zur Optimierung der Pharmakotherapie in der Psychiatrie LVR-Klinik Viersen Jürgen Sawazki Apotheker Einflussfaktoren auf die Wirkung von Arzneistoffen Physiologie • Alter • Geschlecht

LVR-Klinik ViersenJürgen SawazkiApotheker


Genotypisierung

zur Optimierung der

Pharmakotherapie

in der Psychiatrie


Einflussfaktoren auf die Wirkung von Arzneistoffen

Physiologie• Alter• Geschlecht• Leberfunktion• Nierenfunktion• Körpergewicht

Genetikmit Einfluss auf

• Metabolismus• Transport• Transmittersynthese• Rezeptoren• Signaltransduktion

Verhalten• Ernährung• Rauchen• Alkoholkonsum• Komedikation• Bewegung

Pharmakokinetik

Pharmakodynamik

Wirkungen Nebenwirkungen


Herausforderung bei Medikamenten


Von den 22.000 bekannten Genen sind nach heutigem Kenntnisstand für die Arzneimitteltherapie nur

30 Gene mit insgesamt ca.

100 SNPs (Single Nucleotid Polymorphismus)

relevant!


Rechtliche Grundlage:

Gendiagnostikgesetz (GenDG)

Genetische Untersuchungen dürfen nur nach ausdrücklicher schriftlicher Einwilligung des Patienten nach Beratung durch einen Arzt vorgenommen werden!

Das Gesetz unterscheidet genetische Untersuchungen zur

1. Vorgeburtlichen Risikoabklärung2. Prädiktive Untersuchungen (z.B. familiärer Brustkrebs)3. Diagnostische genetische Untersuchungen


Ziele diagnostischer genetischer Untersuchungen gemäß § 3 GenDG

•Abklärung bereits bestehender Erkrankungen,•Abklärung, ob genetische Eigenschaften vorliegen,die die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussenkönnen,•Abklärung, ob genetische Eigenschaften vorliegen, …


Pharmakogenetische Diagnostik bietet Chancen

Analyse vor Arzneimitteltherapie ermöglicht individualisierte Substanzauswahl und -dosierung

> Unterscheidung zw. Responder/Non-Responder vor Therapie> Individuelle Dosisanpassungen> Vermeidung unwirksamer Therapien> Weniger UAWs> Erhöhte Arzneimittelsicherheit> Fallkosten sinken

Abb.: Fotolia


Pharmakogenetische Diagnostik bietet Chancen

Analyse vor Arzneimitteltherapie ermöglicht individualisierte Substanzauswahl und -dosierung

> Unterscheidung zw. Responder/Non-Responder vor Therapie> Individuelle Dosisanpassungen> Vermeidung unwirksamer Therapien> Weniger UAWs> Erhöhte Arzneimittelsicherheit> Fallkosten sinken

Abb.: Fotolia

PharmakogenetischeDiagnostik wird bisherzur Optimierung derPharmakotherapie nursehr selten genutzt!


9/15/12 9

• Fa. HMNC Value GmbH: ABCB1-Test • Fa. Stada: Antidepressiva Test • Tamoxifen Test • Clopidogrel Test • Statin Test • Fa. Humatrix: Stratipharm-Testung aller bekannten SNP�s

=> lebenslange Möglichkeit der Nutzung wissenschaftlicher Erkenntnisse zur Optimierung der Arzneimitteltherapie

Am Markt verfügbare Diagnostikmöglichkeiten zur Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeit und Arzneimittelverträglichkeit


Stratipharm-Test der Fa. Humatrix:

Prüfung erfolgt auf:• Transporter (ABCB1, ABCG2, SLCO1B1)• Rezeptoren (ADRB1, ADRB2, HTR2A,)• Enzyme (CYP-, ATM, COMT, COQ2, HMGCR, ITPA, NAT2, TPMT,

VKORC1)• Membranproteine (FLOT1, GNB3,)• Botenstoffe (IL28B)


Genotypisierungsergebnissegewichtet nach bisheriger klinischer Relevanz

•Enzyme (CYP-, ATM, COMT, HMGCR, ITPA, NAT2, TPMT, VKORC1)

• Transporter (ABCB1, ABCG2, SLCO1B1)

• Rezeptoren (ADRB1, ADRB2, HTR2A,)

• Membranproteine (FLOT1, GNB3,)• Botenstoffe (IL28B)


Genotypisierungsergebnisbeispiel


CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Citalopram


CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Pantoprazol


CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Omeprazol


Umfangreiches Wissen ist vorhanden, z.B. unterPharmacogenomics Knowledgebase

> 600 !


CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Ranitidin


Anwendungsbeispiel: antidepressive Therapie• Zusammenhänge zwischen Genotyp und einem veränderten Wirkspiegel sind vielfach

beschrieben worden

Quelle: Stingl JC, Brockmöller J, Viviani R, Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function, Molecular Psychiatry (2012), 1-15


Substrate des ABCB1 Transporters

• Amitryptilin, Citalopram, Clomipramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin

keine Substrate des Transporters sind:

• Desipramin, Doxepin, Imipramin, Mirtazapinund Trimipramin

rs2032583-C- und rs2235015-T-Allel-Träger erreichten nach sechswöchiger Behandlung mit Amitryptilin, Citalopram, Paroxetinund Venlafaxin signifikant höhere Remissionsraten als rs2032583-T-und rs2235015-G-Allet-Träger (Uhr et al., 2008)


Vorgehensweise in den

LVR-Klinikenin Viersen u. MG


Psychiatrischer Patient, krank

Gesamtbehandlungsplan mitWahl der Medikamente

Vorgeschichte DiagnoseSymptome

TDM (Stufe 1 oder 2 nach Leitlinien)

Psychiatrischer Patient, möglichst remittiert

Unzureichendes Ansprechen, Nebenwirkungen oder andere Probleme

C. Hiemke

TDM „spezial“ TDM „plus“ mit Genotypisierung


v Compliance-Kontrollev Vermeidung von Intoxikationen (z.B. Lithium)v Kein oder unzureichendes Ansprechen bei therapeutischer Dosisv Nebenwirkung bei therapeutischer Dosisv Mögliche Wechselwirkungenv Kombinationen mit bekanntem Interaktionsrisikov Pharmakovigilanzprogrammev Vermeidung von Rückfällenv Rückfall, Verschlechterung bei unveränderter Dosisv Genetische Besonderheitenv Kinder und Jugendlichev Alterspatienten (> 65 Jahre)v Komorbiditätv Forensische Psychiatriev Probleme beim Wechsel auf ein Generikum

Hiemke, Baumann, Laux, Kuss und die TDM-Gruppe der AGNP, Psychopharmakotherapie 2005

„TDM spezial“


Genotypisierung: Vorgehensweise• Identifizieren von relevanten Patienten durch Sichtung von TDM-

Ergebnissen, Neuaufnahmen mit vielen erfolglosen vorherigen Therapieversuchen

• Entscheidung der Genotypisierungsabsicht durch den Abteilungsarzt

• Einverständnis des Patienten schriftlich einholen mit Festlegung der Ergebnisempfänger, Schweigepflichtsentbindung

• Abnahme von Zellmaterial aus dem Mund und Eintragung im Cave-Feld des KIS: „Genotypisierung wurde durchgeführt“

• Weitergabe der Probe an die Klinikapotheke• Eintragung der Probe in eine Postausgangsliste und Versand des

Probenmaterials an die Fa. Humatrix durch die Klinikapotheke• Nach 7-10 Werktagen erhält die Apotheke das Ergebnis der

Genotypisierung, macht das Ergebnis „lesbar“ und informiert die behandelnden Ärzte per Mail

• Aushändigung des Stratipharm-Codes an den Patienten• Eintragung der Ergebnisse in die Laborsoftware• Umsetzung der Ergebnisse in die Pharmakotherapie!



Fallbeispiel

Patientin aus einer Institutsambulanz, * 20.10.1963

Medikation: Amisulprid 300 mg, Clozapin 75 mg pro Tag

Serumspiegel: Amisulprid 557,2ng/ml (100-320)Clozapin 2100,8 ng/ml (50-600)N-Desmethylclozapin 651,7 ng/ml

=> Genotypisierung empfohlen


Fallbeispiel

Patient aus der Jugendpsychiatrie, * 09.04.2005

NeuaufnahmeMedikation: Risperidon 4mg, Elvanse 80mg,

Pipamperon 40mg, Circadin 3mg pro Tag

Serumspiegel: bisher keine Þ Genotypisierung abgelehnt, da

für Elvanse, Pipamperon und Circadin keineErkenntnisse zu erwarten sind

TDM für Risperidon empfohlen


Erwartungen von Ärzten und Patienten an die Genotypisierungsergebnisse, vor dem Beratungsgespräch mit der Apotheke

• Nach durchgeführter Genotypisierung liegen für alle relevanten Wirkstoffe Informationen zur Wirkung und zu den einzusetzenden Wirkstoffmengen vor.

• TDM wird überflüssig.

• Aus allen Genotypisierungsergebnissen lassen sich für die Pharmakotherapie des Patienten verwertbare Ergebnisse ableiten.

• …


Untersuchungszahlen

Probenherkunft MG VIE BN D privat

im Jahr

2016 3 32017 2 3 4 1 22018 1 28 1



Wie erfolgt die Aufbereitung des Genotypisierungsergebnisses durch die Apotheke?

1. Ergebnisabfrage aus der Datenbank

2. Ergebnissichtung

3. Erstellung der Kurzzusammenfassung relevanter Ergebnisse

4. Prüfung einzelner Wirkstoffe

5. Therapieempfehlung auf Basis der Ergebnisse

6. Übermittlung der Informationen an den Arzt

7. Dokumentation der Ergebnisse


FallbeispielDepressiver Mann, *1961

• mangelhafte Wirkung von Escitalopram, Tianeptin, Lamotrigin

• Amitryptilin wurde nicht vertragen• Mirtazapin und Venlafaxin (hat gewirkt) wurden vom

Kardiologen abgesetzt• starke Gewichtzunahme unter Valproinsäure• nimmt auch Marcumar, Metformin, Valsartan, Sacubitril,

Zopiclon, Spironolacton

• …



Genotypisierungsergebnisse

• CYP1A2 leicht induzierbar• UM auf CYP2C9 und CYP2C19• PM (2 inaktive Genkopien) auf CYP2D6• deutlich verminderte Aktivität der Vitamin K Oxido-

Reductase• Veränderungen am ABCB1-Transporter• Serotonin-Rezeptoren nicht normal ausgebildet



Auswirkungen auf die eingesetzten u. geplanten Wirkstoffe

• Marcumar wirkt stärker• Bei Gabapentin, Clonazepam, Valproinsäure, Nortryptilin

Wirkungsveränderung durch ABCB1 Transporter • Fehlende Metabolisierung über CYP2D6 erklärt Amitryptilin-

Unverträglichkeit und erzwingt TDM bei Gabe von VenlafaxinMirtazapin und Aripiprazol

• Buproprion, Metformin, Valsartan, Sacubitril, Zopiclon und Spironolacton sind von genetischen Besonderheiten unbe-einflusst einsetzbar.


Rückmeldungen von Ärzten zu Genotypisierungsergebnissen

Die Ergebnisse führten

• zu einem besseren Verständnis, warum bestimmte Wirkstoffe sehr schnell Nebenwirkungen gezeigt haben,

• zur gezielten Vorauswahl von Wirkstoffen,

• zum Absetzen von Arzneimitteln und zu höheren Dosierungen als in der Packungsbeilage vorgeschlagen,

• zur spürbaren Complianceverbesserung bei den Eltern von Patienten der Kinder- und Jugendpsychiatrie.



Genotypisierungsergebnisse nach

Klinikaufenthalt nutzbar durch

• Ergebnisweitergabe an den Patienten ingeeigneter Form

• Weitergabe des Stratipharm-Codes an den

Patienten

• Information zur Genotypisierung im Entlassbrief

• Beratungsangebot an Ärzte auf Basis der

Genotypisierungsergebnisse


Fallbeispiel zur Bearbeitung im Workshop

Patient Workshop, P.; *1990

Diagnose: Schizophrenie, paranoide Form

Klinik, Stand Januar 2018

• Optische und akustische Wahrnehmungsstörungen• Bizarre Verhaltensweisen (vorwiegend nachmittags)• Ausgeprägte Ein- und Durchschlafstörungen• Diabetes insipidus, trinkt 6-8 Liter/Tag


Medikation von Patient Workshop, P.; *1990Stand: Januar 2018

• Benperidol 32 mg/d• Valproat 1950 mg/d• Quetiapin 900 mg/d• Zolpidem 10 mg/d• Lorazepam 1,5 mg/d

• Desmopressin 10 µg/d• Akineton ret. 8 mg/d• Bisoprolol 2,5 mg/d

• Bedarfsarzei…


Serumspiegel von Patient Workshop, P.; *1990Stand: Januar 2018

• Benperidol 3,7 ng/ml (4-10ng/ml)• Valproat 67,7 ng/ml (50-100 µg/ml)• Quetiapin 33,8 ng/ml (70-170 ng/ml)


Patient Workshop, P.; *1990

Eine Genotypisierung mit dem Stratipharmtest wurde durchgeführt im Februar 2018



Aufgaben in Gruppen von maximal 4 Personenzum Patient Workshop, P.; *1990

1. Genotypisierungs-Ergebnisabfrage aus der Datenbank (liegt vor)

2. Sichtung der Genotypisierungsergebnisse

3. Erstellung der Kurzzusammenfassung relevanter Ergebnisse

4. Prüfung einzelner Wirkstoffe (liegt vor)

5. Therapieempfehlung auf Basis der Ergebnisse

6. Übermittlung der Informationen an den Arzt

7. Dokumentation der Ergebnisse

Documents

zur Optimierung der Pharmakotherapie in der Psychiatrie LVR-Klinik Viersen Jürgen Sawazki Apotheker Einflussfaktoren auf die Wirkung von Arzneistoffen Physiologie • Alter • Geschlecht