1974 G. Werner und K.-H. Storr 1645

Liebigs Ann. Chern. 1974, 1645 - 1649

Zur Chemie von Tropan-Derivaten, VII 1)

Additionsprodukte von Norpsicain und Norpsicain-neu

Gottfried Werner * ) und Karl-Heinz Storr2)

Max-Planck-Institut fur Hirnforschung, Arbeitsgruppe Neurochemie, D-6000 Frankfurt (Main) 71, DeutschordenstraRe 46

Eingegangen am 7. November 1973

Additionsreaktionen von Norpsicain (1, R = H) und Norpsicain-neu (2, R = H) an ver- schiedene Monoisocyanate, 1,6-Hexandiyldiisocyanat und Verbindungen, die aktivierte C = C-Bindungen enthalten, werden beschrieben.

The Chemistry of Tropane Derivatives, VII1). - Addition Products of Norpsicain and Nor- psi ca in - n e u Addition reactions of norpsicain (1, R = H) and norpsicain-neu (2, R = H) with several monoisocyanates, 1,6-hexandiyldiisocyanate, and compounds which contain reactive C = C bonds are described.

Wahrend es fur die Synthese von N-substituierten Tropanderivaten durch Umset- zung der Norverbindungen mit entsprechenden Halogenverbindungen in der Literatur eine Reihe von Beispielen gibt 1,3-8), ist die Addition derartiger Norverbindungen an geeignete ungesattigte Systeme bisher kaum beschrieben worden. Lediglich Werner und SchickfEup8) berichten uber die Umsetzung von ( -)-Norscopolarnin rnit ver- schiedenen Isocyanaten und Acylisothiocyanaten, von Aponorscopolamin mit Iso- cyanaten und von ( -)-3-Chlor-2-phenylpropionsaure-norscopinylester mit Isocyana- ten und 1,6-Hexandiyldiisocyanat. Wir haben nun auch Additionen von Norpsicaing)

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*) Korrespondenz bitte an diesen Autor richten. 1 ) VI. Mitteilung: G. Werner und K.-H. Sforr, Liebigs Ann. Chem. 1974, 1639. 2) K.-H. Storr, Teil der Dissertation, Univ. Frankfurt (Main) 1973. 3) K. Nddor, L. Gyorgy, M . M . Doda und M . G a d , J. Med. Pharm. Chem. 3, 183 (1961). 4) K . Nddor, Gy. Hajdu, B. Szecso und F. Zima, Arzneim.-Forsch. 12, 305 (1962). 5 ) K . Nddor und M . Gadl, Arzneim.-Forsch. 12, 968 (1962). 6 ) Nek Muhammad, Dissertation, Univ. GieBen 1965. 7 ) L. Decsi, M . K. Varszegi und K . Nadur, J. Pharm. Pharrnacol. 19, 52 (1967). 8) G. Werner und R. Schickjlup, Liebigs Ann. Chem. 731, 1 (1970). 9) G. Werner, R . Hackel, Nek Mohammad, N . Seiler und K.-H. Sforr, Liebigs Ann. Chem. 708, 210 (1967).

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(1, R = H) und Norpsicain-neu9) (2, R = H) an verschiedenen Isocyanate und 1,6- Hexandiyldiisocyanat durchgefuhrt und weiterhin die beiden Norverbindungen mit Substanzen umgesetzt, die aktivierte C =C-Bindungen enthalten, namlich Acryl- saurenitril und Acrylsaure-athylester.

Umsetzung mit Isocyanaten und Diisocyanaten Norpsicain (1, R = H) und Norpsicain-neu (2, R = H) reagierten rnit Isocyanaten

unter Bildung der trisubstituierten Harnstoffderivate 1 und 2 (R = CO-NH-R). Diese Additionen verliefen HuDerst glatt; die durchschnittlichen Ausbeuten betrugen 90 %. Es geniigte, die Reaktionskomponenten in Aceton unter AusschluB von Feuch- tigkeit 1 bis 2 h bei Raumtemperatur zu riihren. Um eine moglichst quantitative Umsetzung zu erreichen, wurden die Isocyanate im UberschuB (ca. 1.5 Aquivalente) eingesetzt. Nach der saulenchromatographischen Reinigung fielen die Harnstoffver- bindungen als ole an, die meistens nur eine sehr geringe Neigung zur Kristallisation zeigten.

Setzte man an Stelle der Isocyanate die bifunktionellen Diisocyanate ein, so addierten diese zwei Molekule Amin. Aus Norpsicain (1, R = H), Norpsicain-neu (2, R = H) und 1,6-HexandiyIdiisocyanat erhielt man die Bisharnstoffderivate 3 und 4.

fi-CO-NH-( CH,),-NH-CO-N I \

Auch diese Umsetzungen verliefen sehr glatt und mit hohen Ausbeuten. Das Mol- verhaltnis Diisocyanat/Norverbindung betrug hier 2 : l.

Umsetzung mit Verbindungen, die aktivierte C =C-Bindungen enthalten Setzte man Norpsicain (1, R = H) oder Norpsicain-neu (2, R = H) rnit Acrylsaure-

nitril oder Acrylsaure-athylester um, so erhielt man die Verbindungen 1 oder 2 (R = CH2-CH2-CN oder CH~-CH~-COOC~HS), in denen das H-Atom der Norverbindungen am Stickstoff durch ein Propionsaurederivat ersetzt ist. Diese Produkte lassen sich als N,N-disubstituierte P-Alaninabkommlinge auffassen. Ad- ditionsreaktionen dieser Art sind bei Tropanalkaloiden bisher noch nicht beschrie- ben. Um gute Ausbeuten zu erreichen erwies es sich als notwendig, die Norver- bindungen zusammen mit einem UberschuB der ungesattigten Verbindung zu erhitzen; bei Gegenwart von Losungsmittel war keine Umsetzung festzustellen. Nach chromatographischer Reinigung wurden die tertiaren Amine als Hydrochloride ab- geschieden. Die Ausbeuten betrugen ca. 80 %.

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Experimenteller Teil

Die Schmelzpunkte wurden auf einem Mikroskopheiztisch (Fa. Leitz) bestimmt und sind nicht korrigiert. - Die Elementaranalysen fiihrte das Laboratorium I. Beetz aus. - Die IR-Spektren wurden von KBr-PreBlingen mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer ,21 gemessen. Zur Aufnahme der Massenspektren diente ein Massenspektrometer CH 5 der Fa. Varian Mat (Elektronenstrahlenergie 70 eV, Temp. der Elektronenquelle 250°C). - Fur die Diinnschichtchromatogramrne wurde Kieselgel G (Fa. Merck) verwendet ; Laufmittel : Benzol/Methanol 9 : 1 (LM I) und Isopropanol/Essigsaure-athylester/25proz. Ammoniak 75:20:5 (LM 11); Anfarbung rnit Joddampf. - Die Saulenchromatographie wurde an Kieselgel(O.05 -0.2 mm; Fa. Merck) durchgefiihrt.

N-(N-Methylcarbamoyljnorpsicuin (1, R = CO-NH-CH3). - 144.5 mg (0.5 mmol) Norpsicain wurden in 30 ml Aceton gelost, rnit 44 y1 (0.75 mmol) Methylisocyanat versetzt und unter AusschluR von Feuchtigkeit 2 h bei Raumtemp. geriihrt. Man chromatographierte an Kieselgel rnit Benzol unter Zusatz steigender Mengen Methanol. Bei einem Methanol- gehalt von 1.2% erschien 1 (R = CO -NH-CH3) diinnschichtchromatographisch rein im Eluat. Das Losungsmittel wurde abgedampft und das zuriickbleibende farblose 01, das auch nach mehrtagigem Stehen nicht spontan kristallisierte, mit Petrolather angerieben. Ausbeute 153 mg (88.5%). Zur Umkristallisation loste man in wenig Aceton und versetzte mit viel Petrolather. Nach langerem Aufbewahren im Kiihlschrank schieden sich farblose flache Spiel3e mit Schrnp. 131-132°C ab. RF 0.30 (LM I). - IR: 3300 (NH), 1700-1740 (CO- Ester), 1610-1635 (Harnstoff), 1515-1550 cm-1 (Amid-11). - MS: Molekiilpeak bei m/e = 346 (ber. 346.4).

ClsHzzNzOs (346.39) Ber. C 62.41 H 6.40 N 8.09 Gef. C 63.08 H 6.77 N 7.76

In entsprechender Weise wurden die in Tabelle 1 aufgefiihrten Substanzen synthetisiert.

Tabelle 1. Umsetzungsprodukte von Norpsicain mit Isocyanaten entsprechend 1 (R = CO-NH-CH3)

R RF Schmp. Ausb. Analyse Molekulpeak (in 1) (LM 1) [“CI ( %) C H N ( 4 4

CO-NH-CzHs 0.35 114-115.5 84.5 Ber. 63.32 6.71 7.77 Gef. 63.30 6.48 7.92

CO-NH-C3H7 0.45 108-110 90.5 Ber. 64.15 7.00 7.48 Gef. 64.17 6.26 7.49

CO-NH-CC~H~ 0.52 109-110.5 85.1 Ber. 64.92 7.26 7.21 Gef. 65.56 7.22 7.32

CO-NH-C~HS 0.54 176-177 88.8 Ber. 67.62 5.92 6.86 Gef. 67.91 5.87 6.84

Ber. 360.4 Gef. 360 Ber. 374.4 Gef. 374 Ber. 388.5 Gef. 388 Ber. 408.5 Gef. 408

N-(N-Methylcarbamoyljnorpsicain-neu (2, R = CO-NH-CH3). - 317 mg (1 mmol) Norpsicain-neu und 88 yl (1.5 mmol) Methylisocyanat wurden in 40 ml Aceton unter Aus- schluB von Feuchtigkeit 1.5 h bei Raumtemp. geriihrt. Die anschlienende Chromatographie an Kieselgel rnit Benzol unter Zusatz steigender Mengen Methanol lieferte bei 0.5 % Methanol- gehalt 2 (R = CO-NH-CH3). das nach dem Abdampfen des Losungsmittels kurze Zeit spater von selbst kristallisierte. Ausbeute 344.5 mg (92.0 %). Das Kristallisat wurde in wenig Aceton gelost, die Acetonlosung rnit viel Petrolather versetzt und in der Kalte angeimpft. Voluminoser farbloser Niederschlag mit Schmp. 139-140.5”C. RF 0.32 (LM I). - IR:

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3275 (NH), 1705-1735 (CO-Ester), 1610-1640 (Harnstoff), 1525-1555 cm-1 (Amid-11). - MS: Molekiilpeak bei m/e = 374 (ber. 374.4).

C20H26N205 (374.44) Ber. C 64.15 H 7.00 N 7.48 Gef. C 64.00 H 6.53 N 7.15

Entsprechend wurden die in Tabelle 2 aufgefiihrten Substanzen synthetisiert.

Tabelle 2. Umsetzungsprodukte von Norpsicain-neu rnit Isocyanaten entsprechend 2 (R = CO-NH-CH3)

R RF Schmp. Ausb. Analyse Molekiilpeak (in 2) (LM 11) [“CI ( %) C H N ( 4 4

CO-NH-CzHs 0.39 95.5-97 86.6 Ber. 64.92 7.27 7.21 Gef. 65.18 7.27 7.06

CO-NH-C3H7 0.47 107-108.5 95.8 Ber. 65.64 7.51 6.96 Gef. 65.85 7.47 6.69

CO-NH-C4Hg 0.51 85-86.5 87.3 Ber. 66.32 7.74 6.72 Gef. 66.20 7.32 6.31

CO-NH-C~HS 0.56 158-160 89.8 Ber. 68.78 6.46 6.42 Gef. 68.92 6.41 6.42

Ber. 388.5 Gef. 388 Ber. 402.5 Gef. 402 Ber. 416.5 Gef. 416 Ber. 436.5 Gef. 436

N,N-(Hexamethylendicarbamoyl)dinorpsicain (3). - 289 mg (1 mmol) Norpsicain wurden in 40 ml Aceton gelost, rnit 80 pl (0.5 mmol) 1,6-Hexandiyldiisocyanat versetzt und unter AusschluR von Feuchtigkeit 1 h bei Raumtemp. geruhrt. Man verdampfte das Aceton, nahm den oligen Riickstand in Essigsaure-athylester auf und extrahierte 4mal rnit je 15 ml 0.1 N Salzsaure. Nach Trocknen der Essigesterphase rnit Natriumsulfat und Abdampfen des Losungsmittels blieb ein farbloses 01 zuriick, das nach langerem Anreiben in Petrolather kristallisierte. Ausbeute 273 mg (73.2 %). Umkristallisieren aus AthanollPetrolather lieferte farblose Kristalle rnit Schmp. 125--127°C. RF 0.29 (LM I). - IR: 3430 (NH), 1710-1760 (CO-Ester), 1605 -1660 (Harnstoff), 1515-1565 cm-1 (Amid-11). - MS: Molekiilpeak im Bereich zwischen m/e = 745 und 750 (ber. 746.9); eine exakte Auszahlung der Peaks in diesem hohen Massenbereich war nicht moglich.

C40H~oN4010 (746.87) Ber. C 64.32 H 6.75 N 7.50 Gef. C 63.61 H 6.98 N 7.17

N,N--(Hexamethylendicarbamoyl)dinorpsicain-neu (4). - Die Verbindung wurde analog 3 aus 317 mg (1 mmol) Norpsicain-neu und 80 p.1 (0.5 mmol) 1,6-Hexandiyldiisocyanat dargestellt. Ausbeute 307.9mg (76.7%); Schmp. 147-1448°C (AcetoniPetrolather). RF 0.33 (LM I). - IR : 3450 (NH), 1715-1765 (CO-Ester), 1610-1660 (Harnstoff), 1515-1565 cm-1 (Amid-11). - MS: Molekiilpeak im Bereich zwischen m/e = 800 und 805 (ber. 803); eine exakte Aus- zahlung der Peaks in diesem hohen Massenbereich war nicht moglich.

C44H58N4010 (802.98) Ber. C 65.81 H 7.28 N 6.98 Gef. C 65.20 H 6.96 N 6.50

N-(2-Cyanathyl)norpsicain-hydrochlorid (1 . HCI, R = CH2- CH2- C N ) . - 289 mg ( I mmol) Norpsicain und 1 ml Acrylsaurenitril wurden 16 h unter RiickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrmals rnit Essigsaure-athylester versetzt und bei ca. 12 Torr zur Trockne eingedampft (zur Entfernung des iiberschussigen Acrylsaurenitrils). Zur weiteren Reinigung chromatographierte man an Kieselgel rnit Benzol und steigenden Mengen Methanol und trennte so bei einem Methanolzusatz von 0.3% 1 (R = CHz-CH2-CN) ab, das durch atherische Salzsaure als Hydrochlorid ausgefallt wurde. Ausbeute 316 mg (83.4 %). Umkri- stallisieren aus Athanol/Ather ergab farblose Blattchen rnit Schmp. 203 -205°C. RF der

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freien Base 0.69 (LM I), RF des Hydrochlorids 0.80 (LM 11). - IR: 2350-2800 (Ammo- nium), 2285 (CN), 1730-1765 (CO-Ester), 1595 und 1615 cm-1 (Aromat). - MS: Molekul- peak bei m/e = 342 (ber. 342.4).

C19H23ClN204 (378.87) Ber. C 60.23 H 6.12 C19.36 N 7.39 Gef. C 60.70 H 6.44 C1 8.76 N 6.84

N-(2-Cyanathyl)norpsicuin-neu-hydrochlorid(2~ HCI, R = CH2- CH2- CN). - Die Synthese dieser Verbindung erfolgte entsprechend der von 1 .HCl (R = CH2-CH2-CN) aus 317 mg (1 mmol) Norpsicain-neu und 1 ml Acrylsaurenitril. Ausbeute 330 mg (81.1 %); Schmp. 194--196°C (Athanol/Ather). RF der freien Base 0.71 (LM I), RF des Hydrochlorids 0.81 (LM 11). - IR: 2350-2800 (Ammonium), 2280 (CN), 1725-1760 (CO-Ester), 1595 und 1613 cm-1 (Aromat). - MS: Molekiilpeak bei m/e = 370 (ber. 370.5).

C21H27ClN204 (406.92) Ber. C 61.98 H 6.69 C1 8.71 N 6.88 Gef. C 61.46 H 6.23 C1 8.59 N 6.78

N-[2-(Athoxycurbonyl)athyl]norpsicuin-hydrochlorid (1 . HCI, R = CH2- CH2- COOCzH5). - 289 mg (1 mmol) Norpsicain wurden rnit 1 ml Acrylsaure-athylester 18 h unter RiickfluR erhitzt. AnschlieRend verdunnte man rnit Atber, schiittelte 4mal rnit je 15 ml 0.1 N Salzsaure aus, machte die salzsauren Ausziige rnit 2 N Natronlauge alkalisch, extrahierte rnit Ather und chromatographierte den Ruckstand der organischen Phase an Kieselgel. Als Elutionsmittel diente Benzol, dem steigende Mengen Methanol zugesetzt wurden. Die Fraktionen rnit 0.4 % Methanolgehalt enthielten das gesuchte Amin, das rnit atherischer Salzsaure als Hydrochlorid abgeschieden wurde. Ausbeute 344 mg (80.7 %). Umkristallisieren aus Aceton/Petrolather lieferte ein farbloses feinkristallines Pulver rnit Schmp. 189--191°C. RF der freien Base 0.73 (LM I), RF des Hydrochlorids 0.83 (LM 11). - IR: 2350-2800 (Ammonium), 1725-1760 (CO-Ester), 1595 und 1610 cm-1 (Aromat). - MS: Molekiilpeak bei m/e = 389 (ber. 389.5).

C21H28ClN06 (425.92) Ber. C 59.21 H 6.63 C1 8.32 N 3.29 Gef. C 59.01 H 6.52 C1 8.28 N 3.30

N-[2-(Athoxycarbonyl)athyl]norpsicain-neu-hydrochlorid(2 . HCI, R = CH2- CH2 - COOC2Hs). - Die Verbindung wurde entsprechend 1.HCl (R = CH2-CH2-COOC2H5) aus 317 mg (1 mmol) Norpsicain-neu und 1 ml Acrylsaure-athylester dargestellt. Ausbeute 359 mg (79.1%); Schmp. 165-167°C (AthanollAther). RF der freien Base 0.75 (LM I), RF des Hydrochlorids 0.84 (LM 11). - IR: 2350-2800 (Ammonium), 1725-1760 (CO-Ester), 1592 und 1615 cm-1 (Aromat). - MS: Molekulpeak bei m/e = 417 (ber. 417.5).

C23H&lN06 (453.97) Ber. C 60.84 H 7.10 C1 7.81 N 3.09 Gef. C 60.17 H 7.48 C1 7.44 N 3.36

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