958 Z i n n e r , S t o f f e l , H i t z e und W e b e r Archiv der Pharmazie

G. Z i n n e r , R. S t o f f e l , M. H i t z e und R.-0 . W e b e r

Zur Kenntnis unsymmetrischer 3-Hydroxybiurete

39. Mitt. iiber Hydroxylamin-Derivate’)

Aus den Instituten fur Pharmazeutische Chemie der Universitiit Munster (Westf.) und der Technischen Universitat Braunschweig

(Eingegangen am 11. Marz 1969)

Monosubstituierte 3-Hydroxybiurete erhalt man aus Hydroxyharnstoff und Isocyan- aiiureestern, bzw. aus in 3-Stellung substituierten 1-Hydroxyharnstoff-Derivaten und Chlorsulfonylisoc yanat unter nachtraglicher Verseifung des prim. Umsetzungsproduktes. Durch entsprechende Reaktionen liel3en sich in Einzelfallen aus substituierten Hydroxy- harnstoffen und Isocyansiiureestern bzw. Acyliocyanaten Derivate des 3-Hydroxybiureta erhalten, die in 1 - und 5-Stellung verschiedenartige Substituenten tragen, darunter auch

hcylgruppen.

Unsymmetrical 3-Hydrorybiurets, Part 39 Monosubstituted 1-hydroxybiurets are received from hydroxy urea and esters of iso- cyanic acid, reppectively from in 3-position substituted 1-hydroxy urea derivatives and chlorosulfonyl isocyanate with additional hydrolysis of the primary reaction product. In single cases dcrivatives of 3-hydroxybiureta could be received by reactions of substituted hydroxy urea8 and esters of isocyanic acid, respectively acyl isocyanates. These derivatives

carry in 1 - and 5-position different substituents, also acyl groups.

Vor 100 Jahren wurde von Uresler und Stein. als Nebenprodukt einer zu Hydroxy- harnstoff fiihrenden Reaktion eine Substanz der Summenformel C,H ,N3032) auf- gefunden, deren Struktur nach Erarbeitung einer gut reproduzierbaren Arbeits- vorschrift von Ezner3) als 3-Hydroxybiuret (1) sichergestellt werden konnte. Als Derivate dieses Grundkorpers sind bishcr nur in 1,5-Stellung symmetrisch-disubsti tuierte Verbindungen (3) bekanntgew~rden~-~) .

F O - N H , /CO-NH-R /CO-NH-R

O H OH OH HzN-CO-N\ HzN-CO-N\ R’ -NH-CO-N\

1 2 3: K R’ 4: R R‘

* ) 38. Mitt.: G . ZilLiler und Af. Hitre , A1i.h. Yharmaz. 302. 916 (1969). 2) W . F . C. Uresler und 11. Stein, Liebigs Ann. Chem. 150, 242 (1869); Schmp. 134O. 3, 0. Exner, Collect. czrchoslov. chtm. Commun. 26, 701 (1961); Schmp. 143O. ’) E.Fiacher, Ber. dtsch. chem. Ges. 22, 1!)30 (1889); H . 2’. d. KaZZ, Llrbigs Ann. Chem. 262

5, a) 0. Zinner, R . - 0 . Weber und W. Ritter, Arch. Pharmaz. 298, 869 (1965); b) C. Zinner rind 260 (1891); C. KieZZin, Ber. dtsch. chem. Ges. 26,2377 (1893).

R. Stolfet, Arch. Pharmaz. 302, 838 (1969) (36. Mitt.).

302. Bd. 1969i12 Zur Kenntnis unaymmetriseher 3-Hydroxybiurete 959

Die Zuganglichkeit mono-substituierter 3-Hydroxybiurete (2) ergibt sich auf dem Weg durch Carbamoylierung von unsubstituiertem Hydroxyharnstoff (5) rnit Isocyanaten (6). Eine derartige Realrtion wurde mit Phenylisocyanat in Pyridin bereits von Esner3) versucht, dabei traten jedoch auch beim Vorliegen aquimolarer Mengen 2 Mole Phenylisocyanat in Reaktion, und es wurde die Verbindung 8a isoliert. Kiirzlich beschrieb BoyZand6) eine Vmsetzung mit Phenylisocyanat in Dimethylformamid als zum gewuoschten Produkt 2a fiihrend, fiir welches Schmp. 156" (Zers.) angegeben wurde. Beim Nacharbeitcn zeigte sich, daD Dimethylform- amid wegen ungiinstiger Losungseigenschaften wenig geeignet ist : Wir isolierten Diphenylharnstoff und erhielten daneben eine Substanz mit der fiir 2a erforder- lichen Elementarzusammensetzung und den zu erwartenden Eigenschaften, die nach Sintern ab 137" bei 140-142- schmolz. Giinstiger fur die Durchfiihrung der Carbamoylierung des Hydroxyharnstoffs erwies sich Dimethylacetamid als Losungs- mittel, jedoch blieb auch dann die Ausbeute ziemlich niedrig.

Wesentlich erfolgreicher zeigte sich der umgekehrte Weg @, namlich den Sub- stituenten bereit.s am Hydroxyharnstoff einzubringen, also von 3-Phenyl-1 -hydroq- harnstoff (10a) auszugehen und nunmehr die unsubstituierte Carbamoyl-Gruppe einzufuhren, wobei wir Chlorsulfonylisocyanat (9) anwandten und das (nicht als Reinsubstanz is0liert.e) Umsetzungsprodukt lla mit waI3riger Lauge verseiften : Die Ausbeute betrug 87 ah.

HzN-CO-NHOH + R-NCO

5 7

8 B (HOq I

9 10

Die Umsetzung von 5 nach Weg @ mit anderen Isocyansaureestern fiihrte in gleichen Ausbeuten wie mit Phenylisocyanat zu weiteren Derivaten des Ver- bindungstyps 2; alle diese Substanzen zeigen die Eigentiimlichkeit, einige Grade unter dem Schmelzpunkt zu sintern.

6, E . Boylund und 11. Nery, J. chem. SOC. (London) 1966 C, 354.

960

a 1 C6H6 137"

b c-c6H11 142' C n-C,H, 87" d n-C,H, 80'

Archiv der Pharmazie

la"*) A

150' 26 % A

84' 28 yo A 90' 30% 1 A7)

*) Von anderer Seite mit Schmp. 166" (Zers.) erwahnt6)).

Aus Methoxyharnstoff (12) und Phenylisocyanat lie13 sich das am Ssuerstoff- -4tom methylierte Derivat 13 erhalten.

CO-NH- CeH5 / HZN-CO-NH-OCH, + CsHs-NCO HzN-CO-N, OCH,

12 13 Schmp. 131-134"

Die Herstellung der in 1- und 5-Stellung verschiedenartig substituierten Derivate 15 des 3-Hydroxybiureta gelang durch Umsetzung von 14 mit Phenylisocyanat. Die Schmelzpunkte beider Verbindungen liegen tiefer als die der beiden, bereits fruher be~chriebenen~~) symmetrisch-substituierten Verbindungen, die IR- Spektren zeigen die beiden Carbonyl-Banden im gleichen Bereich.

CO-NH-CeH5 c-C6H,,-NH-CO-NH-OR + C6H5-NC0 - c-C6Hll -NH-CO-d

\OR 14 a): R = H; b): R = CH3 15 a) Schmp. 143-144"

b) Schmp. 85-88"

Rei dieser Synthese ist nicht auszuschlieflen, da13 der acylierende Angriff des Phenylisocyanats statt am Hydroxylamid- am Amid-N-Atom des Hydroxyharn- stoff-Derivats erfolgt ; es lie13 sich aber in entsprechenden Modollversuchen noch kein Pall eines solchen Umsetzungsmodus vern-irklichen : ist das Hydroxylamid- N-Atom substituiert, dann tritt die Carbamoylierung an der Hydroxitl Gruppe ein; ist auch diese substituiert, dann erfolgt keine Umset,zung. Das Amid-N-Atom wird also unter den angewandten Reaktionsbedinpngen nicht carbamoyliert :

7, Eine Umsetzung von Hydroxyharnstoff init n-Butylisocyanat in Dimethylacetamid nurde bereits als zur u-Butylcarbamoyl- Verbindung 7e fiihrend beschrieben; es fehlen jedoch alle naheren Angaben, selbrit des Schmp.: Olin Mathieaon Chemical Corporation (Erf. K . A . Lode und .J. Bernstein). Amer. Pat. 3 1922G1 v. 29. 6. 1!)65; wir beziehen uns auf das Original.

302. Bd. lY69,12 Z u r KenntnM umymmetrischer 3-EI ydroxybiurete 961

CH3 HzN-CO-( + c-C6Hll-NC0 -W (keine Umsetzung)

OCH,

16

Die Herstellung einiger 1,b-disubstituierter 3-Hydroxybiurete (22 und 23) mit einem Acyl-Yuhstituenten galang durch Carbamoylierung von Hydroxyharnstoff- Derivaten mit Henzolsulfonyl- bzw. Benzoyl-isocyanat ; 23a lie0 sich auch auf dem umgekehrten Weg erhalten, jedoch nur in geringer Ausbeute.

,CO-NH-SOZ-C~HS R-NH-CO-NHOH + C~H~-SOZ-NCO R-NH-CO-N\

OH 21 -k C6H5-CO-NCO 22 a) Schmp. 125-127'

CO-NH- CO- CeH5 R-NH-CO-N'

\OH a) R = CsH5 b) R = C&.-CHa

C ) R = C-C&11 23

CsHs-CO-NH-CO-NHOH + C6H5-NCO - a) Schmp. 168-170' 24 ' b) Schmp. 142'

c) Schmp. 136-138"

Beschreibung der Versuche

1. 1 - n - Prop y 1 - 3 - h y d r o x y b i u r e t (2 d) Eine Losung von 7,6 g (0,l Mol) Hydroxyharnstoff in 150 ml Dimethylacetamid versetzt

man unter Ruben tropfenweise mit 8,5 g (0,l Mol) n-Propylisocyanat, riihrt noch 1 Std. weiter, entfernt das Losungsmittel i. Vak. und nimmt die als Riickstand verbleibende glasartige Masse unter leichtem Erwiirmen in Chloroform auf, wobei nicht umgesetzter Hydroxyharnstoff ungelost zuriickbleibt. Nun bringt man die Chloroform-Losung i. Vak. zur Trockne und kristallisiert den Riickshnd mehrmals aus Essigsaureiithylester m d Petrolather. Schmp. 84' nach Sintern ab 80" ; Rotfiirbung mit Eisen(II1)-chloridlosung; A(c=o) 5,80 + 5,98,u; Ausbeute 28% d. Th.

Cf.HiiN3O3 (16192) Ber.: N 26,07 Gcf.: N 25,88

Archiv 302. Band, Heft 12 61

Archiv der 962 Zinner , S t o f f e l , H i t z e und W e b e r Pharmazie

2. 1 - n - But y 1 - 3 -hydro x y b iur e t (2 c )

erhalt man in 30proz. Ausbeute wie unter 1. beschrieben, jedoch rnit 9,9 g (0,l Mol) n-Butylisocyanat. Schmp. 90' nach Sintern ab 87" ; Rotfarbung mit Eisen(II1)-chlorid- l6SUg; L(c=o) 5,80 + 5,98 p.

C6H13N,03 (175,2) Ber.: C 41,14 H 7,48 N 23,99 Gef.: C 41,20 H 7,12 N 23,90

3. 1 - C y c 1 o he x y 1 - 3 - hydro x y b iur e t (2 b) erhalt man in 26proz. Ausbeute wie unter 1. beschrieben, jedoch mit 12,5 g (0,l Mol) Cyclohexylisocyanat und nachfolgendem lstdg. Riihren bei 60-80". Umkristallisieren aus Essigsiiureathylester, Schmp. 150' nach Sintern ab 142' ; Rotfarbung mit Eisen(II1)- chloridlosung.

C8Hl5N3O3 (201,2) Ber.: C 47,75 H 7,51 N 20,88 Gef.: C 48,29 H 7,39 N 20,86

4. 1-Phenyl-3-hydroxybiuret (2a) a) Wie unter 1. beschrieben, jedoch rnit 11,9 g (0,l Mol) Phenylisocyanat und nach-

folgendem lstdg. Riihren bei 60-80'. Umkristallisieren aus Essigsiiureathylester, Schmp. 142' nach Sintern ab 137'; Rotfarbung rnit Eisen(II1)-chloridlosung; &=o, 5,80 + 5,96p; Ausbeute 28% d. Th.

CsHc3sOa (1952) Ber.: C 49,23 H 4,65 N 21,53 Gef.: C 49,32 H 4,73 N 21,32

b) Nach der Versuchsbeschreibung von Boyland und Nery6) erhielt man eine geringe Menge einer Substanz, die nach Umkristallisieren aus Athanol/Wasser 1 : 10 ab 137' sinterte und bei 140' schmolz (Lit. 6, 156") ; Rotflirbung rnit Eisen(II1)-chloridlosung.

Gef.: C 49,27 H 4,54 N 21,OO

c) Eine Losung von 0,30 g (2 mMol) 3-Phenyl-1-hydroxyharnstoff in 30 ml absol. Chloro- form versetzt man unter Riihren und Wasserkiihlung tropfenweise mit einer Losung von 0,28 g (2 mMol) Chlorsulfonylisocyanat in 25 ml absol. Chloroform, erhitzt 5 Min. zum RiickfluS, setzt nach dem Abkiihlen 1 ml Wasser hinzu und riihrt noch 15 Min. Die stark saure Losung wird mit nNaOH auf pH 6 gebracht und i. Vak. zur Trockne eingeengt, der Riickstand mit Essigsiiureiithylester extrahiert ; nach Zusatz von Petrolather zur extra- hierten Losung erhalt man farblose Kristalle, die man aus Essigslureathylester umkristalli- siert. Schmp. 140-142" nach Sintern ab 137"; Farbreaktion und IR-Spektrum wie bei der nach a) und b) erhaltenen Substanz; Ausbeute 87% d. Th.

5. 1 - Phe n y 1 - 3 -met ho x y b iu r e t (13) erhalt man aus 0,9 g (0,Ol Mol) Methoxyharnstoff und 5,95 g (0,05 Mol) Phenylisocyanat durch 15min. Erwiirmen a. d. siedenden Wasserbad. Nach dem Abkiihlen setzt man Petrol- ather hinzu, saugt das feste Reaktionsprodukt scharf ab und kristallisiert mehrmals au8 Chloroform und Petrolather. Schmp. 131-134' ; L(c=o) 5,80 + 5,94 p; Ausbeute 75% d. Th.

C,H,,N,Os (209,2) Ber. : C 61:67 H 5,31 N 20,09 Gef.: C 51,77 H 5,11 N 20,34

963 502. Bd. 1969/12 Zur Kenntnis unsymmetrischer 3-H ydroxybiurete

6. l-Cyclohexyl-5-phenyl-3-hydroxybiuret (15a) Unter FeuchtigkeitsausschluS, Wasserkiihlung und kriiftigem Riihren liidt man zu 1,6 g

(0,Ol Mol) 3-Cyclohexyl-1-hydroxyharnstoff in 30 ml absol. Dioxan 1,2 g (0,Ol Mol) Phenyl- isocyanat in 20 ml absol. Dioxan zutropfen, erhitzt noch 1 Std. im Wasserbad auf 40° und entfernt das Losungsmittel i. Vak. Der olige Ruckstand wird rnit 10 ml Chloroform versetzt und dieses wieder i. Vak. abgezogen; ebenso_verfahrt man mit 10 ml Methanol. Die nun- mehr feste Substanz kristallisiert man aus Athanol. Schmp. 143-144" ; Rotfiirbung rnit Eisen(II1)-chloridlosung; +=o) 6,85 + 6,06 p ; Ausbeute 93% d. Th.

C,,H,,N,O, (277,4) Ber.: C 60,64 H 6,91 N 15,15 Gef.: C 60,86 H 6,77 N 15,08

7. 1 - C y c lo he x y 1 - 5 - p h e n y 1 - 3 -met h o x y b iur e t (15 b) erhalt man aus 1,75 g (0,Ol Mol) 3-Cyclohexyl-1-hydroxyharnstoff in 2 ml Chloroform mit 1,19 g (0,Ol Mol) Phenylisocyanat durch Behandeln a. d. siedenden Waaserbad. Um- kristalliiieren aus Chloroform/Petrolather. Schmp. 85-88" ; A(c=o) 5,86 + 6,04 p ; Aus- beute 52% d. Th.

C,,H,,N,O, (291,4) Ber.: C 61,86 H 7,27 N 14,42 Gef.: C 61,76 H 7,27 N 14,46

8. 3-Cyclohexyl-1-methyl-1-hydroxyharnstoff (17) Eine Losung von 1,68 g (0,02 Mol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 26 ml

4nNaOH und 36 ml Dioxan wird tropfenweise und unter Riihren rnit 2,5 g (0,02 Mol) Cyclohexylisoxyanat in 40 ml Dioxan versetzt, kurz a. d. Wasserbad erwarmt und i.Vak. zur Troche gebracht. Den Ruckstand extrahiert man mit Chloroform und gewinnt daraus durch Umfiillen rnit Petroliither farblose Nkdelchen. Schmp. s 8 6 " ; I(c=o) 6,06 p ; Ausbeute 82 yo d. Th.

C~H1~N2Oz (1723) Ber.: N 16,27 Gef.: N 16,44

9. 3-Cyclohexyl-l-methyl-l-cyclohexylc~rbamoyloxy-harnstoff (18)

erhLlt man am 1,72 g (0,Ol Mol) 17 (unter 8. beschrieben) durch RiickfluDerhitzen in 10 ml absol. Dioxan nach Zusatz von 2,5 g (0,02 Mol) Cyclohexylisocyanat. Die in Dioxan schwerlosliche Substanz wird scharf abgesaugt, mit Petrolither gewaschen und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Schmp. 160-163'; R ( ~ , Q ) 6,79 + 5,99p; Ausbeute 73% d. Th.

Cl,H2,N,O, (29794) Ber.: N 14,13 Gef.: N 14,18

10. 1-Methyl -1 -benzoylcarbamoyloxy-harnstoff (20)

0,9 g (0,Ol Mol) 1-Methyl-1-hydroxyharnstoff in 10 ml absol. Dioxan liiDt man rnit 1,5 g Benzoylisocyanat (0,Ol Mol) 2 Std. stehen, erhitzt weitere 2 Std. zum RiickfluS und fallt nach dem Erkaltenmit Petrolather. Aus Methanol erhalt man 1,3-Dibenzoylharnstoff (Schmp. 202' (Athanol)) die Mutterlauge bringt man i. Vak. zur Trockne und erhilt am khan01 0,8 g (33% d. Th.) farbloee Kristallnester; Schmp. 176178" ; il(c-0) 5,72 + 6,84 + 681 P*

Cl,HllN,O, (23792) Ber.: N 17,71 Gef.: N 17,57

61*

964 Z i n n e r , B t o f f e l , H i t z e und W e b e r Archiv der Pharmazie

11. 5-Benzoyl-1-phenyl-3-hydroxybiuret (23a) a) 1,52 g (0,Ol Mol) 3-Phenyl-1-hydroxyharnstoff werden mit je 10 ml absol. Benzol und

absol. Dioxan und rnit 1,5 g (0,Ol Mol) Benzoylisocyanat versetzt und unter gelegentlichem Schiitteln 4 SM. zum RiickfluB erhitzt. Schmp. 168-170" (Athanol); Rotfarbung mit Eisen(II1)-chloridlosung; il(c,o) 5,65 + 5,89 + 6,02 p ; nach 2maligem Umkristallisieren 43% Ausbeute.

C1,HI3N,O4 (299,3) Ber.: C 60,20 H 4,38 N 14,04 Gef.: C 60,79 H 4,83 N 13,91

b) Wie unter a) beschrieben aua 5,4 g (0,03 Mol) 3-Benzoyl-l-hydroxyharn~toff~) und 3,6 g (0,03 Mol) Phenylisocyanat. Einen nicht umgesetzten Anteil des Ausgangsstoffes trennt man in der Hitze ab, beim Erkalten fallt die gesuchte Substanz in llproz. Ausbeute an.

12. l-Cyclohexyl-5-benzoyl-3-hydroxybiuret (23c) 1,6 g (0,Ol Mol) 3-Cyclohexyl-1-hydroxyharnstoff in 20 ml absol. Dioxan werden tropfen-

weise mit 1,5 g (0,Ol Mol) Benzoylisocyanat in 20 ml absol. Dioxan versetzt; man erwarmt 1 Std. auf 40°, dann l la Std. a. d. siedenden Waaserbad, entfernt das Losungsmittel i. Vak. und kristallisiert Lmal aus Athanol. Schmp. 136-138" ; Rotfkrbung mit Eisen(II1)-chlorid- losung; 1(,,=0) 5,72 + 5,89 + 6,02 p ; Ausbeute 93% d. Th.

CISHlSNSO4 (305,4) Ber.: C 59,OO H 6,27 N 13,77 Gef.: C 58,98 H 6,28 N 13,57

13. 5-Benzoyl-1-benzyl-3-hydroxybiuret (23b) 0,42 g (2,5 mMol) 3-Benzyl-1-hydroxyharnstoff in 40 ml absol. Dioxan versetzt man

tropfenweise rnit 0,40 g (2,5 mMol) Benzoylisocyanat in 20 ml absol. Dioxan, riihrt je 30 Min. bei Raumtemp. und denn a. d. siedenden Waaserbad, entfernt das Losungsmittel i. Vak. und kri5tallisiert 2mal aus Athanol. Schmp. 142"; Rotfarbung mit Eisen(II1)- chloridlosung; L(c=o, 5,68 + 5,92 + 6,02 p; Ausbeute 85% d. Th.

C,,H,,N,O, (313,3) Ber.: C 61,34 H 4,83 N 13,41 Gef.: C 61,37 H 4,93 N 13,46

14. 5-Benzolsulfonyl-1-phenyl-3-hydroxybiuret (22a) Zu einer Anschiittelung von 0,30 g (2 mMol) 3-Phenyl-1-hydroxyharnstoff in 10 ml

absol. Ather tropft man unter Schutteln und Kiihlen 0,37 g (2 mMol) Benzolsulfonyliso- cyanat in 10 ml absol. Ather und erhitzt unter gelegentlichem Schiitteln noch 2 Std. zum RiickfluB. Die Verbindung scheidet sich in kleinen Kristallnestern ab, die aus chloroformi- scher Losung mit Ather umgefallt werden. Schmp. 125-127" ; Rotfarbung mit Eisen(II1)- chloridlosung; 1 ~ ~ ~ = 0 ~ 5,78 + 5,89p; Ausbeute 60% d. Th.

C,,H13N305S (335,4) Ber.: C 50,14 H 3,91 N 12,53 S 9,56 Ckf.: C 49,51 H 4,22 N 12,20 S 10,06

Anschrift : Prof. D r . G . Zinncr, 33 15raul~schweig. Beethovenatr. 55. [Ph 7101