirken niedri-

gere Dosen eine Störung des Stoff-wechsels und lösen häufig Apoptoseaus [7,50].

Natur und Phytotherapiesetzen auf komplexe Gemische mit Multi-Target-Wirkstoffen

Wie bereits erwähnt, produzieren Pflan-zen komplexe Wirkstoffgemische zurAbwehr von Frassfeinden und Mikro-organismen. Diese Wirkstoffe besitzennicht nur multiple pharmakophoreGruppen, sondern zeigen ausgeprägtepleiotrope Eigenschaften, indem sieeher unselektiv zentrale Targets in Tie-ren und Mikroorganismen angreifen,wie Proteine, DNA (inkusive Transkrip-tionsfaktoren) und Biomembranen.Während einige Abwehrstoffe als Mono-Target-Wirkstoffe selektiv wirken (Bei-spiel neurotoxische Alkaloide), habendie meisten anderen Inhaltsstoffe Multi-Target-Charakter und sind zwar eherunselektiv, aber dennoch wirksam.Wäre die evolutionäre Strategie nichtwirksam gewesen, wären unsere Pflan-zen schon längst verschwunden bzw.wir würden andere Überlebensstrate-gien vorfinden.

Für die Phytotherapie, welche aufden vorhandenen Wirkstoffcocktailsbasiert, ergeben sich daher die glei-chen Schlussfolgerungen und Konse-quenzen. Welche Vorteile können diesekomplexen Gemische bieten?

Viele Krankheiten und Gesundheits-störungen beruhen auf komplexen Stö-rungen von Protein-Protein- oder Pro-tein-Ligand-Interaktionen, deren Kom-ponenten in vielen Fällen noch unbe-kannt sind. Dadurch ist es oft schwie-rig, therapeutisch mit Mono-Target-Wirkstoffen einzugreifen. Pleiotrop wir-kende Multi-Target-Wirkstoffe, die Pro-teine unselektiv angreifen und derenKonformation stören (s.o.) sowie übereine veränderte Genexpression dieProteinzusammensetzung in einem er-krankten Gewebe verändern können,haben daher eine weitaus grössereChance, ihr Target zu treffen und re-gulierend zu wirken. Die membranak-tiven Sekundärstoffe sind ebenfalls alsunselektiv anzusehen, da sie mit allenBiomembranen, sei es in menschlichen



OCH2

O

P O-O

O

N

OCH2

O

P O-O

O

N

OH2C

O

PO O-

O

OH2C

N

N

N

N

HN

H

N

H O

O

CH3

N

N

H

H

O

HN N

NO

NH

H

A

GC

T

O

RR

OH

R

Aldehyde

Epoxide

OO

OO

O

OH

N O

OCH3

N O

OCH3

O

Safrol Dictamnin

ALKYLANTIEN

OO O

OCH3Xanthotoxin

N O

OCH3

OCH3

H3CO

Skimmianin

N

O

O

OOH3C

Sanguinarin

NH

N

CH3H3CO

Harmin

INTERKALATOREN

Abb. 6. Interkalation und Alkylierung von DNA durch Sekundärstoffe.

final version

Zellen, in Mikroorganismen oder in Vi-ren interagieren können. Da solcheMulti-Target-Wirkstoffe häufig in Arz-neipflanzen vorkommen, werden dievielfach beobachteten antibakteriellen,antifungalen und antiviralen Eigen-schaften von komplex zusammenge-setzten Phytopräparaten verständlich.

Aus diesen Beobachtungen leitetsich auch das Phänomen ab, dass diemedizinischen Indikationen der Volks-medizin und Phytotherapie meist sehrbreit und häufig wenig spezifisch sind.Daraus zu schliessen, dass Phytos wir-kungslos oder blosse Placebos seien(was etliche Kritiker postulieren), trifftdaher kaum zu, sondern verkennt diebreite biologische Aktivität der Multi-Target-Wirkstoffe.

Die bisher beschriebenen Einzelak-tivitäten werden in vielen Fällen addi-tiv wirken. Nicht auszuschliessen sindjedoch auch synergistische Wirkungen.Gibt es Hinweise für Synergismen, dienur durch solche komplexen Gemischeerreicht werden?

Nur lipophile Wirkstoffe könnenBiomembranen durch freie Diffusionpassieren; es ist daher nicht verwun-derlich, dass die Natur ein Arsenal li-pophiler Wirkstoffe entwickelt hat, diesystemisch wirken können. Im Verlaufder Evolution haben Pflanzenfresserjedoch eine Reihe von Gegenstrategienentwickelt, um mit den lipophilen Gif-ten klar zu kommen. Als Gegenmass-

nahmen kann man die Entwicklungvon ATP-abhängigen ABC-Transpor-tern und von metabolisierenden Enzy-men in der Leber sehen. In den Bio-membranen der Darmepithelien, derLeber und der Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke werden p-gp und MDRexprimiert, die eingedrungene lipo-phile Wirkstoffe wieder aus den Zellenherauspumpen können [7, 32,51] (Abb.7). In der Leber sitzen die Enzyme derMetabolisierung: Phase-I-Enzyme (wieCytochrom p450) hydroxylieren lipo-phile Substrate, während Phase-II-En-zyme die Metabolite mit hydrophilenResten (z.B. Glucuronsäure, Sulfat)koppeln [1,2]. Die Konjugate werdenüber die Harnwege eliminiert. ABC-Transporter und Leberenzyme werdenhäufig nach Verzehr von lipophilen Se-kundärstoffen (und Pharmaka) indu-ziert [2]. Pflanzenextrakte mit pleiotro-pen Proteinwirkstoffen können natür-lich auch ABC-Transporter und Lebe-renzyme (und die zugehörigen Gene)hemmen, so dass die Wirkung der ei-gentlichen lipophilen Wirkstoffe, dieebenfalls in den Extrakten enthaltensind, erhalten bleibt. Dies wäre ein Bei-spiel für eine synergistische Wirkung(Abb. 8).

Überraschenderweise produzierenPflanzen nicht nur lipophile Wirkstoffe,sondern auch polare oder sogar gela-dene Verbindungen, die eigentlich nichtaus dem Verdauungstrakt resorbiert

werden können; es sei denn, sie kön-nen vorhandene Transporter als „blindePassagiere“ nutzen. Beispielsweise wer-den nicht-proteinogene Aminosäurenüber vorhandene Aminosäuretranspor-ter aufgenommen [7] oder einige Gly-coside können Zuckertransporter be-nützen [4]. Aber die meisten polarenWirkstoffe, wie z.B. Polyphenole (die in40% aller Arzneipflanzen als Haupt-komponenten vorkommen), sollten nichtnur sehr schwach resorbiert werden.Klinische Studien weisen jedoch daraufhin, dass auch solche polaren Verbin-dungen resorbiert werden. Könnte essein, dass es Verbindungen in den Ex-trakten gibt, welche die Resorptionvermitteln?

Samen der Kornrade Agrostemmagithago enthalten ein toxisches Lektin(Agrostin) und ein Saponingemisch(Githagin). Behandelt man Zellkultu-ren mit den Einzelkomponenten, so istnur eine schwache zytotoxische Wir-kung nachweisbar; mischt man Sapi-nine und Lektine, so stellt sich eine ex-trem hohe Cytotoxizität ein, die vonden Lektinen verursacht wird [53]. Of-fenbar dienen die membranaktiven Sa-ponine als Resorptionsvermittler, wo-bei es stark auf die Detailstruktur derSaponine ankommt [54]. Da Saponineund andere membranaktive Terpene inden meisten Arzneipflanzen vorkom-men, stellen sie gute Kandidaten füreine synergistische Wirkung (im Sinne



O

O

HO

OO

OOH

HO

HO

O

OH

O

O

OHHO

HO

O

OH

OHHO

CH3

O

O

O

sugars

Hydrolyse

H

A B

PolyphenoleSaponine

OH

OH

OH

OHO

OH

OH

OH

HO

OH

O

HO

MonoterpeneSesquiterpeneDiterpene

CholesterolC

Abb. 7. Angriff von Sekundärstoffen auf Biomembranen und Membran-proteine.

Lipophile Wirkstoffe

ATP ADP

•metabolische

Inactivierung

(CYP)

•Excretion

MDR

Polare Wirkstoffe Polarer Wirkstoff

+ Aufnahme-

förderer

Molekulares Target

SYNSYN

SYN

SYN

Abb. 8. Mögliche Synergismen durch Hemmung von MDR und CYP sowiedurch Resorptionsvermittlung polarer Wirkstoffe.

final version

eines Resorptionsvermittlers) dar.Unser Wissen über mögliche syner-

gistische Aktivitäten in den Extraktenvon Arzneipflanzen ist äusserst lücken-haft. Möglicherweise beruht die empi-rische Formulierung von Rezepturenmit Extrakten verschiedener Pflanzenauf solchen synergistischen Aktivitäten[55]. Wirkstoffe, die ABC-Transporterhemmen oder resorptionsvermittelndwirken, könnten aber auch in Kombi-nation mit synthetischen Mono-Target-Wirkstoffen interessant werden, da re-gelmässig Resistenzen beobachtet wer-den, die man so überwinden könnte.

Ausblick

Pflanzen benötigen biologisch aktiveVerbindungen, um sich gegen Frass-feinde und Mikroorganismen zu schüt-zen. Im Verlauf von Jahrmillionen Evo-lution hat es sich für Pflanzen erfolg-reich erwiesen meist komplexe Gemi-sche von Sekundärstoffen zu produzie-ren und speichern. Während einige derAbwehrsubstanzen selektiv an einembestimmten molekularen Target angrei-fen (Mono-Target-Wirkstoffe), sind vieleandere Sekundärstoffe pleiotrop undmodulieren eine Vielzahl von Targetsgleichzeitig (Multi-Target-Wirkstoffe),wie Proteine, Biomembranen oder DNA/RNA (sowie die differentielle Genexpres-sion durch Modulierung von Trans-kriptionsfaktoren). Die Komponenteneines „Abwehrcocktails“ können addi-tiv, vor allem aber auch synergistischwirken, indem sie die Resorption pola-rer Wirkstoffe steigern oder inaktivie-rende Enzyme (CYP, MDR) hemmen.

Die Phytotherapie, deren klinischeWirksamkeit durch eine Reihe vonkontrollierten klinischen Studien nach-gewiesen ist, setzt ebenfalls komplexeExtrakte ein. Ihre Einzelkomponentensind fast immer Multi-Target-Wirk-stoffe, die ein vergleichsweise breitesWirkungsspektrum aufweisen. Targetssind Proteine und ihre Konformation,aber auch die Biomembran und Gene(inklusive Transkriptionsfaktoren). DieseTargets können durch die meist pleio-tropen Wirkstoffe kovalent oder nicht-kovalent moduliert werden. Da an vie-len Krankheiten und Gesundheitsstö-rungen Proteine beteiligt sind, werden

diese Targets von den Multi-Target-Wirkstoffen getroffen – auch wenn mandie Targets nicht einmal kennt, was jabei vielen Krankheiten der Fall ist.Weitere Vorteile der Gemische könnensynergistische Wirkungen sein, indemInhaltsstoffe die Resorption polarerWirkstoffe steigern oder inaktivierendeEnzyme (CYP, MDR) hemmen.

Infektionen durch Bakterien und Vi-ren führen zu zahlreichen Erkrankun-gen. Die Entwicklung der Antibiotika,die 1928 mit Penicillin begann undnach dem 2. Weltkrieg erfolgreich wei-tergeführt wurde, war ein entschei-dender Durchbruch in der Pharmako-therapie. Nach ca. 70 Jahren Einsatzhaben aber viele der pathogenen Mi-kroorganismen eine Resistenz gegendie Antibiotika entwickelt; einige sindsogar multiresistent geworden. An die-ser Stelle sollte man daran denken,dass Pflanzen sich mit den komplexenGemischen seit Millionen gegenüberMikroorganismen behauptet haben, in-dem sie antibakteriell wirksame Poly-phenole, Mono- und Sesquiterpene, Sa-ponine, Iridoidglycoside, Polyine unddiverse Alkaloide entwickelt haben[3,4,55]. Da die pflanzlichen Wirkstoffean anderen Targets (Biomembran, Pro-teine, Gene) angreifen als die klassi-schen Antibiotika, besteht die Hoff-nung, dass man zukünftig multiresis-tente Keime zusätzlich mit Phytophar-maka behandeln kann. Hier ergibt sichnatürlich ein grosser Forschungsbe-darf, was Applikation, Dosierung undFormulierung angeht.

Arzneipflanzen mit zytotoxischenSekundärstoffen werden in der Phyto-therapie weniger eingesetzt. Sie sindjedoch interessant bei Erkrankungen,in denen es gilt sich schnell teilendeZellen abzutöten oder zu hemmen.Dies gilt insbesondere für Tumorer-krankungen, aber auch für Psoriasis.Hier könnten Sekundärstoffe, die Bio-membranen permeabilisieren, DNA in-terkalieren oder alkylieren und Apop-tose auslösen, oder die wichtigen Pro-teine im Zellzyklus stören (Mikrotubu-li-Hemmer, DNA-Topoisomerase-Hem-mer), von Interesse sein [7,50,56,57].

Reaktive Sauerstoff-Species (ROS)werden endogen produziert, aber auchdurch externe Faktoren (Strahlung, Oxi-danzien) stimuliert. ROS können wich-

tige Biomoleküle, wie DNA oder Mem-bran-Lipide, oxidieren. ROS sind daheroffenbar an Entstehung von diversenKrankheiten, wie Arteriosklerose, Herz-Kreislauferkrankungen, aber auch anAlterungsprozessen beteiligt [2,32].Viele der komplexen Gemische unsererPhytotherapeutika enthalten Wirkstoffemit ausgeprägten antioxidativen Eigen-schaften (z.B. Polyphenole, Carotino-ide) und wirken als Radikalfänger.Diese Inhaltsstoffe machen es ver-ständlich, warum in klinischen StudienPhytotherapeutika positive Wirkungenbei Arteriosklerose, Herz-Kreislaufer-krankungen aber auch Alterungspro-zessen nachgewiesen werden können.

Viele Gesundheitsstörungen, Infek-tionen und Wunden werden von Ent-zündungsprozessen begleitet. Für vieleArzneidrogen sind entzündungshem-mende Eigenschaften bekannt. DiesePhytotherapeutika enthalten meistWirkstoffe, die nicht-kovalente (Poly-phenole) und kovalente Proteinwech-selwirkungen (Iridoide, Sesquiterpen-laktone) aufweisen. Man kann anneh-men, dass diese Multi-Target-Wirk-stoffe auch die Enzyme und Proteine(und deren Gene) angreifen, die an derEntzündungskaskade beteiligt sind,wie Cyclooxygenase (COX), Cytokine undNF-kappa B [2,32]. Diese Protein- undDNA-Wirkstoffe können die Aktivitätder Entzündungsmediatoren herabset-zen oder ihre Synthese herunterregu-lieren. Antiinflammatorische Wirkun-gen werden auch in Arzneidrogen be-obachtet, die Triterpene und Steroideaufweisen. Aufgrund der Strukturähn-lichkeit mit den endogenen Glucocorti-coiden könnte eine hormon-mimetischeWirkung postuliert werden. Hier feh-len aber molekulare Daten, um den ge-nauen Wirkmechanismus zu erklären.

Eine grössere Anzahl von klinischenStudien belegt die Wirksamkeit vonPhytotherapeutika (Tab. 3). Wenn mandie Zusammensetzung der Extraktebetrachtet, so überwiegen Wirkstoffemit pleiotroper Multi-Target-Wirkung.Da bei vielen Krankheiten und Gesund-heitsstörungen entweder Infektionenoder Fehlfunktionen von diversen Pro-teinen auftreten, kann man eine ratio-nale Erklärung für die Wirkmechanis-men finden, wenn man davon ausgeht,dass die pflanzlichen Wirkstoffe effek-



final version



Tab. 3. Zusammensetzung wichtiger Arzneidrogen der Phytotherapie, für die ESCOM- oder WHO-Monographien vorliegen

Arzneidroge* PH MT ST SAP IR ACH ALK CGL NPAA PI weitere

Aesculus hippocastanum xx xxxAllium sativum xx xxxAloe ferox xxx PolysaccharideAlthaea officinalis xx PolysaccharideArcostaphylos uva-ursi xxx xx xxArnica montana xx xx xxx PolysaccharideArtemisia annua x xx xxxCalendula officinalis xx x xxx xxx PolysaccharideCapsicum frutescens x xx CapsacinoideCarum carvi xx xxx PolysaccharideCentaurium erythraea xx x xxx xxx xCentella asiatica x x x xxxChrysanthemum parthenium xx xx xxxCimicifuga racemosa xx xxx ?Cinnamomum verum xxx xx x PolysaccharideCoffea arabica xx x x xxCommiphora myrrha x x xxx xxxCrataegus monogyna xxx xxCucurbita pepo x xxx xCurcuma longa x x xxx PolysaccharideCynara scolymus xxx xxx xEchinacea purpurea xxx xx PolysaccharideEleutherococcus senticosus xx xxx PolysaccharideEucalyptus globulus xx xxx xxFoeniculum vulgare xxx xxGentiana lutea xxx xxx PolysaccharideGinkgo biloba xxx xxxGlycine max xxx xxxGlycyrrhiza glabra xxx xxxHarpagophytum procumbens xx x xxxHedera helix xx xxx xxHypericum perforatum xxx x xx HyperforinLinum usitatissimum xx xx xx PolysaccharideMatricaria recutita xxx xxx xx PolysaccharideMelaleuca officinalis xxxMentha officinalis xxx xxx xOenothera biennisOnonis spinosa xxx x xxxOrthosiphon aristatus xxx xxx xxPanax ginseng x x xxx xxPelargonium sidoides xxx xxPiper methysticum xx KavapyronePlantago afra xx xx PolysaccharidePolygala senega x xxx SalicylsäurePrimula veris xx x xxx PrimulaverinPrunus africanus xxx xxx xxRhamnus frangula xx x xxxRhodiola rosea xxx x xxRosmarinus officinalis xx xxx xx xxSalix alba xxx x Salicin

(� Salicylsäure)Salvia officinalis xx xxx xx xxSenna alexandrina xx xxx PolysaccharideSilibum marianum xxxSolidago virgaurea xxx x xxx PolysaccharideSutherlandia frutescens xx xxx xxxThymus vulgaris xx xxx xUrtica dioica xxx xxx PolysaccharideValeriana officinalis xx xx xx xxViscum album xxx Lectine,

ViscotoxineVitex agnus-castus xx xx xx xxZingiber officinale x xxx xxx

* Phenole inklusive Phenylpropanoide, Cumarine, Flavonoide, Gerbstoffe (PH), Monoterpene (MT), Sesquiterpenes und Diterpene (ST), Steroide, Triterpenoide, Sapo-nin (SAP), Herzglycoside (CG), Iridoide (IR), Hydrochinone und Anthrachinone (ACH), Alkaloide (ALK), Glucosinolate (GS), cyanogene Glucoside (CGL), Nicht-pro-teinogene Aminosäuren (inklusive Alliin) (NPAS), Polyine (PI)

final version

tiv Proteinkonformation, Membranper-meabilität und die Genexpression be-einflussen können. Auch wenn dieseWirkstoffe unselektiv sind, werden siezumindest einige der relevanten Tar-gets treffen. Sie treffen dabei aber auchTargets, die bei den konventionellenMono-Target-Wirkstoffen nicht adres-siert werden. Darin liegt ein weitererVorteil der in der Phytotherapie einge-setzten Vielstoffgemische.

Die hier vorgestellten Fakten bele-gen, dass die Phytotherapie keines-wegs eine obskure Placebomedizin ist;sie basiert auf rational begründbarenWirkmechanismen, die im Einzelnenoft noch zu belegen sind. Im Unter-schied zur modernen Medizin verwen-det sie aber Multi-Target-Wirkstoffge-mische, die sich in der Evolution als er-folgreiche Strategie durchgesetzt haben.

Literatur

1. Reynolds JE Martindale: The Extra Pharma-copoeia, 3rd ed.; Pharmaceutical Press,London 1993.

2. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK,Ruth P, Schäfer-Korting M: Mutschler Arznei-mittelwirkungen, 9th ed. Wissensch. Verlags-gesellschaft, Stuttgart 2008.

3. Wyk van BE, Wink M: Medicinal Plants of theWorld. BRIZA, Pretoria 2004.

4. Hänsel R, Sticher O: Pharmacognosie –Phytopharmazie, 8th ed.; Springer, Heidel-berg, 2007.

5. Hou JP, Jin Y: The healing power of Chineseherbs and medicinal recipes. Haworth Press,New York 2005.

6. E/S/C/O/P Monographs: The ScientificFoundation for Herbal Medicinal Products.2nd ed.; Thieme, Stuttgart 2003.

7. Wink M: In The Alkaloids; Cordell G, Ed.; Acade-mic press, San Diego 2007; Vol. 64, pp. 1–48.

8. Wink M: In Modern Alkaloids; Fattorusso E,Taglialatela-Scafati O, Ed.; Wiley-VCH, Wein-heim 2008; pp. 3–24.

9. Wink M: Die Verwendung pflanzlicher Viel-stoffgemische in der Phytotherapie: Eineevolutionäre Sichtweise. Phytotherapie,2005;5:33–39.

10. Wink M: Wie funktionieren Phytopharmaka?Wirkmechanismen der Vielstoffgemische. Z.Phytother 2005;26,271–274.

11. Dewick PM: Medicinal Natural Products. Abiosynthetic approach, 2nd ed., Wiley, NewYork 2002.

12. Dey PM, Harborne JB: Plant Biochemistry,Academic Press, San Diego 1997.

13. Harborne JB: Introduction to Ecological Bio-chemistry, 4th ed.; Academic Press, London1993.

14. Seigler DS: Plant Secondary Metabolism,Kluwer, Boston 1998.

15. Roberts MF, Wink M: Alkaloids: Biochem-istry, Ecological Functions and MedicalApplications. Plenum, New York 1998.

16. Brown K, Trigo JR: In The Alkaloids. Cordell,GA, Ed.; Academic Press, San Diego, 1995,Vol. 47, pp. 227–354.

17. Wink M: In: The Alkaloids. Cordell GA., Ed.;Academic Press: San Diego, 1993, Vol. 43,pp. 1–118.

18. Wink M: In: Bioactive Natural Products. Atta-Ur-Rahman, Ed.; Elsevier Science B.V.,Amsterdam 2000, pp. 1–127.

19. Wink M: Biochemistry of Plant SecondaryMetabolism, Sheffield Academic Press,Sheffield 1999, Vol. 2.

20. Wink M: Function of Plant Secondary Meta-bolites and their Exploitation in Biotech-nology. Sheffield Academic Press, Sheffield,1999, Vol. 3.

21. Rosenthal GA: Plant Nonprotein Amino andImino Acids, Academic Press, New York 1982.

22. Minto RE, Blacklock BJ: Biosynthesis andfunction of polyacetylenes and allied naturalproducts. Prog. Lipid Res. 2008;47:233–306.

23. Wink M: The plant vacuole: A multifunctionalcompartment. J Exp Bot 1993;44:231–46.

24. Verpoorte R, Alfermann AW, Johnson TS:Applications of Plant Metabolic Engineering.Springer,Heidelberg 2007.

25. Zenk MH, Juenger M: Evolution and currentstatus of the phytochemistry of nitrogenouscompounds. Phytochemistry 2007;68:2757–2772.

26. Rosenthal GA, Berenbaum MR: Herbivores:Their Interactions with Secondary PlantMetabolites. Academic Press, San Diego,Vol. 1, 1991.

27. Rosenthal GA, Berenbaum MR: Herbivores:Their Interactions with Secondary PlantMetabolites. Academic Press, San Diego,Vol. 2, 1992.

28. Wink M: Plant breeding: Importance of plantsecondary metabolites for protection againstpathogens and herbivores. Theor Appl Gen1988;75:225–233.

29. Wink M: In: Insect-Plant Interactions. BernaysEA, Ed. CRC Press, Boca Raton 1992, Vol. IV,pp. 133–69.

30. Wink M: Evolution of secondary metabolitesfrom an ecological and molecular phylogeneticperspective. Phytochemistry 2003;64:3–19.

31. Hartmann T: From waste products to eco-chemicals: Fifty years research of plant sec-ondary metabolism. Phytochemistry 2007;68:2831–2846.

31. Wink M: Plant secondary metabolism:Diversity, function and its evolution. Nat ProdCom 2008;3:1205–1216.

32. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M,Roberts K, Walter P: Molecular Biology of theCell. 5th ed. Garland Science, New York 2008.

33. Wink M, van Wyk B-E: Mind-altering andPoisonous Plants of the World. BRIZA,Pretoria 2008.

34. Schmeller T, Wink M: In: Alkaloids: Biochem-istry, Ecology and Medicinal Applications.Roberts MF, Wink M., Ed. Plenum, New York1998, pp. 435–58.

35. Jastorff B, Störmann R,Wölcke U: Struktur-Wirkungsdenken in der Chemie- eine Chancefür mehr Nachhaltigkeit. UniversiätsverlagAschenbeck & Isensee, Bremen 2003.

36. Wink M, Schimmer O: In: Function of PlantSecondary Metabolites and their Exploitationin Biotechnology; Wink M, Ed.; Sheffield Aca-demic Press, Sheffield 1999, Vol. 3, pp.17–133.

37. Scott BR, Pathak MA, Mohn GR: Molecularand genetic basis of furocoumarin reactions.Mutat Res 1976;39:29–74.

37. Wailes SAS: DNA damage by hydroquinoneund duroquinone. Mutat Res 1990;234:409-415.

38. Schmeller T, Latz-Brüning B, Wink M: Bio-chemical activities of berberine, palmatineand sanguinarine mediating chemicaldefence against microorganisms and herbi-vores. Phytochemistry 1997;44:257–66.

39. Saito K, Nagao T, Takatsuki S, Koyama K, NatoriS: The sesquiterpenoid carcinogen of brackenfern and some analogues, from the Pterida-ceae. Phytochemistry 1990;29:1475– 79.

40. Puri EC, Müller D: Mutagenic properties andcarcinogenicity of aristolochic acid. MutatRes 1995;147:133–34.

41. Pfyffer GE, Pfyffer BU, Towers GHN: Mono-addition of dictamnine to synthetic double-stranded polydeoxyribonucleotides in UVAand the effect of photomodified DNA on tem-plate activity. Photochem Photobiol 1982;35:793–97.

42. Paulini H, Schimmer O: Mutagenicity testingof rutacridone epoxide and rutacridone alka-loids in Ruta graveolens using Salmonella/microsome assay. Mutagenesis 1989;4:45–50.

42. Pfau W,Schmeiser HH, Wiessler M: Aristo-lochic acid binds covalently to the exocyclicamino group of purine nucleotides in DNA.Carcinogenesis 1990;11:313–19.

43. Musk SRR, Smith TK, Johnson IT: On thecytotoxicity and genotoxicity of allyl andphenethyl isithiocyanates and parent glucosi-nolates, sinigrin and gluconasturtin. MutatRes 1995;348:19–23.

43. Nandi R, Maiti M: Binding of sanguinarine todeoxyribonucleic acids of differing base com-position. Biochem Pharmacol 1985;34:321– 24.

46. Mengs U: Tumour induction in mice followingexposure to aristolochic acid. Arch Toxicol1988;61:504–505.

47. Mattocks AR: Chemistry and Toxicology ofPyrrolizidine Alkaloids. Academic Press,London 1986.

48. Ivie GW, MacGregor JT, Hammock BD:Mutagenicity of psoralen epoxides. MutatRes 1980;79:73–77.

49. Pakalapati G, Wink M, Li L, Gretz N, Koch E:Influence of Red Clover (Trifolium pratense)isoflavones on gene and protein expressionprofiles in liver of ovariectomized rats.Phytomedicine (accepted).

50. Rosenkranz V, Wink M: Induction of apopto-sis by alkaloids in human promyelotic HL-60cells. Z Naturforschung – J Bioscience, 2007;62c:458–466.

51. Guofeng Y, Morris ME: Drug transporters –Molecular characterization and role in drugdisposition, Wiley-Interscience, Hoboken,New Jersey 2007.

52. Ma Y, Wink M: Lobeline a piperidine alkaloidfrom Lobelia can reverse P-gp dependantmultidrug resistance in tumor cells.Phytomedicine 2008;15:754–758,

53. Hebestreit P, Melzig M: Cytotoxic activity ofthe seeds from Agrostemma githago var.githago. Planta Med 2003;69:921–925

54. Bachran C, Sutherland M, Heisler I, Hebe-streit P, Melzig MF, Fuchs H: The saponin-mediated enhanced uptake of targeted sapor-in-based drugs is strongly dependent on thesaponin structure. Exp Biol Med 2006;231:412–420.

55. Hanson BA: Understanding medicinal plants.Their chemistry and therapeutic action.Haworth Herbal Press, New York 2005.

56. Efferth T, Fu Y, Zu Y, Schwarz G, Newman D,Wink M: Molecular target-guided tumor ther-apy with natural products derived fromTraditional Chinese Medicine. Curr MedChem 2007;14:2024–2032.

57. Möller M, Herzer K, Wenger T, Herr I, WinkM: The alkaloid emetine as a promising agentfor the induction and enhancement of drug-induced apoptosis in leukaemia cells. Oncol-ogy Rep 2007;14:737–744.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Michael WinkUniversität Heidelberg, Institut für Pharma-zie und Molekulare BiotechnologieIm Neuenheimer Feld 364DE-69120 [email protected]



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Wirkungen von in der Phytotherapie eingesetzten ... · tures may contain some SM which are specific for a single target (mono-target SM) but also a majority of SM which can interfere