(Aus der Chemotherapeu~ischen Abteilung des Instituts ffir Infektionskrankheiten Robert Koch Berlin und dem Chemischen Institut der Technischcn Hochschule

Braunschweig.)

Zur experimentellen Therapie der Tumoren ~. III. Mitteilung.

Die Wirksamkeit verschiedener Schwermetallverbindungen auf den experimentellen M~usekrebs.

Von W. A. Collier und F. Krauss.

(Eingegangen am 15. Ju l i 1931.)

Vor kurzer Zeit haben F . K r a u s s und W . A . Collier "~ fiber die Er- gebnisse einer Untersuchung berichtet, die zum Ziel hatte, anorganische Stoffe auf ihre biologische Wirksamkeit zu prfifen. Es waren einfache und komplexe Verbindungen des Kupfers, B]eis, Chroms, Mangans, Eisens, Nickels, Kobalts, Rutheniums, Rhodiums und Osmiums heran- gezogen worden, und es hatte sigh ergeben, dal~ alle verwendeten Sub- stanzen gegen Trypanosomen und Recurrensspirochgten wirkungslos waren. Gegen Gonokokken im M~useperitoneum wirkten schwach Nickel- chlorid, Chromsulfat und einige Bleiverbindungen, etwas sti~rker Kobalt- sulfur und Smalte. Ebenso bat ten verschiedene Substanzen eine mehr oder weniger deutlich ausgesprochene abtStende Wirkung auf Bakterien im Reagensglasversuch.

In Fortfiihrung der Arbeiten von Collier s fiber die experimentelle Therapie des M~usekrebses, in denen die Wirksamkeit einiger organischer Bleiverbindungen erwiesen wurde, haben wir nun die in unserer obener- w~hnten Arbeit verwendeten anorganischen Salze auf ihre Wirksamkeit gegen den experimentellen M~usekrebs untersucht.

Die Prfifung erfolgte in gleicher Weise wie bei den frfiheren Unter- suchungen: Eine Serie weil~er M~use wurde subeutan am Bauche mit einer Verreibung des E h r l i c h s c h e n M~useearcinoms infiziert und am

Die Untersuchungen wurden mit Un~erstiitzung der Notgemeinschaft der Deutschen Wisscnschaft durchgeffihrt.

2 Fo Kraus8 u. W. A. Collier, Z. expel Pharm. u. Ther. 162, 452 (1931). 3 W. A. Collier, Z. Hyg. ll0, 169 (1929); ll0, 236 (1929).

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gleichen Tage, mitunter auch nach 24 oder 48 Stunden, einmal mit einer gut vertr~glichen Dosis der zu untersuchenden Substanzen subcutan am Rficken behandelt. Die Substanzen wurden je nach ihrer LSslichkeit entweder in physiologiseher KoehsalzlSsung gelSs~ oder in OlivenS1 suspendiert. Die Tiere wurden bis zum Eintr i t t des Todes beobaehtet. Zeigte sieh eine deutliche Beeinflussung des Tumorwachstums, so blieben die Tiere mehrere Monate hindurch im Versuch.

Die Dosis tolerata wurde derart festgestellt, dal3 yon der mitgeteilten Konzentrat ion je 1,0 ccm pro 20,0 g Maus gegeben wurde. Da meist nur sehr wenig Material vorhanden war, wurde die Dosis nicht fiber die Konzentrat ion yon 1/100 gesteigert. I s t also in der nachfolgenden Uber- sieht als Dosis tolerata die Konzentrat ion yon 1/100 angegeben, so ist damit nicht gesagt, dab eine st~rkere Konzentrat ion nich~ auch noeh gut vertragen wiirde.

I m folgenden sei nun kurz iiber die Versuche berichtet.

Kup/er- Verbindungen. Kup/erchlorid, CuC12, in Kochs~lzl6sung. Dos. tol. 1/2000. Unwirksam.

Kup]erbromid, CuBr2, in 01. Dos. tol. 1/800. Unwirksam. Bas. Kup]ercarbonat in 0L Dos. tol. 1/400, Unwirksam. Kup/erammoniaksul]at, [Cu(NH3)~]S04, in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/2000. Unwirksam. Scheeles Gri~n, CuHAs03, suspen- dier~ in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/800. Kup/erselenat, CuSe04, in 01. Dos. tol. 1/2000. Unwirksam. Kup/erselenit, CuSe03, in 01. Dos. tol. 1/1000. Unwirksam. Kup/ersilicat, Formel unsicher, in 01. Dos. tol. 1/1000. Unwirksam. Ammoniakat des Kup/er-hexacyano-rhodeates, Cu3[Rh(CN)~]2 .SNH3.SH20, in 01. Dos. tol. 1/800. Unwirksam. Ammoniakat des Kup/er-hexacyano-osmeate8, Cu[Os(CN)6]. 4NH 4, in 01. Dos. tol. 1/400. Unwirks~m.

Blei- Verbindungen. Bleipulver, in 01. Dos. tol. 1/400. Unwirksam. Mennige, Pb304, in Kochsalz-

15sung suspendiert. Dos. to1. 1/100. Schwache Wirkung gegen M~usecarcinom. Bleisul/at, PbS04, in KochsalzlSsung. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Blelnitrat, Pb(~0a)2, in KochsalzlSsung. Dos. tol. 1/100. Wirkung gegen M~usecarcinom kaum vorhanden. Bleicarbonat, PbC03, in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Kalium-trich[oro-plumboat, K[PbCla], in 01. Dos. tol. 1/100. Wirkung gegen Mausecarcinom deutlich vorhanden. Kalium-aquo-trichZoro.p[umboat, K[PbCl a �9 H20 J, in ()l. Dos. tol. 1/100. Wirkung gegen das M~usecarcinom vorhanden. KPb2C15 in ~)l. Dos. tol. 1/200. Deutliche Wirkung gegen das ~ausecarcinom. Ammonium-trichloro-plumboat, /~I4[PbC]3], in 01. Dos. tol. 1/100. Wirkungslos. Blelchromat, PbCrO4, in Kochsalzl6sung. Dos. r 1/100. Unwirks~m gegen M~usecarcinom.

Chrom- V erbindungen. Chromsul/at, Cr2(S04)3, in KochsalzlSsung. Dos. tol. 1/200. Unwirksam.

Kaliumbichromat, K2Cr20:, in KochsalzlSsung. Dos. tol. 1/1500. Gegen M~use- carcinom Wirkung angedeutet. Bleichromat, PbCrO 4, in KochsalzlSsung. Dos. tol. 1/200. Unwirksam.

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Mangan- Verbindungen. Mangan (II)-chlorid, MnC12, in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/400. Gegen

M~usecarcinom angedeutete Wirkung. Mangan (]V)-oxyd, MnO~, in Koehsalz- 16sm)g. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Mangancarbonat, MnCOa, in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Kalium-penta, ch[oro-manganiat, Ks[h[nCt~], in 0L Dos. tol. 1/400. Unwirksam. Am.rnonium-~entacMoro-ma, nganiat, C.NtI~)s[MnCI~], in 01. Dos. to l . 1/200. Unwirksam. Kaliummangansul]at, KsMn(SO,) ~, in Kochsalz- 15sung. Dos. tol. 1/100. Wirkung gegen Mfi.usecarcinom vorhanden. Kalium- permangan~t, KMn0t, in Koehsalzl6sung. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Kaliu~n- mangan(IV)-azetat, K~Mn(C4Ot)3.3H~0, in Koehsalzl6sung. Dos. tol. 1/100 Unwirksam. Calcium-mangan(II)-arseniat, CaMns(AsO,) 2, in O1. Dos. tol. 1/300. Gegen M~usecareinom eine schwache Wirkung vorhanden.

Eisen-,Verbindungen. Eisen (III)-chlorid, FeC13, in Koehsalzl6sung. Dos. tol. 1/100. Unwirksam.

Eisen (III)-oxyd, Fes03, in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/I00. Unwirksam. Eisen- sul/at, FeS04, in Koehsalzl6sung. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Eisencarbonat, FeCO 3, in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Eisenoxalat, FeC2Ot, in ~l. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Berliner Blau, in ()1. Dos. tol. 1/100. Un- wirksam. Kalium-eisen (II)-cyanid, K4[Fe(CN)6], in Koehsalzl6sung. Dos. tol. !/100. Unwirksam. Kalium-eisen (lII)-cyanid, K3[Fe(CN)6], in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Ammonium-eisen(II)-sul/at (M0hrsches Salz), (NH4)~FeIX(S04)2.6H20, in Kochs~lzl6sung. Dos. tol. 1/200. Unwir'Ksam. Kalium.heptanitroso.trithioso.tetra/erriat, [Fe4~~ �9 HsO, in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/1200. Unwirks~m. Ammonium-eisen-alaun, NH~Fe(SOa)s'12H~O, in KochSalzl6sung. Dos. tol. 1/100. Unwirksam.

Nickel- Verbindungen. Nickdpulver, in ~)l. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Nickdchlorid, NiC12, in

Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/2000. Unwirksam. Ammonium-nic~dchlorid, (NH4)2NiC14, in 01. Dos. ~ol. 1/800. Unwirksam. Hexammin-nickel-bromid, [Ni(NH~)~]Br 2, in 01. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Nickel-hexa~yano-o~meat, Ni[Os(CN)6], in 0]. Dos. ~ol. ]/400. Unwirksam. Nickel-hexacyano-rhodeat, Ni3[Rh(CN)6]~ �9 7H~O, in 01. Dos. ~ol. 1/200. Unwirksam. AmmoniaTcat des Niclcel. hexacyano.rhodeates, Ni3[Rh(CN)6]2 �9 4NH3.10H20, in 01. Dos. tol. 1/200. Un- wirksam.

Kobalt- Verbindungen. Kobaltoxyd, CoO, in 0L Dos. tol. 1/100. Unwirksam. KobaltchIorid, CoC]s,

in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/800. Unwirksam. KobaltsuI/at, COS04, in Koch- salzl6sung. Dos. tol. 1/400. Unwirksam. Kobaltcarbonat, COCO a, in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Kalium.kobaltsul/at, KeCo(SO4)s, in Kochsalzl6sung. Dos. tol. 1/400. Unwirks~m. Chloro-pentammin-kobalti-chlorid, [Co(NHa)~C1]CI~, in Ol. Dos. ~ol. 1/400. Unwirksam. Bromo-pentammin-kobalti-bromid [Co(NH3)sBr] �9 Br2, in 01. Dos. tol. 1/400. Unwirksam. Dibromo.tetrammin-kobalti-bromid, [Co(NHa)r in ~)l. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Cis-dinitro-tetrammin- kobalti-nitrat [Co(NHa)~(NOs)2].N03, in 0L Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Car- bonatO-tetramin-koba~ti-nitrat [Co(NH3) 4 �9 C03] �9 NO3, i n 01. Dos. tol. 1/100. Un- wirksam. Oxalato-tetramin-kobalti-chlorid [Co(NH3)~C204]C1, in K0chsalzl6sung. Dos. toL 1/300. Unwirksam, Srnalte, in O1. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Kobalt, quecksilber-rhodanid, Hg~Co(SCN)4, in 01. Dos. tol. 1/4000. Unwirksam.

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Ruthenium- Verbindungen.

Ruthenium (IV)-oxyd, RuO 2, in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Kalium- hexaeyano-rutheneat, Ke[Ru(CN)6], in ~)]. Dos. tol. ]/800. Gegen M~usecarcinom eine angedeutete Wirkung. Caesium-aquo-pentachloro-rutheneat, Csa[RuC15 �9 H20], in 01. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Caesium-hexavhloro-rutheneat, Cs2[RuCI~].H20, in (~l. Dos. tol. !/200. Deutliche Wirkung gegen das M~usec~rcinom.

Rhodium- Verbindungen.

Rhodium (llI).cyanid, Rh(CN)a, in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Ammo- niakat des Rhodium (III)-cyanides, [Rh(CN)3]4-5H~O.SNI-I a, in ()l. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Caesium-rhodium-alaun, CsRh(S04)~.12H~O, in 01. Dos. tol. 1/400. Unwirksam. 2~ickel-hexaeyano-rhodeat, Nis[Rh(CN)6]2.7tt20,, in (~l. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Ammoniakat des Nickel-hexacyano.rhodeates, Nia[Rh(CN)6]~ �9 4NH 3 �9 10H20, in ~)l. Dos. tol. 1/200. Unwirksam. Ammonia~at des Kup/er-hexacyano-rhodeates, Cua[I~h(CH)6]~ �9 5NH 3 �9 5H~0, in 01. Dos. tol. 1/800. Unwirksam.

Osmium- Verbindungen.

Osmium (IV)-oxyd, 0sO 2, in (~]. Dos. tol. 1/100. Wirkung gegen M~use- carcinom nur andeutungswcise. Natrium-hydroxo-pentachloro-osmeat, Na2[OsC1 ~ �9 OH], in 01. Dos. to1. 1/200. Unwirksam. Caesium-hydroxo-pentachloro-osmeat, Cs2[OsC15 �9 OH], in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. Ammonium-hydroxo-penta- chloro-osmeat, (HI-I4) ~ �9 [OsC1 s �9 0Hi, in 01. Dos. to1. 1/100. Unwirksam..Rubidium- hydroxo-pentachloro-osmeat, Rb2[OsC15 �9 OH], in 01. Dos. tol. 1/100. Unwirksam. NieIcel.hexacyano.osmeat, ~i[Os(CN)6], in 01. Dos. tol. 1/400. Unwh'ksam. Am- moniakat des Kup/er-hexacyano-osmeates, Cu[0s(CH)6 ] �9 4Htta, in 01. Dos. to]. 1/400. Unwirksam.

Ergebnisse.

1Jberblickt man die Ergebnisse, so zeigt sich, dal3 alle untersuchten 10 Kup~erverbindungen, 11 Eisenverbindungen , 13 Kobal tverb indungen und 6 Rh0diumverb indungen unwirksam gegen das experimentelle M~usecarcinom waren.

Von 7 untersuchten 0smiumverb indungen erwiesen sich 6 als voll- kommen unwirksam, das Osmium (IV)-oxyd zeigte eine nur angedeutete und unsichere Wirkung gegen das M~usecarcinom.

Von 3 geprfiften Chromverbindungen waren 2 wirkungslos, doch fand sich beim Kal iumbichromat eine andeutungsweise Wir]~ung. Hier sei darauf hingewiesen, daI~ das Kal iumbichromat eine erhebliche Toxi- zit~t aufweist und, wie aus der Arbei t yon Krauss und Collier hervorgeh~, auch eine starke bactericide Kra f t besitzt.

Von 4 untersuchten Ruthen iumverb indungen erwiesen sich 2 als wirkungs]os, das Kal ium-hexacyano-ru thenea t zeigte jedoch eine sehr schwache, und das Caesium-hexachloro-ruthenea~ eine deutliche Wir- kung.

Von 9 untersuchten Manganverbindungen erwiesen sich 6 als wir- kungslos, beim Mangan(II)-chlorid ergab sich eine angedeutete und beim

530~ W.A. Collier u. F. Kruuss- Zur experimenteHen Therapie der Tumoren. III.

Kalium-mangan-arseniat eine schwache Wirkung gegen das M~iusecarci- nora. Das Kalium-mangan-sulfat dagegen wirkte deutlich.

Am besten waren die Resultate bei den untersuchten 10 Bleiver- bindungen, yon denen nur 6 vSllig wirkungslos waren. Eine gewisse Wirkung lief~ sich bei der Mennige und beim Xalium-aquo-trichloro- plumboat feststellen, eine deutlich ausgesprochene bei dem Ka]ium- trichloro-plumboat und bei der Verbindung K[Pb2CIs].

Vor allem sei bier guf die Tatsache hingewiesen, dab es - - wie aus der Untersuchung hervorgeht - - nicht anggngig ist, auf Grund der Prfifung nur einiger Salze eines Schwermetalles auf die Wirksamkeit oder Unwirksamkeit dieses Metalles im allgemeinen gegen den experi- mentellen M~usekrebs zu schHeflen. Es zeigt sich vie]mehr, dab der Aufbau der Verbindungen und die Verbindungsgenossen yon wesent- liehem EinfluB sind. ~hnliche Verbindungen desse]ben Me~alls zeigen oftmals ganz verschiedene Wirkungen. In diesem Zusammenhang sei auf die beiden komplexen Bleiverbindungen hingewiesen. Das Kalium- salz zeigte eine deutliche Wirkung gegen das 1Vf~usecarcinom, wiihrend das Ammoniumsalz wirkungslos war. Auch bei unseren schon erw~hnten Untersuchungen fiber die biologische Wirkung anorganischer Metall- verbindungen zeigte sich deutlieh das vollkommen verschiedene Verhal~en ~.hnlicher Verbindungen.

Zusammen/assung.

Es wurden anorganische Metallverbindungen auf ihre Wirkung gegen das experimentelle M~usecarcinom untersucht. 10 Kupferverbindungen, 11 Eisenverbindungen, 13 Kobaltverbindungen und 6 Rhodiumverbin- dungen waren wirkungslos. Von 70smiumverbindungen, 3 Chrom- verbindungen, 4 Rutheniumverbindungen und 9 Manganverbindungen waren einzelne mehr oder weniger wirksum. Von 10 Bleiverbindungen wirkten Mennige, Kalium-aquo-trichloro-plumboat, Ka]ium4richloro- plumboat und K[Pb2C15].

Die Wirkung eines Schwermetalls gegen den experimentellen M~use- krebs ist nicht nut durch das Metall allein, sondern auch dutch den Au/bau der Verbindung und die Verbindungsgenossen bedingt.