DMP-Trainer: Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms

Lehrtext

2

Herausgeber:

Kassenärztliche Vereinigung Bayerns

Elsenheimerstraße 39

80867 München

www.kvb.de

Autor:

Dr. med. Rainer Eulenburg

Redaktion, Grafik und Layout:

CoC DMP, Stabsstelle Kommunikation

Bilder:

Getty Images/57440192 (Seite 6), iStockphoto.com (Titelseite, Seite 5,

11, 13, 17)

Hinweis:

Wenn aus Gründen der Lesbarkeit die männliche Form eines Wortes

genutzt wird („der Arzt“), ist selbstverständlich auch die weibliche Form

(„die Ärztin“) gemeint.

Stand: November 2010

3

Inhalt

1. Einleitung 4

2. Disease Management Programm 5

3. Diagnostik 6

4. Praeinvasive Läsionen 7

5. Operative Therapie 8

5.1 Brusterhaltende operative Therapie 8

5.2 Modifiziert radikale Mastektomie 9

5.3 Operative Therapie der Lymphabflusswege 10

6. Pathohistologische Untersuchung und Beurteilung 10

7. Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms 12

7.1 Radiotherapie nach BET 12

7.2 Radiotherapie nach Mastektomie 13

7.3 Bestrahlung der Axilla sowie der supra- und infraklavikulären

Lymphabflusswege 14

7.4 Bestrahlung bei fortgeschrittenen Tumoren 14

8. Systemische adjuvante Therapie 15

8.1 Endokrine Therapie 16

8.2 Chemotherapie 17

8.3 Neoadjuvante Chemotherapie 18

8.4 Neoadjuvante endokrine Therapie 18

8.5 Antikörpertherapie 18

4

der primärsystemischen Therapie erreicht. Insbeson-

dere bei rezeptornegativen Tumoren wurde durch

den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie die

Möglichkeit geschaffen, primär inoperable Mamma-

karzinome einer operativen Therapie zuzuführen. In

vielen Fällen kann hierdurch eine brusterhaltende

Therapie ermöglicht werden. Durch den Einsatz der

postoperativen Strahlentherapie kann sowohl das Ri-

siko eines lokalen Rezidivs verringert werden, als

auch zu einer Senkung der Sterblichkeit beigetragen

werden. Diese positiven Effekte, die unabhängig

vom Lebensalter sind, gelten sowohl für Bestrahlung

nach brusterhaltender Therapie als auch nach Mast-

ektomie. Eine Verbesserung der Prognose durch Be-

strahlung der regionalen Lymphabflusswege wird

diskutiert, ist aber nicht abschließend geklärt.

Die adjuvante endokrine Therapie bei postmeno-

pausalen Frauen mit hormonrezeptorenpositiven Tu-

moren wurde durch den Einsatz von Aromatase-

hemmern erweitert und verbessert. Nach den erfreu-

lichen Studienergebnissen bei HER-2-positiven Mam-

makarzinomen hat auch die Antikörpertherapie als

neue Therapieoption ihren festen Platz im Gesamt-

konzept erhalten.

Sowohl im Rahmen der Diagnostik als auch in der

Therapie konnten somit in den letzten Jahren beacht-

liche Verbesserungen erreicht werden. Um eine opti-

male Behandlung der Frauen zu gewährleisten und

Unter- oder Übertherapien zu vermeiden wurden das

gesamte diagnostische sowie therapeutische Proce-

dere in den S3-Leitlinien verankert.

1. Einleitung

Das Mammakarzinom ist in der Bundesrepublik

Deutschland die häufigste Krebserkrankung der Frau

sowie die häufigste Todesursache der durch Malig-

nome hervorgerufenen Erkrankungen. Es müssen

jährlich etwa 57.000 Neuerkrankungen und

18.000 Todesfälle festgestellt werden. Die Wahr-

scheinlichkeit im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu

erkranken liegt etwa bei zwölf Prozent. Da es sich

um eine systemische, interdisziplinär zu betreuende

Erkrankung handelt, wurde 1990 die Deutsche Ge-

sellschaft für Senologie gegründet. Weiterhin wurden

zertifizierte Brustzentren, das Mammographiescree-

ning, Selbsthilfegruppen sowie das Disease Manage-

ment Programm (DMP) Brustkrebs etabliert, um die

Versorgung von Brustkrebspatientinnen in Deutsch-

land zu verbessern.

In der bildgebenden Diagnostik konnten sowohl in

der Mammographie (Raster, digitale Mammogra-

phie …) sowie in der Sonographie (hoch auflösen-

de Sonden) bedeutende technische Fortschritte er-

zielt werden. Bei speziellen Indikationen steht die

Magnetresonanztomographie zur Verfügung. Erwei-

tert werden diese Untersuchungsmethoden durch den

Einsatz der (sonographisch gesteuerten) Stanzbiop-

sie sowie der (radiologisch gesteuerten) Vakuum-

stanzbiopsie.

Beim operativen Vorgehen konnte die Brustamputa-

tion in den meisten Fällen durch die brusterhaltende

Therapie sowie die Axilladissektion durch die Senti-

nellymphknoten-Entfernung (SLNE) ersetzt werden.

Weitere Verbesserungen wurden durch den Einsatz

5

2. Disease Management Programm

Um diese in den S3-Leitlinien beschriebenen Erkennt-

nisse zu manifestieren und flächendeckend umzuset-

zen, wurde 2004 ein strukturiertes Behandlungspro-

gramm für das Mammakarzinom eingeführt. Ein wei-

teres Ziel ist dabei die aktive Einbindung der Patien-

tinnen, um durch umfangreiche Informationen das

eigene Krankheitsbild besser zu verstehen und somit

Ängste abzubauen. Eine enge Zusammenarbeit aller

beteiligten ambulanten und stationären Einrichtungen

muss gewährleistet sein. Ebenso ist eine geregelte

Nachsorge zu garantieren, um Nebenwirkungen, lo-

koregionale sowie generalisierte Ereignisse oder psy-

chische Alterationen frühzeitig zu erkennen. Alle an-

erkannt wirksamen Maßnahmen sollen somit auch

tatsächlich möglichst allen Betroffenen zugute kom-

men. Die Einschreibung der Patientin erfolgt nach der

pathohistologisch gesicherten Diagnose eines Mam-

makarzinoms. Hierzu zählen alle invasiv wachsen-

den Karzinome sowie das ductale Carcinoma in situ

(DCIS), weiterhin alle Rezidive sowie das Vorliegen

von Fernmetastasen bei bekannter Brustkrebserkran-

kung, unabhängig vom Zeitpunkt der Erst- oder Rezi-

divdiagnose. Das Vorliegen eines Carcinoma lobula-

re in situ (CLIS) berechtigt nicht zur Einschreibung in

das DMP, da es heute als Risikoveränderung, nicht

aber als Vorstadium eines Karzinoms gewertet wird.

6

Neben der Inspektion (Vorwölbung, Einziehung, Haut-

veränderungen, blutige Sekretion) sowie der Palpa-

tion (Resistenz, Mamillenexprimat) der Brust und der

Lymphabflussgebiete stehen mehrere sehr effiziente

Untersuchungsmethoden zur Verfügung. Die in den

letzten Jahren durch technische Innovationen immer

weiter verbesserte Mammographie gilt hierbei als

bestes Instrument zur Detektion von Brustkrebserkran-

kungen sowie deren Vorstufen. Bei hoher Gewebs-

dichte des Drüsenkörpers ist die radiologische Diag-

nostik allerdings eingeschränkt. In diesen Fällen, ins-

besondere bei jungen Frauen, ist die Mammasono-

graphie als Methode der ersten Wahl anzusehen.

Eine optimale Diagnostik ergibt sich aus der Kombi-

nation beider Methoden. Eine Magnetresonanztomo-

graphie (MRT) der Brust ist zurzeit auf wenige Indi-

kationen beschränkt (Verdacht auf Multizentrizität,

erschwerte Diagnostik bei Mammaimplantaten, Ver-

dacht auf Narbenrezidiv, Hochrisikopatientin bei fa-

miliärer Belastung, BRCA1 und BRCA2 Mutations-

trägerin).

Eine histologische Abklärung suspekter Befunde (BI-

RADS IV, BI-RADS V) sollte durch Hochgeschwindig-

keitsstanzbiopsie erfolgen. Bei klinisch und sonogra-

phisch nicht fassbaren Befunden sowie bei mammo-

graphisch suspekten Mikrokalzifikationen muss eine

stereotaktisch gesteuerte Vakuumstanzbiopsie durch-

geführt werden. Bei der Abklärung suspekter Mikro-

kalzifikationen wird die richtige Entnahme durch eine

anschließende Präparatradiographie bestätigt. Eine

offene Biopsie zur weiteren Diagnostik eines suspek-

ten, klinisch nicht tastbaren Befundes sollte nur in

Ausnahmefällen nach vorheriger Drahtmarkierung

durchgeführt werden. Eine intraoperative Schnell-

schnittuntersuchung sollte nur dann durchgeführt

werden, wenn der Tumor eine ausreichende Größe

(größer als zehn Millimeter) hat und gut tastbar ist.

Nach der histologisch gesicherten Diagnose soll ein

Staging sowie eine klinische Klassifikation nach dem

TNM-Schema durchgeführt werden, da das weitere

therapeutische Vorgehen hiervon abhängig ist. Zum

Staging gehören Skelettszintigraphie, Lebersonogra-

phie, Röntgen-Thorax-Untersuchung sowie Blutbild-

untersuchungen. Die Bestimmung von Tumormarkern

gehört wegen ihrer begrenzten Aussagekraft nicht

zum Staging.

3. Diagnostik

7

T N M

T0 / pT 0 kein Tumor nachweisbar pN0 keine regionären Lymphknotenmetas-tasen (LK) M0 keine Fernmetastasen

pTis

Carcinoma in situ pTis (DCIS) pTis (LCIS) pTis (Paget)

pN1 Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären LK

M1 Fernmetastasen nachweisbar

T1 / pT1 < 2 cm pN2

Metastasen in Achsel-LK unterein-ander oder an andere Strukturen fixiert oder in klinisch erkennbaren ipsilateralen LK entlang der A. mam-maria interna in Abwesenheit klinisch erkennbarer axillärer LK

MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

T2 / pT2 > 2 cm bis 5 cm pN3

Metastasen in ipsilateralen suprakla-vikulären LK mit oder ohne Beteili-gung der axillären LK oder in klinisch erkennbaren ipsilateralen LK entlang der A. mammaria interna in Anwe-senheit klinisch erkennbarer axillärer LK oder Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären LK mit oder ohne Beteiligung der axillären LK oder der LK entlang der A. mammaria interna

T3 / pT3 > 5 cm pNX regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden

T4 / pT4 jede Größe mit direkter Ausdeh-nung auf Brustwand oder Haut und inflammatorisches Mammakarzinom

TX / pTX kann nicht beurteilt werden

TNM-Einteilung

Tabelle 1 Quelle: Ausfüllanleitung DMP-Brustkrebs

T = klinisch beurteilter PrimärtumorpT = histopathologisch beurteilter PrimärtumorN = klinisch beurteilter LymphknotenpN = histopathologisch beurteilter LymphknotenM = Metastasen

Insbesondere durch den mammographischen Nach-

weis suspekter Mikrokalzifikationen oder kleinster

Architekturstörungen können praeinvasive Läsionen

diagnostiziert werden. Zu diesen gehören das dukta-

le Carcinoma in situ (DCIS), die gewöhnliche (intra-)

duktale Hyperplasie (UDH), die atypische (intra-)duk-

4. Praeinvasive Läsionen

8

5.1 Brusterhaltende operative Therapie

Die wichtigste Vorraussetzung für die Durchführung

einer brusterhaltende Therapie (BET) ist die Möglich-

keit das invasive aber auch das nicht invasiv wach-

sende Karzinom im Gesunden zu entfernen. Hierbei

soll bei invasiven Karzinomen ein Sicherheitsabstand

von mindestens einem Millimeter bei nicht invasiven

Karzinomen von fünf Millimeter eingehalten werden.

Eine postoperative Nachbestrahlung nach brusterhal-

tender Therapie ist obligatorisch. Die Ergebnisse be-

züglich des Überlebens sind denen der modifizier-

ten radikalen Mastektomie gleichzusetzen. Beide

Therapieoptionen sollten praeoperativ mit der Pati-

entin erörtert werden, insbesondere bei erschwerten

Vorraussetzungen für eine Strahlentherapie (zum

Beispiel Alter, Morbidität, Allgemeinzustand).

tale Hyperplasie sowie die lobuläre Neoplasie be-

ziehungsweise lobuläres Carcinoma in situ. Nach

Einführung des Mammographie-Screenings und den

damit verbundenen hohen Untersuchungszahlen so-

wie durch die hohe Qualität der Befunde haben die-

se Diagnosen deutlich zugenommen. Beim duktalen

Carcinoma in situ, das als echte Präkanzerose an-

zusehen ist, liegt das Risiko an einem invasiven Kar-

zinom zu erkranken nur bei 30 bis 50 Prozent.

Hierdurch ist eine Diskussion über eine mögliche

Übertherapie entbrannt.

Die Planung für das therapeutischen Vorgehens rich-

tet sich insbesondere nach der Größe und dem Ver-

teilungsmuster, der Beschaffenheit der Resektionsrän-

der (Sicherheitsabstände) sowie dem Grading der

Läsion. Die Entfernung und histopathologische Un-

tersuchung axillärer Lymphknoten ist bei praeinvasi-

ven Läsionen nicht notwendig. Die operative Abklä-

rung suspekter Mikrokalzifikationen aber auch

kleinster Architekturstörungen sollte durch eine ste-

reotaktisch gesteuerte Vakuumstanzbiopsie erfolgen.

Eine offene Biopsie nach Drahtmarkierung der sus-

pekten Region ist möglich, sollte aber nur in Aus-

nahmefällen durchgeführt werden.

Nach allen brusterhaltenden DCIS-Operationen soll-

te eine Bestrahlung durchgeführt werden. Bei ausge-

dehnten Befunden, bei denen auch durch eine Mast-

ektomie keine R0-Situation herbeigeführt werden

kann, ist die postoperative Radiatio ebenfalls indi-

ziert. In beiden Fällen kann dadurch die Rate loka-

ler Rezidive gesenkt werden.

Eine adjuvante hormonelle Therapie kann das Lokal-

rezidivrisiko für ein invasives Mammakarzinom und

das Auftreten eines kontralateralen invasiven Mam-

makarzinoms um zirka 50 Prozent senken. Daher ist

beim Hormonrezeptor positiven DCIS eine adjuvan-

te Therapie mit Tamoxifen 20 mg oral für fünf Jahre

möglich. Die Indikation richtet sich nach den indivi-

duellen Risikofaktoren. Eine Behandlung mit Aroma-

tasehemmern, GnRH-Analoga, eine Chemotherapie

oder einer Antikörpertherapie sind nicht indiziert

und teilweise Gegenstand aktueller klinischer Studien.

5. Operative Therapie

9

5.2 Modifiziert radikale Mastektomie

Indikationen für die modifizierte radikale Mastekto-

mie sind:

Das multizentrisch wachsende Mammakarzinom,1.

ungünstige Relation zwischen Tumorgröße und 2.

Brustvolumen,

unvollständige Tumorentfernung auch nach 3.

Nachresektion,

ausgedehnt wachsende nicht invasive Karzinome, 4.

deren Entfernung im Gesunden nicht möglich ist,

Patientinnen bei denen die nach BET obligate 5.

Radiatio nicht durchgeführt werden kann bezie-

hungsweise von der Patientin verweigert wird,

das Vorliegen eines inflammatorischen Mamma-6.

karzinoms,

der Wunsch der Patientin nach eingehender 7.

Beratung über die Therapieoptionen.

Häufige Gründe sind hierbei das Lebensalter der

Patientin und die Co-Morbidität.

Das operative Vorgehen sollte so gestaltet werden,

dass die Möglichkeit einer Rekonstruktion, unabhän-

gig vom Zeitpunkt, erhalten bleiben. Die Pektoralis-

muskulatur soll, außer bei Infiltration durch den Tu-

mor, erhalten bleiben. Über die möglichen rekons-

truktiven Maßnahmen sollte die Patientin eingehend

beraten werden. Diese gehen nicht mit einem An-

stieg der Lokalrezidivrate einher.

Als Indikationen für eine brusterhaltende Therapie

gelten:

Nicht invasiv wachsende Karzinome, sofern eine 1.

sichere Entfernung im Gesunden möglich ist,

invasive Karzinome bei einem günstigen Verhältnis 2.

zwischen Tumorgröße und Brustgröße,

invasiv wachsende Karzinome mit intraduktaler 3.

Begleitkomponente, wenn eine Entfernung im

Gesunden vorausgesetzt werden kann,

Patientin mit ausgedehntem Tumor, wenn durch 4.

eine vorangegangene neoadjuvante Chemothera-

pie entsprechende Voraussetzungen geschaffen

werden konnten.

Bei multizentrisch wachsenden Karzinomen, bei un-

günstigen Tumor-Brust-Größenverhältnissen sowie

bei einem inflammatorischen Mammakarzinom soll-

te eine Mastektomie durchgeführt werden, ebenso

wenn trotz Nachresektion keine vollständige Tumor-

entfernung mit entsprechendem Sicherheitsrand her-

beigeführt werden konnte.

Das operative Vorgehen ist mit der Patientin einge-

hend zu besprechen. Bei jungen Frauen unterhalb

des vierzigsten Lebensjahres ist bei gleichzeitigem

Nachweis eines invasiven sowie eines nicht invasi-

ven Karzinoms nach einer BET von einem erhöhten

Risiko für das Auftreten eines lokalen Rezidives ge-

genüber der Mastektomie auszugehen.

10

5.3 Operative Therapie der Lymphabflusswege

Die Entfernung axillärer Lymphknoten kann aus dia-

gnostischen oder therapeutischen Gründen erfolgen.

Bei klinisch unauffälligen lokoregionären Lymphkno-

ten (N0) hat sich zur Bestimmung des histologischen

Nodalstatus die Sentinellymphknoten-Entfernung (SL-

NE) durchgesetzt. Hierbei werden eine radioaktive

Substanz (Technetium 99) und ein lymphogener Vi-

talfarbstoff (zum Beispiel Patentblau) in die Periphe-

rie des Primärtumors oder perimamillär injiziert. Die

so detektierbaren Lymphknoten können dann einer

intraoperativen Schnellschnittuntersuchung zugeführt

werden. Bezüglich der lokalen Kontrolle ist die SLNE

der Axilladissektion gegenüber als gleichwertig an-

Eine der wichtigsten Voraussetzung für eine optima-

le Therapieplanung ist die genaue pathohistologi-

sche Beurteilung beziehungsweise Klassifikation der

durch Stanzbiopsie, offene Biopsie oder Operation

gewonnenen histologischen Präparate. Die Anforde-

rungen sowohl an die Gewebeentnahme als auch

an die pathohistologische Beurteilung sind in den

S3-Leitlinien detailliert vorgeschrieben und im Fol-

genden unverändert wiedergegeben.

Anforderungen an die Biopsie – sowie Operations-

präparate:

Das Operationsmaterial ist ohne vorherige �

Gewebeentnahme durch den Kliniker/Operateur

(oder andere) an den Pathologen zu übersenden.

zusehen, wobei die Morbidität signifikant reduziert

ist. Die SLNE kann auch beim Vorliegen eines multi-

zentrischen Karzinoms angewandt werden. Bei kli-

nischem oder sonographischem Verdacht auf eine

fortgeschrittene Lymphknotenmetastasierung (N+) ist

sie jedoch nicht indiziert. Bei histologisch positiven

SLNE muss eine Lymphknotendissektion der Level I

und II erfolgen, wobei mindestens zehn Lymphkno-

ten entfernt werden sollten. Nach adjuvanter Che-

motherapie wird eine SLNE derzeit nicht empfohlen.

Bei einer Patientin im Stadium M1 ist ein axilläres

Staging nicht indiziert.

Die Exzisate/Mastektomiepräparate sind vom �

Operateur eindeutig topographisch zu markieren.

Soll von dem Tumor (oder anderem Gewebe) �

Material entnommen werden (zum Beispiel für

wissenschaftliche Untersuchungen), hat dies unter

der Kontrolle des Pathologen zu erfolgen. Zu

diesem Zweck sind die Operationspräparate

unfixiert unmittelbar nach der Entnahme an den

Pathologen zu übersenden.

Bei der Materialentnahme ist zu berücksichtigen, �

dass notwendige Klassifikationen eines Tumors

(besonders R-Klassifikation, pTNM-Klassifikation,

Tumorheterogenität) nicht beeinträchtigt werden

dürfen.

6. Pathohistologische Untersuchung und Beurteilung

Die Gewebsfixation erfolgt in vier prozentigem �

neutral gepufferten Formalin. Empfohlen wird eine

Fixationsdauer zwischen sechs und 48 Stunden.

Bei der pathohistologischen Beurteilung werden Anga-

ben zu folgenden Beurteilungskriterien verlangt:

Beim Vorliegen eines Karzinoms:

histologischer Typ �

Grading (für das invasive Karzinom sowie für �

das DCIS)

Ausdehnung eines assoziierten intraduktalen �

Karzinoms/DCIS

Tumorgröße (invasives Karzinom und DCIS) �

bei invasiven Karzinomen mit extensiver intraduk- �

taler Komponente: Angabe der Größe des inva-

siven Anteils sowie zusätzlich Angabe der Größe

des assoziierten DCIS

gegebenenfalls Angabe weiterer, zusätzlicher �

Tumorherde, falls vorhanden (Multifokalität,

Multizentrizität)

Resektionsrand (für invasive Karzinome und DCIS): �

Tumor unmittelbar am Resektionsrand („rand-a.

bildend“)

Tumor nicht unmittelbar am Resektionsrand; b.

dann Mindestabstand des Tumors zum Resek-

tionsrand in Millimeter mit Lokalisationsangabe

(gegebenenfalls für intraduktale Komponente

getrennt)

Veneninvasion (V X,0,1,2) �

perineurale Invasion (Pn X,0,1) �

pTNM-Klassifikation �

spezielle Zusatzuntersuchungen: �

ER beziehungsweise PgR-Status (für DCIS und a.

invasive Karzinome)

HER-2-Status (für invasive Karzinome)b.

gegebenenfalls andere (zum Beispiel Ki-67)c.

Mikrokalzifikationen, falls vorhanden: Lokalisa- �

tion beziehungsweise Assoziation mit benigner

oder maligner Läsion

12

Die brusterhaltende Therapie bei invasiv wachsen-

den Mammakarzinomen wurde durch die postope-

rative Perkutanbestrahlung erst möglich und ist als

obligatorisch anzusehen. Ohne Nachbestrahlung ist

bei bis zu 40 Prozent der Patientinnen mit einem in-

tramammären Rezidiv zu rechnen. Es wurde nach-

gewiesen, dass darüber hinaus auch die Mortalität

relevant gesenkt werden konnte.

7. Adjuvante Strahlentherapie des Mamma- karzinoms

Auch nach neoadjuvanter Chemotherapie und histo-

pathologisch bestätigter Vollremission ist die post-

operative Radiatio indiziert. Die Bestrahlungsthera-

pie der Restbrust wird im Regelfall mit zirka 50 Gray

(Gy) durchgeführt. Weiter erfolgt eine Aufsättigung

des Tumorbettes mit zusätzlich zirka 10 Gy. Durch

diese Boost-Bestrahlungsbehandlung wird das Lokal-

rezidiv in allen Altersgruppen reduziert, einen höhe-

7.1 Radiotherapie nach BET

Kommentare �

Bezug zum intraoperativ mitgeteilten Schnell-a.

schnittbefund

Bezug zu klinischen/radiologischen Befunden, b.

zum Beispiel Mikrokalzifikationen („Befund ist

vereinbar mit“ oder „Korrelation nicht sicher“)

Bezug zu Befunden an anderen Gewebeproben/ �

Voruntersuchungen (bei Befundung der Opera-

tionspräparate nach perkutaner Mammabiopsie:

Stellungsnahme erforderlich, ob Biopsiehöhle im

Operationspräparat erfasst ist oder nicht)

Nach axillärer Lymphadenektomie erfolgt das tradi-

tionelle Vorgehen zur Erhebung des Lymphknoten-

status. Bestimmt wird die Anzahl der befallenen

Lymphknoten in Relation zur Gesamtzahl, die maxi-

male Größe der metastatischen Infiltration und eine

etwaige perinodale Tumorinfiltration. Ziel der histo-

logischen Untersuchung ist die Entdeckung aller Ma-

krometastasen (>2 mm).

Die Sentinellymphknotenbiopsie ist das mittlerweile

bevorzugte Verfahren zur Bestimmung des Nodal-

status. Beurteilt wird die sichere Entfernung des so

genannten Wächterlymphknotens nach Farbstoff

und Radionuklid-Markierung. Minimales Ziel der his-

tologischen Untersuchung ist die Entdeckung aller

Makrometastasen (>2 mm).

Dabei ist auch die Identifikation von Mikrometasta-

sen (<2 mm aber >0,2 mm) wichtig, da beim Vorlie-

gen von Mikrometastasen in zirka 20 Prozent mit

dem Befall weiterer Lymphknoten zu rechnen ist. Bei

einer Größe von >1 mm sogar in 30 Prozent der

Fälle. Sollte sich in der endgültigen Histologie eine

Mikrometastasierung darstellen, so ist eine sekundä-

re Axilladissektion Level I und II zu empfehlen.

13

Eine Bestrahlung der Brustwand nach Mastektomie

ist indiziert, wenn ein relevantes loko-regionäres Re-

zidivrisiko besteht. Bei Patientinnen mit hohem Lo-

kalrezidivrisiko wird neben diesem lokalen Effekt

auch das Gesamtüberleben verbessert. Als gesicher-

te Indikationen für eine postoperative Strahlenthera-

pie der Brustwand gelten nach den S3-Leitlinien:

Tumorstadium T3/T4 �

R1-/R2-Resektion �

pN+ (> 3) �

Auch bei Frauen mit hohem Lokalrezidivrisiko kann

durch eine zusätzliche Bestrahlung die Zahl der lo-

kalen Rezidive deutlich gesenkt werden. Analog

zum Vorgehen nach BET sollte auch nach Mastekto-

mie bei vorausgegangener neoadjuvanter Chemo-

therapie eine Bestrahlung durchgeführt werden. Die-

se ist nach dem praetherapeutischen T-N-Status aus-

zurichten, unabhängig vom Ausmaß des Anspre-

chens auf die primäre systemische Therapie. Die

Gesamtdosis beträgt zirka 50 Gy und wird in fünf

Einzelfraktionen pro Woche mit 1,8 Gy (2 Gy) ap-

pliziert. Eine Boostbestrahlung von Regionen mit er-

höhtem Lokalrezidivrisiko wird mit zirka 10 Gy durch-

geführt.

ren Nutzen scheinen jüngere Frauen zu haben. Be-

strahlungsbeginn ist ab etwa vier bis sechs Wochen

nach erfolgter Operation.

Intraoperative Teilbrustbestrahlungen sind wenigen

Zentren im Rahmen von Studien vorbehalten, eine

abschließende Bewertung steht noch aus.

7.2 Radiotherapie nach Mastektomie

14

7.3 Bestrahlung der Axilla sowie der supra- und infraklavikulären Lymphabflusswege

7.4 Bestrahlung bei fortgeschrittenen Tumoren

Bei inkompletter Operation und Resttumor in der

Axilla ist eine Strahlentherapie der Axilla indiziert.

Weiterhin bei klinisch eindeutigem Befall der axillä-

ren Lymphknoten oder positivem Sentinellymphkno-

ten, wenn eine Axilladissektion gar nicht oder nur

unzureichend durchgeführt werden konnte. Bei patho-

histologisch unauffälligen axillaren Lymphknoten soll-

te keine Bestrahlung der Axilla durchgeführt werden.

Eine praeoperative Bestrahlung, wie sie früher zum

Beispiel beim inflammatorischen Karzinom durchge-

führt wurde, wird heute nicht mehr empfohlen. In

diesen Fällen ist eine neoadjuvante Chemotherapie

indiziert, an die sich dann Operation und postope-

rative Radiatio anschließen. Nur wenn durch die

Chemotherapie keine Operabilität erreicht wird,

kann die Bestrahlung praeoperativ vorgenommen

werden.

Über die Folge von Systemtherapie, Operation und

Radiatio ist im Einzelfall zu entscheiden. Bestrah-

lung und endokrine Therapie können gleichzeitig

Auch bei medialem Tumorsitz wird eine Bestrahlung

des Lymphabflussgebietes der Mammaria interna

nicht empfohlen. Ist eine Indikation zur Bestrahlung

der Axilla gegeben, sollten auch die supra- und inf-

raklavikulären Lymphabflusswege mitbestrahlt wer-

den. Die Gesamtdosis beträgt ebenfalls zirka 50 Gy

auf drei Zentimeter Tiefe dosiert mit fünf Einzelfrak-

tionen pro Woche mit jeweils 1,8 Gy.

durchgeführt werden. Bei einer Kombination von

Chemotherapie und Radiatio scheint ein sequentiel-

les Vorgehen sinnvoll. Über die gleichzeitige Appli-

kation von Strahlentherapie und Trastuzumab kann

noch keine abschließende Aussage getroffen wer-

den. Nach bisherigen Erkenntnissen scheint jedoch

kein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko zu bestehen.

Bei ausgedehnten Karzinomen (T4) und bestehender

Kontraindikation gegen eine Chemotherapie kann

eine primäre Strahlenbehandlung erfolgen. In eini-

gen Fällen kann hierdurch eine sekundäre Indika-

tion zum palliativen, operativen Vorgehen erreicht

werden.

15

Die überwiegende Zahl der Todesfälle beim Mamma-

karzinom wird nicht durch das lokale Rezidiv, sondern

durch Fernmetastasen hervorgerufen. Es wird davon

ausgegangen, dass bei Diagnosestellung insbeson-

dere bei High-risk-Fällen bereits bei bis zu 80 Pro-

zent der Patienten Mikrometastasen existieren. Das

Ziel der adjuvanten systemischen Therapie ist es,

diese mit den herkömmlichen Staging-Maßnahmen

nicht nachweisbaren Herde zu vernichten.

Zur systemischen adjuvanten Therapie des Mamma-

karzinoms gehören die Chemotherapie, die endokri-

ne Therapie sowie die Immuntherapie, die einzeln

oder in Kombination durchgeführt werden können.

Die Therapie erfolgt zumeist postoperativ, kann aber

auch, wie im Fall der neoadjuvanten Chemotherapie,

praeoperativ eingesetzt werden. Sowohl die Rezidiv-

rate als auch die Mortalität können deutlich reduziert

werden, wodurch sowohl das rezidivfreie Überleben

als auch das Gesamtüberleben verbessert werden.

Sowohl durch den Einsatz der Chemotherapie als

auch durch die endokrine Therapie kann die 15-

Jahres-Mortalitätsrate um 30 Prozent gesenkt werden.

Durch Kombination der beiden Therapieformen wird

dieser Effekt noch verbessert. Neben der Chemothe-

rapie und der endokrinen Therapie hat sich mit dem

Einsatz von Antikörpern (zum Beispiel Trastuzumab)

eine weitere Möglichkeit der systemischen Therapie

eröffnet. Hierdurch konnte eine Reduktion der Rezi-

divrate um 45 bis 50 Prozent im Vergleich zur adju-

vanten Standardtherapie nachgewiesen werden.

Die systemische Therapie muss den individuellen

Gegebenheiten (zum Beispiel Lebensalter, Tumorgrö-

ße, Grading, Rezeptorstatus etc.) angepasst werden.

Sie sollte sich an den Empfehlungen der Konsensus-

konferenz von St. Gallen orientieren. Hier wurde ei-

ne Risikoeinstufung in drei Gruppen vorgenommen.

8. Systemische adjuvante Therapie

Zu der Gruppe mit niedrigem Rezidivrisiko gehören Frauen, die alle folgenden Bedingungen erfüllen: Patientinnen 35 Jahre oder 1. älter, Tumordurchmesser unter 2 cm, Grading I, positiver Östrogen- und/oder Progesteronrezeptorstatus, negativer HER-2-Status und tumorfreie Lymphknoten in der Axilla (pNO). Bei diesen Frauen kann auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden, eine adjuvante endokrine Therapie sollte im Allgemeinen dennoch erfolgen.

Alle anderen Patientinnen sind den Gruppen mit intermediärem oder erhöhtem Rezidivrisiko zuzuordnen. Bei Frauen mit intermediä-2. rem Risiko und sicher hoher endokriner Sensitivität muss die Sequenz von Chemotherapie und endokriner Therapie gegenüber einer alleinigen endokrinen Therapie in jedem Einzelfall abgewogen werden. Faktoren ungünstiger Prognose wie Lymphknotenbefall, Grading 3, Alter unter 35 Jahren, erhöhte Expression von uPA/PAI-I, geringe Hormonrezeptorexpression sowie größerer Primärtumor begründen im Allgemeinen den Einsatz einer Chemotherapie.

Bei Frauen mit erhöhtem Risiko und bei Tumoren mit zweifelhafter oder fehlender endokriner Sensitivität ist immer eine adjuvante 3. Chemotherapie indiziert.

Risikoeinstufung nach der Empfehlung von St. Gallen 2009

Abbildung 1 Quelle: Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; 11th St. Gallen conference. Thresholds for therapies: high-lights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol. 2009 20 (8):1319-1329

16

8.1 Endokrine Therapie

Voraussetzung für eine effektive adjuvante endokri-

ne Therapie ist das Vorliegen von Östrogen- und/

oder Progesteronrezeptoren. Die Wahl der Therapie

ist neben dem Rezeptorstatus und den oben genann-

ten individuellen Risikofaktoren vornehmlich vom

Menopausenstatus der Patientin abhängig.

Zur Verfügung stehen:

Antiöstrogene (Tamoxifen)1.

Aromatasehemmer der 3. Generation2.

GnRH-Analoga3.

Ovarektomie4.

Mit der Behandlung sollte erst nach Abschluss einer

Chemotherapie begonnen werden. Erfolgt keine

Chemotherapie kann mit der Behandlung direkt

postoperativ, auch parallel zu einer Radiatio, be-

gonnen werden.

Eine Antiöstrogen-Therapie – in der Regel mit einer

Dosis von 20 Milligramm am Tag – erfolgt über ei-

nen Zeitraum von fünf Jahren beziehungsweise bis

zum Auftreten eines Rezidivs. Bei postmenopausa-

len Frauen kann die Therapie nach zwei bis drei

Jahren auf einen Aromatasehemmer umgestellt wer-

den. Die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs unter

der Behandlung mit Tamoxifen kann um 40 Prozent,

die Sterblichkeit um 30 Prozent langfristig deutlich

gesenkt werden. Die Therapie kann sowohl bei pra-

emenopausalen als auch bei postmenopausalen

Frauen mit positivem Hormonrezeptorstatus durchge-

führt werden und ist unabhängig vom Nodalstatus.

Bei den Nebenwirkungen (unter anderem thromb-

embolische Prozesse, starke klimakterische Be-

schwerden etc.) ist besonders wegen der erhöhten

Rate an Endometriumkarzinomen auf eine regelmä-

ßige sonographische Kontrolle des Endometriums zu

achten.

Eine Therapie mit Aromatasehemmern ist nur bei

postmenopausalen Frauen indiziert und ist hier der

Therapie mit Tamoxifen überlegen. Sie sollte entwe-

der up-front oder als switch nach einer zwei- bis drei-

jährigen Behandlung mit Tamoxifen bis zu einer Ge-

samtdauer von fünf Jahren appliziert werden. Bei

den Nebenwirkungen werden häufig Myalgien und

Arthralgien insbesondere der kleinen Gelenke beob-

achtet. Weiterhin kann es zu einem deutlichen Ver-

lust der Knochendichte und daraus resultierenden

osteoporotischen Frakturen kommen. Eine Knochen-

dichtemessung sollte den Patientinnen zu Beginn der

Therapie empfohlen werden und jährlich unter lau-

fender Therapie wiederholt werden. Patientinnen mit

mehr als drei befallenen Lymphknoten kann nach

fünf Jahren endokriner Therapie eine sogenannte

„extended Therapie“ mit Letrozol für weitere fünf

Jahre empfohlen werden (Überlebensvorteil relativ

45 Prozent, absolut fünf Prozent).

Eine weitere Therapiemöglichkeit bei praemenopau-

salen Frauen ist die Ausschaltung der Ovarfunktion

durch Ovarektomie oder den Einsatz von GnRH-

Analoga, die über einen Zeitraum von mindestens

zwei Jahren verabreicht werden sollen. Diese Maß-

nahme ist besonders bei Frauen unter 40 Jahren

wirksam.

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8.2 Chemotherapie

Für die adjuvante Chemotherapie stehen mehrere

Schemata zur Verfügung. In der Kombination sollte

ein Anthrazyklin enthalten sein, bei positivem Lymph-

knotenbefall ein Taxan. Es ist wichtig, die empfohle-

nen Dosierungsrichtlinien einzuhalten, da eine Un-

ter- oder Übertherapie die Ergebnisqualität ver-

schlechtert. Vor der Therapie ist die Patientin einge-

hend über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären.

Kontraindikationen und Gefährdungen der Patientin-

nen sind auszuschließen. Im Falle einer zusätzlichen

Bestrahlung sollte eine sequenzielle Behandlung be-

vorzugt werden. Eine simultane Therapie mit Anthra-

zyklinen ist kontraindiziert.

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Wenn bei postmenopausalen Frauen mit Hormonre-

zeptor positivem Mammakarzinom aus Alters- oder

Morbiditätsgründen keine Operation oder Chemo-

8.3 Neoadjuvante Chemotherapie

8.4 Neoadjuvante endokrine Therapie

Die neoadjuvante oder praeoperative systemische

Chemotherapie hat im Wesentlichen zwei Indika-

tionsgruppen:

Das primär inoperable, weit fortgeschrittene 1.

Mammakarzinom,

die Verkleinerung großer Primärtumore bei Frauen, 2.

die eine Mastektomie ablehnen und eine brust-

erhaltende Therapie wünschen (down-staging).

Bei einem Großteil dieser Fälle wird hierdurch eine

brusterhaltende Operation oder bei primär inopera-

blen Fällen eine Mastektomie ermöglicht. Die Thera-

pie sollte ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten

und über mindestens sechs Zyklen präoperativ

durchgeführt werden. Auch im Fall einer histopatho-

logischen Vollremission (ypT 0) ist eine Bestrahlung

durchzuführen. Am stärksten profitieren Frauen mit

negativem Hormonrezeptorstatus, bei denen eine

pathohistologische Komplettremissionsrate von bis

zu 40 Prozent erzielt werden kann.

Voraussetzung für die klinische Wirkung von Trastu-

zumab ist der Nachweis einer Überexpression des

HER-2-Proteins oder Amplifikation des HER-2-Genes.

Ein günstiges Nutzen-Risikoverhältnis für die Trastu-

zumabtherapie ist in der Regel bei Frauen mit no-

dal-positiven Tumoren oder mit nodal-negativen Kar-

zinomen und zusätzlichen Risikofaktoren (zum Bei-

spiel Tumorgröße größer als ein Zentimeter) gege-

ben. Die Dauer der Therapie beträgt bislang ein

Jahr und wird vorzugsweise in dreiwöchentlichen

Abständen durchgeführt. Sie kann simultan zu ei-

nem Taxan oder sequenziell zu einer Anthrazyklin-

8.5 Antikörpertherapie

(Taxan)-haltigen Chemotherapie verabreicht wer-

den. Die Rezidivrate konnte dabei um 45 Prozent

bis 50 Prozent und die Mortalität um zirka 30 Pro-

zent gesenkt werden. Die wesentliche Nebenwir-

kung der einjährigen Gabe ist die Kardiotoxizität,

welche bei Therapie simultan zur Chemotherapie

größer zu sein scheint als bei sequenzieller Gabe.

Eine gleichzeitige Radiotherapie oder endokrine ad-

juvante Therapie mit Trastuzumab ist möglich.

therapie durchgeführt werden kann, sollte eine pri-

mär endokrine Therapie mit einem Aromatasehem-

mer durchgeführt werden.

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