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Hans WilleInstitut für Klinische Pharmakologie Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH

www.pharmakologie‐bremen.de

„1. Unabhängiger Fortbildungskongress“der Ärztekammer Berlin, Berlin 1.12.2012

Neue Antikoagulanzien

Workshop 2:

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• Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell)• Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen 

(institutionell)• Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐BV nach §

73 Abs. 8 SGB V (institutionell)• Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und Reviewer 

beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐Bewertungen (institutionell)

• verschiedene Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS Essen, HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin)

• Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“• Mitglied der AKdÄ

potentielle Interessenskonflikte

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Zulassungen lt. Fachinformation

• Dabigatran (Pradaxa®)– Prävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft‐ (28‐35d) oder 

Kniegelenksersatz (10d)– Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei erwachsenen Patienten 

mit nicht‐valvulärem VHF mit mindestens einem Risikofaktor• Rivaroxaban (Xarelto®)

– Prävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft‐ (35d) oder Kniegelenksersatz (14d) 

– Behandlung tiefer Venenthrombosen (DVT) und Prävention rezidivierender DVT und Lungenembolien nach DVT

– Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht‐valvulärem VHF mit mindestens einem Risikofaktor

• Apixaban (Eliquis®)– Prävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft‐ (35d) oder 

Kniegelenksersatz (14d)– Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei erwachsenen Patienten 

mit nicht‐valvulärem VHF mit mindestens einem Risikofaktor

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Zulassungsstudien der Mittel bei VHF

RE‐LYNEJM 2009; 361: 1139

ROCKET‐AFNEJM 2011; 365: 883

ARISTOTLENEJM 2011; 365: 883

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Überblick zu den Studien

RE‐LY ROCKET‐AF ARISTOTLE(Dabigatran) (Rivaroxaban) (Apixaban)

Patienten 18.113 14.264 18.201

Alter / Risiken 72a / ≥ 1 RF 73a / CHADS2 ≥ 2 70a / ≥ 1 RF

Dosis /d   vs.Warfarin INR 2‐3

2 x 110mg 2 x 150mg 1 x 20mg 2 x 5mg

mediane Laufzeit 24 Monate 707 Tage 1,8 Jahre

prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie Insult o. Embolie

Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Verblindung offen vs. Warfarin doppelblind doppelblind

CHADS2‐Score 2,1                            (in 32% 0‐1)

3,5(in 87% >2)

2,1(in 34% 0‐1)

TTR* 65,5% 58% 66%

* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3

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primärer Endpunkt RE‐LY (Dabigatran)

NEJM 2009; 361: 1139

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verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 1.000 Pat.‐Jahre

Dabigatran2 x 110mg      2 x 150mg

Rivaroxaban1 x 20mg

Apixaban2 x 5mg

Insult / Embolie* 6,0 3,3

Insult 5,7 3,2

hämorrh. Insult 2,6 2,8 1,8 2,3

ischäm. Insult 2,9

Herzinfarkt (1,8) (1,7)

Todesfälle, gesamt 4,2

Blutung, gesamt 35 17 (4,0) 77

major Blutung 7,0 (2,0) 9,6

intrakr. Blutung 5,3 4,4 2,0 4,7

GI‐Blutung 4,9 10

* = PEP;   fett = signifikant   (...) = nicht signifikant

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NNT / NNH für die Ereignisse vs. Warfarin pro Jahr

Dabigatran2 x 110mg      2 x 150mg

Rivaroxaban1 x 20mg

Apixaban2 x 5mg

Insult / Embolie* 167 303

Insult 175 312

hämorrh. Insult 385 357 556 435

ischäm. Insult 345

Herzinfarkt (556) (588)

Todesfälle, gesamt 238

Blutung, gesamt 29 59 (250) 17

major Blutung 143 (500) 104

intrakr. Blutung 189 227 500 213

GI‐Blutung 204 100

* = PEP;   fett = signifikant   (...) = nicht signifikant

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weitere Daten zu den NOAK im Überblick

• eine Komedikation mit ASS verdoppelt die Rate an schwerwiegenden Blutungen unter NOAK – in gleichem Maße wie unter Warfarin

• Dabigatran erhöht die Infarktrate nach einer Metaanalyse signifikant um 30%

• nach Ende der Studienmedikation kam es im Rivaroxaban‐Arm klinisch zu einem „Rebound“ an Insulten

• verwertbare Vergleiche mit einem Gerinnungsselbst‐Management liegen für die NOAK nicht vor

• die Ergebnisse für die NOAK waren von der Güte der INR‐Einstellung im Kontrollarm mit Warfarin abhängig –beispielhaft bei Dabigatran ... 

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Dabigatran: Insulte + Embolien nach Güte der INR‐Einstellung

INR=2-3 in >72,6%

INR=2-3 in 57,1-65,5%

INR=2-3 in 65,5-72,6%

INR=2-3 in <57,1%

Lancet 2010; 376: 975‐83

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Einfluss der INR‐Einstellung auf die Ergebnisse

• in Zentren mit guter INR‐Einstellung profitieren die Patienten nicht von Dabigatran vs. Warfarin– klinischer Nettoeffekt (= kombinierter Endpunkt aus Insult, Embolie, Infarkt, Lungenembolie, Tod oder schwere Blutung) fällt dann eher zugunsten von Warfarin aus

als Faustregel– falls INR‐Werten in >65% im therapeutischen Bereich

Warfarin = Dabigatran– falls INR‐Werten in >72% im therapeutischen Bereich

Warfarin ≥ Dabigatran

• für Apixaban sind die Daten ähnlich• für Rivaroxaban liegen keine verwertbaren TTR‐Angaben vor

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Beispiel aus Schweden – Registerdaten 

• TTR im Mittel 76% (über alle, unausgewählte Zentren; Routinedaten)• hohe inverse Korrelation zwischen TTR und Blutungskomplikationen• inverse Korrelation zwischen TTR und thromboembolischen Ereignissen• insgesamt niedrige Raten für Thromboembolien (1,6% pro Jahr) und 

Blutungen (2,6% pro Jahr) ... vergleichbar denen in NOAK‐Studien

Eur Heart J 2011; 32: 2282

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CHADS2‐ und CHA2DS2‐VASc‐Score

nach: JAMA 2001; 285: 2864 und Chest 2010; 137: 263

Instrumente zur Abschätzung des Schlaganfall‐Risikos bei VHF

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Insultrisiko pro Jahr nach Score‐Punkten

a) b)c)

a): JAMA 2001; 285: 2864  b): Chest 2010; 137: 263c): Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 & 1500‐10 (schwedische Kohorte; 90.000 Pat.)

c) a) c)

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Vergleich CHADS2‐mit CHA2DS2‐VASc‐Score

schwedische Kohorte, 90.000 nicht antikoagulierte Pat. mit VHF

Eur Heart J 2012; 33: 1431-33 und 1500-10

ischäm

ische Insulte

 pro 100 Jahre

CHADS2-Score ≥ 2 60% CHA2DS2-VASc-Score ≥ 2 87%

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Empfehlung der aktuellen ESC‐Leitlinie (2012)

Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

*

* außer Frauen < 65a mit „lone AFib“

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Folge der aktualisierten ESC‐Empfehlung

… wäre eine deutliche Ausweitung der Indikation für orale Antikoagulanzien1– 95% aller Patientenmit nicht‐valvulärem VHF müssten eine orale Antikoagulation erhalten

– 85% der Patienten mit einem CHADS2‐Score von 0 – 1müssten eine orale Antikoagulation erhalten

– 60% der Patienten mit einem CHADS2‐Score von 0müssten eine orale Antikoagulation erhalten

Ob diese Indikations‐Ausweitung unter Aspekten von Nutzen/Schaden im Praxisalltag vertretbar oder gar 

begründet ist, bleibt zu belegen !

1) nach Daten aus: Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

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ESC‐Empfehlungen präferieren NOAK

„beste Option“

„Alternative“

Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

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CHA2DS2‐VASc‐Score und ESC‐Leitlinie

• die Einführung des neuen CHA2DS2‐VASc‐Score erfolgte in auffälliger zeitlicher Parallelität zur Zulassung der neuen oralen Antikoagulanzien für das VHF

• der Autor des CHA2DS2‐VASc‐Score ist gleichzeitig einer der leitenden Autoren des Updates der ESC‐Leitlinie 2012 

• der Autor des CHA2DS2‐VASc‐Score und alle Autoren des Updates der ESC‐Leitlinie haben intensive Verbindungen mit der Industrie– unter: http://www.escardio.org/guidelines‐surveys/esc‐guidelines/Documents/DOI_AFIB_%202012.pdf

– persönliche Honorare etc u.a. von Boehringer, Bayer, BMS und Pfizer

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Vielen Dank für dieAufmerksamkeit !