Zur Pharmakologie des Tetranitromethans

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit/it Berlin.

Zur Pharmakologie des Tetranitromethans.

Von MANFRED ]~IESE.

Mit 2 Textabbildungen.

( Eingegangen am 9. Dezember 1946.)

Tet ran i t romethan hat starke lokale Reizwirkungen, die beim Urn- gang mi t der 51igen Fliissigkeit an den Schleimh~uten der Nase und besonders des Auges schnell bemerkt vcerden. Seine Reaktionsbereit- schaft zeigt es durch die leichte Entziindbarkeit und besonders hohe Brisanz eines geeigneten Gemisches mit organischer Substanz. Durch gewerbetoxikologische Beobachtungen und Tierversuche (FLvRY 1) ist bekannt , dab die Einatmung von Tetrani t romethand~mpfen ein tSd- liches LungenSdem bewirken kann und dab dabei als resorptive Wir- kung H~miglobinbildung eintritt. KOELSC~ 2 nahm ferner auf Grund einiger Tierversuche eine besondere sch/~digende Wirkung auf die Leber an. Wir haben die resorptive n Wirkungen des Tetrani t romethans nach Injekt ion bei Tieren n/~her untersucht.

Methoden. Die Untersuchungen wurden an Hunden, Katzen und Rat ten durch-

geftihrt. Hunden wurde reines Tetrani t romethan in eine Beinvene injiziert. Die Einspritzung wurde so langsam durchgeffihrt, daB die vorgesehene Dosis im Laufe von 15 Min. ins Blur gelangte. Da bei den geringsten Unregelm~Bigkeiten in der Lage der Injektionskaniile Sch~digungen der Gef/il3wand und gar durch Injektion ins Gewebe ausgedehnte 5[ekrosen eintraten, wurde bei unruhigen Hunden die Injekt ion in Evipannarkose (30 mg/kg Evipan-:Natrium intraven6s) durchgefiihrt. Den Katzen wurde unverdfinntes Tetrani t romethan intramuskul~r injiziert, den Rat ten immer frisch bereitete LSsungen yon 5% Tet rani t romethan in MohnS1 subkutan. I m Blute wurde der Gehalt an Blutfarbstoff, HKmiglobin, Verdoglobin, roten Zellen sowie pathologischen Bildungen an den roten Zellen bestimmt. •ach dem Tode der Tiere wurden histologische Untersuchungen der Organe durchgefiihrt.

1 FLURY, F.u.F. ZERNIK: Sch/idliche Gase, S. 417. Berlin 1931. - - 2 KOELSCH : Zbl. Gewerbehyg. 5, 185 (1917).

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Versuche.

A. Versuehe mit Hunden.

1. Allgemeines zum Vergi/tungsablau].

Die Wirkung grSfierer Dosen Tetrani t romethan (30 mg/kg) verlief bei Hunden sehr gleichm~l~ig. Noch w~hrend der intraven6sen Injek- tion t ra t eine starke Beschleunigung der Atmung ein. Tiere, die nicht narkotisiert waren, wurden wiederholt sehr unruhig. Wurde die In- jektion zu schnell durchgefiihrt, so starben die Tiere noch w~hrend oder kurz nach der Injektion. Todesursaehe war offenbar L~hmung der Atmung. Das Herz schlug noch nach Atemstillstand weiter. Bei langsamer Injektion t ra t noeh w~hrend der Injektion yon oder kurz danach stark rSchelndeAtmung aufund im Maule erschien blutigserSse Fliissig- keit. ~berlebte das Tier die ersten Stunden nach der Injektion, so fiberstand es im allgemeinea die Vergiftung. Der Allgemeinzustand der Tiere war nach der Injektion immer sch]echt. Mit stark beschleunigter Atmung blieben sie in Seitenlage. Einige Tiere kollabierten kurz, erbraehen und lieI3en Urin. Meist t ra t vermehrter Speichelflufl auf. Noch im Laufe des Tages wurde der Allgemeinzustand meist wieder besser, die Tiere begannen wieder umherzulaufen, wenn auch nur sehr unsicher. Manchmal e~brachen die Tiere noch nach einem halben Tage. 1--3 Tage nach der Injektion fingen die Hunde wieder an zu fressen. Die Beschleunigung der Atmung, die nach kSrperliehen Anstrengungen aul3erordentlich stark wurde, bestand noeh Tage und Wochen nach der Injektion yon Tetranitromethan.

War die Injektion nicht ganz gelungen und durch eine plStzliche Unr, uhe des Tieres eine kleine Menge Tetrani tromethan ins Gewebe injiziert worden, so t ra t am Orte der Injektion sehr schnell eine starke 5dematSse" Schwellung auf, die schlieBlich das ganze Bein betreffen konnte. Nach wenigen Tagen bildete sieh nach Abstoi~ung nekro- tischen Gewebes wechselnder GrSBe ein Gesehwiir. Die Heilung des Geschwiirs hing yon seiner GrSfie ab. Nach schneller Reinigung t ra t lebhafte Granulation ein. Eine Schi~digung des noch erhaltenen Ge- webes, die die Heilung verzSgert hgtte, schien nieht vorhanden zu sein. Sehr hgufig thrombosierte die Vene, in die das Tetrani t romethan injiziert wax, auch wenn das Tetrani t romethan vollst~ndig in die Vene gelangte.

Nach etwa 10 Tagen, in wenigen Fgllen friiher, wurde die Vergiftung wiederholt und nahm, sofern der Hund iiberlebte, einen ganz ghnliehen Verlauf wie die erste Vergi.ftung. Bei einem Tier wurde sie 8 real wiederholt. Es starb kurz nach der letzten Injektion, die in eine Hals- vene erfolgen mul3te, da die Beinvenen thrombosiert waren.

558 lgA~Fr~D KI~s~ :

I)urch wiederholte Vergiftungen verschlechterte sich der Allgemein- zustand der Tiere auch ffir l~ngere Zeit nach den Vergiftungen. Sie verloren an Gewicht, auch vorher sehr lebhafte Tiere wurden sehr ruhig, angestrengte Arbeit wie schnelles Laufen oder schnelles Treppen- steigen verweigerten sie.

2. Verdnderungen des Blutes.

Von den Wirkungen des Tetrani t romethans lie6en sich die Ver- ~nderungen des Blutes in ihrem Ablauf verfolgen. Sie betreffen sowohl den Blutfarbstoff wie die roten Zellen. Wurde zu 50 ml Blut in vitro 1 Tropfen Tetrani t romethan gesetzt und das Gemisch bei 37 o langsam geschfittelt, so waren in 30 Min. fiber 90% des Hi~moglobins zu H~miglobin oxydiert worden. Dementsprechend erfolgte auch nach intra- ven6ser Injekt ion eine schnelle H~miglobinbildung, die in 30 Min. die h6chste H~miglobinkonzentration im Blute erreichte. Iqach I)osen yon 25 mg/kg Tetrani t romethan betrug die h6chste H~miglobinkonzen- t rat ion im Mittel 3,5 ± 0,5 g/100 ml. Das waren im Mitte124,0 -4- 3,5 % des Gesamtblutfarbstoffs. Die H~miglobinbildung dauerte nur kurze Zeit an. Nach 8,2 ~: 0,8 Stunden war die H~miglobinkonzentration wieder unter 0,5 g/100 ml zurfickgekehrt. Die in den einzelnen Ver- suchen erreichten t t~miglobinkonzentrationen sind aus Tabelle i zu ersehen. Dort sind auch einige Versuche angeffihrt, bei denen h6here Dosen yon Tetrani t romethan, n~mlich 30 und 40 mg/kg, angewandt wurden. Die mit diesen Dosen erreichten H~miglobinkonzentrationen waren im Mittel hSher.

Verdoglobinbildung in einem einwandfrei best immbaren Ausmal3e fand nicht stat t .

Nicht ganz so schnell wie die Hi~miglobinbildung liefen einige andere Ver~nderungen ab, die in Abb. 1 ebenfalls wiedergegeben sind. In fast allen Versuchen nahm in den ersten Stunden nach der Injektion des Tetrani t romethans die Konzentrat ion an Gesamtblutfarbstoff zu. In den Versuchen, in denen 25 mg/kg Tetrani t romethan injiziert wurde, betrug diese Zunahme im Mittel 2,0 g/100 ml, was einer ErhShung um 14% der ursprfinglichen Blutfarbstoffkonzentration entsprach. Nach mehreren Stunden kehrte die Blutfarbstoffkonzentration wieder auf den vorherigen Wert zurfick und sank im Laufe der n~chsten Tage in den meisten Versuchen unter den Ausgangswert. Diese Abnahme der Blutfarbstoffkonzentrat ion unter den Ausgangswert betrug im Mittel 2 ,4g/100ml , d .h . 16,6% der ursprfinglichen Konzentration. Der tiefste Wert der Blutfarbstoffkonzentration war im Mittel nach 2,7 Tagen erreicht. I m allgemeinen war die An~mie bei der neuen Injekt ion yon Tetrani t romethan, die in 3- -14 Tagen auf die vorher- gehende folgte, noch nicht wieder vollst~ndig repariert, so dab bei

Zur Pharmakologie des Tetranitromethans. 559

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5 6 0 ~ANFI~ED KIESE :

3 Tieren eine fortschreitende Verminderung der Blutfarbstoffkonzen- t rat ion eintrat, bei einem Tier allerdings eine Zunahme. Retikulo- zyten wurden in keinem Stadium der Vergiftung in hSherer Konzentra- tion beobaehtet . ]hre Menge stieg nie fiber 2% der roten Zellen und bewegte sieh meist zwischen 0,5 und 2%.

Kurze Zeit naeh der Injekt ion 'des Tetrani t romethans waren bereits Ver~nderungen an den roten Zellen zu beobachten. Einerseits t ra ten HE~Nz-K5rper auf, die sich als kleine einzelne, mitunter verzweigtc oder aueh seltener als multiple Gebilde darstellten. Die Zahl der befal- lenen Erythrozyten blieb immer unter 20% der roten Zellen und betrug

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2 q 8 8 70 12 Ig 76 18 1. X n d e r u n g de r K o n z e n t r a t i o n des Blur-

f a r b s t o f f s , H h m i g l o b i n s , HELNZ-K6rper u n d , ,groBen Ze l l en " i m B lu t e des I-Iundes n a c h i n t r a v e n S s e r I n j e k t i o n Yon 30 m g / k g Te~ran i t ro - m e t h a n . - - t t u n d 20 kg . E r s t e I n j e k t i o n yon

T e t r a n i t r o m e t h a n .

kung yon p-Diaminobenzol eintreten.

im Mittel 7,5%. Daneben wurden regelmaBig in ge- ringerer Zahl rote Zetlen mit morphologisch abweichenden Ver~nderungen beobachtet, die wir im Laborator ium als ,,groBe Zellen" bezeichneten. Sie ersehienen grSBer als die iibrigen roten Zetlen und ent- hielten massive verzweigte mit Nilblau oder Kresylblau anf~rbbare Gebilde, die sieh dureh Gr56e und Form sowohl yon den HEINz-KSrpern wie vom , ,Retikulum" der Reti- kulozyten unterschieden. Sie waren den Ver~nderungen £hnlich, die unter der Wir-

Herr Dr. JUNG hat te yon diesen Zellen einige - - leider verlorene - - elektronen-optisehe AuG nahmen gemaeht, die ein ganz Khnliches Bild dieser Gebilde gaben, wie die gefgrbten Pr~parate. Die Zahl dieser Zellen war geringer als die der roten Zellen mit HEINz-KSrpern und betrug im Mittel 21/2% der roten Zellen. Die Entwicklung dieser Gebilde verlief sehnell. 2 - -3 Stunden nach der Injekt ion des Tetrani t romethans hat ten sie, wie auch im Versuch der Abb. 1, ihre h6chste Zahl und auch bereits ihre volle Gr61~e erreicht. Die HEI~z-K6rper erreichten oft auch sehon nach 3 4 Stunden, im Gegensatz zum Versuch der Abb. 1 ihre grSl~te Zahl. HEINz-KSrper und ,,grol~e Zellen" verschwanden im Laufe yon 4- -10 Tagen wieder aus dem Blute, diese schneller als die HEiNz-K5rper.

Der Bilirubingehalt des Blutserums betrug naeh der Injekti0n yon Tet rani t romethan um 1 mg]100 ml und erreichte nur in 2 Versuehen 1,5 mg/100 ml.


3. Ver~inderungen anderer Organe.

Wirkungen des Tet rani t romethans auf andere Organe konnten, so lange die Tiere lebten, nur in besehri~nktem MaBe erschlossen werden. Unverkennbar war die Sch/idigung der Lunge, da die Zeichen des LungenSdems ganz sinnfi~llig waren. I m Harn der Tiere wurde mehrmals an dem ersten Tage nach der Inj ektion yon Tet ran i t romethan ein vermehrter Proteingehalt gefunden. Der Gehalt des Harns an Urobilinogen, Urobilin und Bilirubin war hie vermehrt .

Die Sektion der Tiere, die nach der Injekt i0n yon Tet rani t romethan starben, bot bei allen 4 Tieren sehr iihnliche Befunde. l~ach der Er- 5ffnung des Brustkorbs kollabierten die Lungen nur unvollst~ndig. Ihre Oberfl~Lche war bunt ; neben hellen Bezirken mit lufthaltigen B1/~s- chen befanden sich blutig gef/~rbte Fleeken, ferner kleine Bezirke yon grauer Farbe. Bei einem Tier (Senta) war die linke Lunge lest mit der Brustwand v erkleb~. Nach ihrer AblSsung wurde ein groBer nach allen Seiten gut abgegrenzter AbszeB in der Lunge zugi~nglich. Die Lungen waren schwer und yon gummiart iger Beschaffenheit. Die Schnitt- fliiche war bunt wie die Oberfl/~che. Blutig-serSse Flfissigkeit flog yon den Schnittfl/~chen in reichlicher Menge ab. Der Fliissigkeitsgehalt der Lungen der Tiere, die eine halbe Stunde nueh der Injekt ion des Tetrani t romethans verstorben waren, war geringer als der der Lungen spi~ter gestorbener Tiere.

Die Herzen waren schlaff und weir. Ein Tier (Thomas) ha t te im Herzbeutel eine grSgere Menge serSser F1/issigkei~. Die Lebern lieBen zum Tell deutliche Felderung erkennen. Die Schnittfl/iche war triib. Die Milz war s tark kontrahier t und lest. Die Nieren zeigten auf dem Schnitt s tarke radi/~re Streifung und leichte Trfibung des Parenehyms. Der ] )a rm war entleert und kontrahiert .

War das Tet rani t romethan zu sehnell injiziert worden, so dab wenige Minuten nach Beginn der Injekt ion bereits der Tod eintrat , so war auBer einer Braunfi~rbung des Blutes makroskopisch keine Ver/inderung der Organe festzustellen.

Ver/inderungen der Gewebe waren vornehmlich in den Lungen und in' den Lebern vorhanden. Neben weitgehend intakten Bezirken waren in den Lungen frische Sch~digungen versehiedenen Grades und Urn- fangs und/~ltere, die yon frfiheren Vergiftungen s tammten. Diese waren je nach ihrem Alter Nekrosen in verschiedenen Stadien der Organi- sation, teils mit eben beginnender Durchdringung mit Bindegewebs- zellen und -fasern, teils noch zellreich, andere schon zellarme Narben. Die frischen Ver/inderungen bestanden tells nur in st/~rkster Erweiterung der Kapil laren mit Verdickung der Kapillarw/inde, ferner im Austr i t t serSser Flfissigkeit in die Alveolen. In einem Teil der Alveolen war

562 ~ANFRED KIESE ;

Tabelle 2. ~4"nderung der Konzentration des Blut/arbsto]]s, Hiimiglobins, HEINZ- bei

K a t z e

Brutus nach 6 Tagen

Nr. 4er irer- gif - ung

I I I

IV VII

nach 11 Tagen nach 10 Tagen nach 6 Tagen nach 13 Tagen nach 6 Tagen nach 9 Tagen nach 11 Tagen

Else Mariechen

Gerda Senta

Waldteufel Clara

Agathe Nora Prinz

Jumbo Brigitte

Ge- Dosis wich

kg rag /kg

3,4 65 i.m. 65 i.m.

65 i.m. 65 i.m. ~ i.m.

1 i .m . 100 i.m. 100 i.m. 100 i.m. 300 s.k. 300 s.k. 165 i.m. 165 i.m. 83 i.m. 83 i.m. 83 i.m. 83 i.m. 83 i.m. 83 i.m. 83 i.m.

Blu t f a rbs to f f g/100 ml

I n v°r-jek An- nach Ab- s t ieg Stun- In~hme

t ion auf den au f

9,9 15,5 10,0 14,4 8,4 12.0

10,5 15~0 11,0 12,0 10,2 12,8 11,5 11,8 14,9 12,9 8,1 9,0 10,5

13,5 15,5 13,5 13,4 10,5 8,1 8,9

11,7

nach Tagen

6,8 3

9 9,9 3 7 8,4 6 3 9 4 10,0 3 8 4 9,0 1

1 2 8,7 6

8,5 3

d ie W a n d zers tSr t und B lu t aus den GefitBen in d e n ' A lveo la r r aum i ibe rge t r e t en ; schlieBlich waren ' ganze Bezirke in beg innender Nekrose .

I n den Lebern waren die Ze l lba lken weir vone inander g e d r ~ n g t , d ie Leberze l len zum Teil d issozi ier t und alle s t i i rks t getrf ibt , in wenigen umschr i ebenen Bez i rken in beg innender Nekrose. Die K a p i l l a r e n waren e rwei te r t , ihre W a n d u n g ve rd i ck t und s te l lenweise zers t6r t . Die pe r ikap i l l~ ren REume waren fas t i ibera l l sehr s t a r k erwei ter t . Ver- meh rung yon Bindegewebe wurde n ich t beobach te t . Der E i sengeha l t d e r S te rnze l l en war ve rmehr t .

Bei e inem t t u n d e war a m ff inften Tage nach der zwei ten Vergi f tung ein St t ickchen Leber en t fe rn t worden, u m zu untersuchen , wie sich die Ver~nderungen , die in den anderen F~l len immer kurze Zei t nach e iner t6d l ichen Dosis T e t r a n i t r o m e t h a n beobach te t wurden, nach mehreren Tagen ve rha l t en . Die Leber wies noch sehr deu t l i ch die eben beschrie- benen Ver~nderungen auf. Sie waren so ausgepri~gt wie in e inigen a n d e r e n F~l len kurz nach einer tSdl ichen Vergif tung.

Die Pa renchymze l l en der Nieren zweier Tiere waren ge t r i ib t .


K6rper und',,groflen Zellen" nach intramuskulSrer Injelction yon Tetranitromethan Katzen.

,,Grol3e Zellen" n % der roten Zellen

7 •

7 7 9 9 8 6

Hamiglobin

~.~

Bemerkungen

nach 7 Tagen ungefahr 4% HEINZ-Kfrper keine ,groflen Zellen' mehr

Tod nach 7 Stunden Tod nach 20 Stunden Tod nach 2 Stunden Tod nach 1 Stunde Tod nach 20 Tagen Tod nach 8 Stunden ~od nach 6 Tagen Tod nach 10 Stunden Tod nach 20 Stunden Tod nach 16 Stunden Tod nach 24 Stunden

B . V e r s u c h e m i t K a t z e n .

W~ihrend die subkutane Injektion vom unverdiinnten Tetranitro- methan bei Katzen auch regelm~Big zu Nekrose und Ulzeration fiihrte, erfolgte nach Injektion in die Beinmuskulatur eine Ulzeration nur ausnahmsweise. Immer t ra t bald nach der Injektion eine Schwellung des Gebietes der Applikation auf, und die Funktion des Beines wurde beeintr~chtigt.

Der Allgemeinzustand der Katzen verschlechterte sich 1--2 Stunden nach der Injektion yon 65--300 mg/kg Tetranitromethan. Die Tiere legten sich und bewegten sich nur, wenn sie gelockt wurden. Ihr Gang war dann taumelig. Die Bewegungen waren langsam, manchmal fast wachsartig. Die St6rung war ganz offensichtlich nicht nur durch die Beeintr~chtigung des Beins bedingt, in das das Tetranitromethan injiziert worden war. Nach den groBen Dosen waren die Tiere bald ga r nicht mehr zum Laufen f~hig und blieben dann in Seitenlage, bis im Laufe eines Tages der Tod eintrat. Fast in allen Versuchen t ra t 1 bis 2 Stunden nach der Injektion ein starker Speichelflufl auf, der bei

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564 MANFRED K I E S E :

einigen Tieren mehrere Stunden anhielt. Die Atmung der Tiere wurde frequenter und angestrengter etwa in dem Mane wie die Zyanose deut- licher sichtbar wurde.

Die Dosis von 65 mg/kg konnte einer Katze in Absti~nden yon 6--13 Tagen 5real injiziert werden und danach die Dosis von 100mg/kg noch 4real, w~hrend Dosen yon 83 mg/kg und dariiber andere Tiere ausnahmslos nach einmaliger Injektion tSteten, meist schon am ersten Tage.

Ebenso wie bei den Hunden naeh intravenSser Injektion traten auch bei den Katzen nach intramuskul/~rer Injektion Ver/~nderungen der

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0 d ~ 6 8 ]0 72 7q 78 78 30 22 h£q Abb. 2. fl~nderung dcr K o n z e n t r a t i o n des B l u t f a r b s t o f f s , t t h m i g l o b i n s , HEINZ-KSrpe r und ,,grol~en Z e l l e n " i m Blu te der K a t z e n a c h i n t r a m u s k u l ~ r e r I n j e k t i o n y o n 65 m g ] k g T e t r a n i t r o m e t h a n . Die t t E I N Z - K 6 r p e r - K o n z e n t r a t i o n d r i i ck t n u t die Z u n a h m e n a c h

der I n j e k t i o n aus . K a t z e 3,4 kg . Zwe i t e I n j e k t i o n yon T e t r a n i t r o m e t h a n .

Konzent ra t ion und des Zustandes des Blutfarbstoffs und der roten Zellen ein. Diese sind aus den Daten der Tabelle 2 zu entnehmen. In Abb. 2 ist au6erdem der Ablauf der Wirkungen in den ersten 24 Stun- den naeh der Injektion einer Dosis yon 65 mg/kg Tetranitromethan genauer dargestellt.

Bei dem Tier, das 9real vergiftet wurde, t rat regelm~itig zun~chst eine Zunahme der Blutfarbstoffkonzentration ein, die im Mittel 3,5 g je 100 ml betrug. Das bedeutete eine mittlere Zunahme um 35% der urspriinglichen Blutfarbstoffkonzentration. Sie erreichte durchsehnitt- lich in 6 Stunden ihren H6hepunkt. Die gleiche Reaktion wurde nur bei 2 weiteren Tieren beobachtet. Sparer sank in den meisten Versuchen und ebenso bei den beiden Tieren, die eine Dosis, yon 83 mg/kg mehrere Tage iiberlebten,die Blutfarbstoffkonzentration unter den Ausgangswert.

Langsamer als nach der intraven6sen Injektion des Tetranitro- methans bei Hunden stieg die H~miglobinkonzentration im Blute der Katzen an. Sie erreichte ihren H6chstwert im Mittel erst nach 8 Stun- den. Nach Dosen von 83 mg/kg betrug die hSchste H~miglobinkonzentration im Mittel verschiedener Tiere 7,1 g/100 ml, das waren im

Zur Pharmako]ogie des Tetranitromethans. 565

Mittel 53% des Gesamtblutfarbstoffs. Bei dem Tier, das 9real mit Tetrani t romethan behandelt wurde, schien die h~miglobinbildende Wirkung mit der Wiederholung schw~cher zu werden. Die H~miglobinbildung hielt immer l~ngere Zeit an. Mit Ausnahme eines Ver- suchs war die ]~Ii~miglobinkonzentration 24 Stunden naeh der Injektion des Tetranitromethans noch erhSht, sofern die Tiere zu dieser Zeit noch lebten. Meist betrug die Konzentrat ion noch um 2 g/100 ml. Erst nach 36--48 Stunden war sie wieder unter 0,5 g/100 ml gesunken.

ErhShungen der Verdoglobinkonzentration wurden nicht beobachtet.

In ghnlichem Verlauf wie die Zunahme der H~miglobinkonzentration t ra ten Ver~nderungen an den roten Zellen auf. Ebenso wie bei den Hun- den wurden sowohl HEINz-KSrper wie ,,grol~e Zellen" beobachtet. Katzen haben schon ohne die Einwirkung irgendwelcher Gifte HEi~z- KSrper manchmal in erheblicher Zahl an ihren roten Zellen. 1Nach der Einwirkung von Tetrani t romethan stieg ihre Zah-1 immer an, nach Dosen yon 83 mg/kg im Mittel um 6 % der roten Zellen. Die Zahl der ,,grol~en Zellen" erreichte meist schneller ihren HSchstwert als die der H~I~z-KSrper. ,,Grol~e Zellen" wurden nach Dosen yon 83 mg/kg Tetrani t romethan im Mittel zu 8% der roten Zellen gefunden. Vor

• der Behandlung mit Tetrani t romethan wurden ,,grol~e Zellen" im Blute der Katzen nicht beobachtet.

Die Untersuchung der Organe zeigte bei mehreren Tieren Sch~digungen der Lungen un4 Lebern auf. Die Lungenkapillaren waren gesehwollen, in einigen Alveolen geringe Mengen pro te inha l t ige r Fltissigkeit. Die Lebern wiesen geringe triibe Schwellung auf, die peri. kapill~ren R~ume waren erweitert.

C. Versuche mit Ratten.

Einer Rat te yon 200 g wurde 0,17 g unverdiinntes Tetrani t romethan subkutan injiziert. Sie lief noch etwa 2 Stunden nmher. Die Atmung wurde unregelm~l~ig und vertieft, l~ach 3 S%unden war sie deutlich zyanotisch und lag ruhig in einer Ecke. 1Nach 4 Stunden durch Herz- punktion entnommenes Blur hat te einen H~miglobingehalt yon 67 % des Gesamtblutfarbstoffs. HEI~z-KSrper waren an 13% der roten Zellen vorhanden und ,,grol~e Zellen" zu 4% der roten Zellen. Das Tier starb n a c h 9 Stunden. In der Leber waren die Zellbalken auseinander gedriingt und.die perikapill~ren R~ume erweitert. Lunge, t terz, Niere und Milz wiesen keine morphologischen Ver~nderungen a u f .

Einer Gruppe yon 20 Rat ten wurde zur Prtifung der chronischen Wirkung yon Tetrani tromethan tiiglich Tetrani t romethan in 51igen LSsung subkutan injiziert, zuniichst 14 Tage lang eine Dosis vor

566 MANFRED KIESE:

100 mg/kg, danach yon 300 mg/kg. Die Anwendung des Tetranitro- methans in 51iger LSsung war zwar erforderlich, da die kleinen den Rat ten zu injizierenden Mengen yon Tetranitromethan in unverdfinnter Substanz nicht abzumessen waren und die subkutane Injektion des unverdiinnten Tetranitromethans auch zu starke lokale Schiiden gesetzt h~tte, doch war die Dosierung nicht ganz einwandfrei, da das Tetrani tromethan mit dem 01 reagierte. Nach Zugabe des Tetranitro- methans zum 01 farbte sich die LSsung zun~ehst gelb bis braun, hellte nach kurzem Stehen aufund nahm schliei~lich eine grfinliche F~rbung an.

Mehrere Tage nach :Beginn der Injektionen wurde das Fell der Tiere struppig und der Gang einiger Tiere etwas hochbeinig. Unter der Haut bildeten sich an den Injektionsstellen feste Infil trate, so dab schlielllich die ganze Riickenhaut eine feste Sehwarte war. Die Tiere starben 3--14 Tage, nachdem die tiigliche Dosis von 100 auf 300 mg/kg Tetra- ni tromethan erhSht worden war. Mit der ErhShung der Dosis wurde der Allgemeinzustand schleehter, das Gewicht der Tiere nahm ab. An I-Ierz, Lunge, Leber, Niere und Milz waren morphologisehe Vergnderungen aul~er geringer Triibung der Parenehymzellen einiger Lebern nicht sieher festzustellei:.

Einigen Tieren war im Laufe der Vergiftung Blur durch Herzpunk- t ion entnommen worden. Der Hgmiglobingehalt tiberstieg nicht 15% des Gesamtblutfarbstoffs. HEINz-KSrper waren an 10--30% der roten Zellen vorhanden, ,,grol3e Zellen" zu 5--10% der roten Zellen.

Bespreehung. Als Wirkungen des Tetranitromethans nach perenteraler Injektion

wurden gefunden: Sch~digung der Kapillaren, der Parenchymzellen der Leber und Niere, der roten Zellen und Bildung yon H~miglobin. Die Wirkungen t ra ten nach intraven6ser Injektion schnell ein. Sie scheinen zum Teil, wie die Sch/idigung der Kapillaren und Parenchym- zellen durch die unspezifischen lokalen Wirkungen des Tetranitro- methans bedingt zu sein. Der besonders starke Grad der Sch/idigung der Lunge naeh intraven6ser Injektion des Tetranitromethans diirfte einerseits durch die schnelle Reaktion des Tetranitromethans und andererseits durch die hohe Konzentration, in der es in die Lunge gelangt, bedingt sein. Die im Vergleich mit den anderen Organen st/irkere Sch/idigung der Leber dfirfte yon einer gr61]eren Empfindlichkeit dieses Organs bestimmt sein. Als Todesursache bei den akuten Ver- giftungen der Hunde ist das Zusammenwirken mehrerer Sch~den anzunehmen: Lungen6dem, tt~miglobinbildung, Seh/idigung des Zentral- nervensystems. Trotz der morphologisch nachweisbaren Sch~den der Leber scheinen die FunktionsstSrungen dieses Organs nich~ betrEcht- lich zu sein, jedenfalls keinen entscheidenden Anteil an der t6dlichen


Wirkung zu haben. Dagegen diirften Schgdigungen des Zentralnerven- systems sehr wesentlieh sein und bei schneller Injektion des Tetra- nitromethans allein den Tod der Tiere durch L~hmun~ der Atmung verursaeht haben. Auch bei den chronisch vergifteten Ratten ist die Seh~digung des Zentralnervensystems als Todesursache anzunehmen, da Ver~nderungen anderer Organe nur gering waren.

Gelangte das Tetranitromethan langsamer in den Organismus, wie bei den Katzen und Ratten nach intramuskul~rer oder subkutaner Injektion, so waren die morphologisch nachweisbaren Ver~nderungen in der Leber starker als in der Lunge. Die Sch~den der Leber scheinen sowohl hinsichtlich der Beeintr~chtigung der Funktion des Organs wie der ReparationsmSglichkeit sehr gutartig zu sein. Denn auch bei wiederholter Vergiftung wurden keine st~rkeren Leberfunktions- stSrungen und auch kein tiefer greifender Umbau des Organs beobachtet.

Die starke Betefligung der Kapillaren an der Sch~digung der Organe dutch Tetranitromethan wird auch durch die Eindickung des Blutes, die in vielen Versuehen zu beobachten war, deutlich.

Unter den Ver~nderungen des Blutes ist das Auftreten zweier morphologisch verschiedener Ver~nderungen in den roten Zellen auf- f~llig. Die massiven l~iederschl~ge in den ,,gro~en Ze]len" traten schneller auf als die Hv, i~z-KSrper, und die ,,grol3en Zellen" versehwan- den meist schneller aus dem Blur als die H~INz-KSrper. Vielleicht handelt es sich bei den ,,grol~en Zellen" um eine st~rkere Sch~digung der roten Zellen als bei der Bildung von I-I~I~z-K6rpern.

Die Seh~digung der roten Zellen war als die wesentliche Ursache der geringen An~mie zu betrachten, die in den meisten Versuchen auf- trat, nachdem die ErhShung der Blutfarbstoffkonzentration wieder vorfiber war. Die An~mie wurde meist sehnell wieder beseitigt und zwar ohne st~rkere Vermehrung der Ret ikulozyten.

Eine ErhShung der I-Igmiglobinkonzentration war in allen Ver. suchen vorhanden, in denen der H~miglobingehalt des Blutes bestimmt worden war. Sie erreichte nie eine derartige HShe, dal~ die tSdliche Wirkung des Tetranitr0methans auf eine durch fiberm~Bige H~miglobinbildung bedingte Anoxie zurtickzuffihren w~re. Zwar lief die H~miglobinbildung durch Tetranitromethan ziemlich schnell ab, aber andere Reaktionen mit anderen Zellen waren offenbar noeh schneller.

Das Tetranitromethan hielt sieh nach intravenSser Injektion nur wenige Stunden in reaktionsf'&higer Form im Organismus, wie aus dem Ablauf der :~mderung der H~miglobinkonzentragion beim Hunde zu schlieflen ist. Wenn andererseits bei den Katzen nach intramuskul~rer Injektion die H~miglobinkonzentration im Blute erst nach 8 Stur[den ihren HSchstwert erreichte und die Hi~miglobinbildung fiber 36 b i s

5G8 M~NFRED KIESE: Zur Pharmakologie des Tetranitromethans.

48 Stunden anhielt, so ist anzunehmen, dag die Resorption des Tetra- nitromethans aus dem Gewebe langsam erfolgte. Die Verz6gerung diirfte teils d~rch die geringe L6slichkeit des Tetranitromethans in Wasser, im wesentlichen aber durch die starken lokalen Sch/idigungen (Nekrose, starkes 0dem) bedingt sein.

Friiulein INGEBORG KLEMPAU und GESCtIE SIEMS habe ieh fiir wert- volle Hilfe bei den Versuehen zu danken.

Zusammen/assung. Tetrani tromethan bewirkte nach intraven6ser Injektion bei Hunden

starke Sch~digung der Kapillaren, die sich besonders in der Bildung eines Lungen6dems und 0dems der Leber ~ugerten. Die Wirkung t ra t sehr schnell ein. Augerdem wurden Seh~digungen des Zentralnerven- systems, der Parenehymzellen der Leber und - - weniger - - der Niere beobaehtet. An den roten Zellen t raten zweierlei morphologisch unter- seheidbare Ver~nderungen auf, n/imlieh HEI•zsehe K6rper und gr6bere ausgedehntere ebenfalls mit Nilblau fi~rbbare Niedersehl/~ge. Die Blut- farbstoffkonzentration, die zun~ehst infolge der 0dembildung anstieg, sank sparer ein wenig unter den Ausgangswert. Die I-Iiimiglobin- konzentration wurde erhSht. Wie aus dem Verlauf ihrer Anderung zu sehen war, blieb das Tetranitromethan nut kurze Zeit nael! der Resorption im Organismus wirksam.

Naeh intramnskul/~rer Injektion bei Katzen wurden gleiehartige Wirkungen beobaehtet, jedoeh kein Lungen6dem, das naeh intra- ven6ser Injektion den Ablauf der Vergiftung beherrsehte.

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