1960 G. WERNER und K. MILTENBERGER 163

ZUR TRENNUNG DER OPTISCHEN ANTIPODEN VON HOMATROPIN UND ATROPIN;

SYNTHESE VON L( -t)- UND D( -)-HOMATROPIN-SULFAT

von GOTTFRIED WERNER und KARLHEINZ MILTENBERGER

Aus dem Max-Planck-Institut fur Hirnforschung, Abteilung fur klinische Psychiatrie, Marburg/Lahn

Eingegangen am 19. August 1959

Aus racem. Homatropin konnten die beiden optischen Antipoden mit einer Ausbeute von 28% fur D(-)-Homatropin-sulfat bzw. 57.6% d. Th. fur L( +)-Homatropin-sulfat gewonnen werden. Ihre Konfiguration wird durch Syn- these aus n-Tropin und L(+)- bzw. D(-)-Mandelsaure hergeleitet. - Ein ver- einfachtes Spaltungsverfahren erlaubt (+)- und (-)-Hyoscyamin-sulfat aus

racem. Atropin mit 61.3- bzw. 78.9-proz. Ausbeute darzustellen.

Fur Untersuchungen iiber den fermentativen Abbau von Tropanalkaloiden be- notigten wir die reinen optischen Antipoden des Atropins [( +)- und (-)-Hyoscyamin] und des Homatropins [den Tropinester der L( +)- und den der D( -)-Mandelsaure].

L( +)- UND D( -)-HOMATROPIN

Darstellung aus racem. Homatropin

Nach A. R. CUSHNY 1) standen die beiden Antipoden des Homatropins bereits in den Jahren 1905 - 1910 fur pharmakologische Priifungen zur Verfiigung. Uber die Spaltung des Racemates und iiber die Synthese der reinen optisch aktiven Formen gibt es aber unseres Wissens keine Angaben. Die von H. A. D. JOWETT und F. L. PY- MAN 2) angekiindigte Veroffentlichung iiber Isolierung und Eigenschaften dieser Ver- bindungen ist offenbar nicht erfolgt. Wir haben daher racem. Homatropin mittels (+)-Campher-P-sulfonsaure in das Gemisch der Campher-P-sulfonate verwandelt, aus dessen acetonischer Losung das (+)-Homatropin-campher-p-sulfonat direkt aus- kristallisiert. Die (-)-Form lieR sich aus der Atherfallung der Mutterlauge durch Umkristallisieren mittels absol. Athanol/Essigesters rein erhalten. Die mit NazCO3- Losung aus dem Salz freigelegten, optisch aktiven oligen Basen wurden mit der ber. Menge waRrig-aceton. Schwefelsaure in die kristallinen Sulfate iibergefiihrt. Die

1 ) A. R. CUSHNY, J. Pharmacol. exp. Therapeut. 15, 105 (1920) [C. 1920 111, 2091; 29,

2 ) H. A. D. JOWETT und F. L. PYMAN, Proc. VII. int. Congr. pure appl. Chem., London 5 (1926) [C. 1927 I, 18391.

1909, Sect. 4a, S. 335. 11"

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Ausbeute an u( -)-Homatropin-sukfat betrug 28 %, an L( +)-Homatropin 57.6 "/,d. Th. (bez. auf racem. Homatropin). Die in Tabelle 1 zusammengestellten physikalischen Daten der aus dem Racemat erhaltenen und der im folgenden Abschnitt beschriebenen synthetischen optischen Antipoden zeigen die Reinheit.

Tabelle 1. Optische Antipoden des Homatropins und deren Salze

D( -)-Homatropin L( +)-Homatropin Schrnp. [a]',O Schmp. [cc]ko Derivat

Campher-p-sulfonat 180" -25.3" (Wasser) 187" +43" (Wasser) Base olig -52.4" (50-proz. olig t52.4" (50-proz.

Athancl) Athanol) Sulfat aus Racemat 209" -54.5" (Wasser) 213" +53.4" (Wasser) Sulfat synthetisch 210" -54.0" (Wasser) 212" +53.0" (Wasser)

Synthese und Konfiguration

Die Synthese der optischen Antipoden gelingt in salzsaurer Losung nach der von F. CHEMNITIUS~) fur die Darstellung des racern. Homatropins gegebenen Vorschrift aus Tropin und der iiber das Ephedrinsalz bereiteten ~-Mandelsaure4) bzw. der iiber das Cinchoninsalz gewonnenen ~-Mandelsaures). Die mit KzCO3-Losung freige- machten, optisch aktiven, oligen Basen werden mit aceton. Schwefelsaure in D( -)- bzw. L( +)-Homatropin-sulfat verwandelt. Ihre physikalischen Daten enthalt Tabelle 1 .

Von C. WINTHER~) sind (+)- und (-)-Mandelsaure auf die Konfiguration des Glycerinaldehyds zuriickgefuhrt worden. DaB unter den Bedingungen der Ver- esterung n i t Tropin (konz. Salzsaure, 3 Tage bei 100') an den Mandelsauren keine konfigurative Umlagerung stattgefunden hat, 1aBt sich aus der iibereinstimmenden spezif. Drehung der synthetischen Antipoden mit den aus dem Racemat gewonnenen schlieI3en. Nach K. FREUDENBERG und Mitarbb. 7) hat die Veresterung der D( -)-Man- delsaure mit alkoholischen Komponenten eine Rechtsverschiebung zur Folge. Auf Grund des optischen Verschiebungssatzes 8) kann man, bei gleichsinniger Drehungs- anderung, bedingt auf eine analoge Koniiguration schlieI3en. In unserem Falle erfolgt beim Ubergang von der D(-)-Mandelsaure ([u]ko = -156.7') in ihren Ester, das D( -)-Homatropin ( [x]kO = -52.4") ebenfalls eine Rechtsverschiebung. Wir mochten daher schlieBen, daJ die dargestellten Antipoden des Homatropins der Konfiguration D ( -) bzw. L( +) entsprechen.

3 ) F. CHEMNITIUS, J. prakt. Chem. [2] 117, 142 (1927). 4) R. H. F. M A P ~ S K E und T. B. JOHIUSON, J. Amer. chem. SOC. 51, 1906 (1929). 5 ) E. RIMRACH, Ber. dtsch. chem. Ges. 32, 2385 (1899). 6) C. WINTHER, Ber. dtsch. chem. Ges. 28, 3000 (1895), und zwar S. 3013. 7) K. FREUDENBERG, J. TODD und R. SEIDLER, Liebigs Ann. Chem. 501, 199 (1933). 8) A. REYCHLER, Bull. SOC. chim. France [3] 19, 120 (1898); H. E. ARMSTRONG und T. M.

LOWRY, J . chem. SOC. [London] 81, 1441 (1902), und zwar S. 1447.

1960 Optische Antipoden von Homatropin und Atropin 165

(+)- UND ( -)-HYOSCYAMIN

Eine Trennung des racem. Atropins in seine Antipoden haben M. BARROWCLIFF und F. TUTIN~) sowie L. ANDERSON und D. W. HILL^^) beschrieben.

Bei der von ersteren Autoren angegebenen fraktionierten Kristallisation aus Essig- ester/Athanol neigt das (+)-Hyoscyamin-campher-p-sulfonat zur oligen Abscheidung, so da13 verlustreiche Umkristallisationen zur Reindarstellung ([a]F = +27.25", Wasser) notig sind. Das zuerst kristallisierende ( -)-Hyoscyamin-campher- p-sulfonat haben F. H. CARR und W. C. REYNOLDS~~) aus Aceton rein erhalten ([a]$0 = --8.O", Wasser).

Eine mehrfach versuchte Nacharbeitung der Vorschrift von BARROWCLIFF und TUTIN 9) fiihrte wegen der ungenugenden Angaben uber das Mengenverhaltnis der verwendeten Losungsmittel zu keiner sauberen Trennung der Antipoden. Auch ANDERSON und HILL^^) haben nach der von ihnen angegebenen Methode (+)- und (-)-Hyoscyamin-sulfat nicht rein erhalten konnen.

Es wurde nun gefunden, da8 das Gelingen der Trennung uber das Campher- p-sulfonat sehr reine Ausgangsmaterialien und Losungsmittel sowie den Ausschlulj von Feuchtigkeit voraussetzt. Anstelle von Essigester/absol. khano l , deren geeig- netes Volumenverhaltnis (12.5 : 2.5) zur fraktionierten Kristallisation wir ermittelt haben, eignet sich aber von Anfang an vie1 besser Aceton. Auf die im Versuchsteil angegebene Weise wurden reines (+)- und reines (-)-Atropin-campher-P-sulfonat erhalten. Die daraus mit gesattigter Na2CO3-Losung freigemachten kristallinen Basen haben wir in acetonischer Losung mittels 2 n Schwefelsaure in die Sulfate verwandelt. Das reine (-)-Hyoscyamin-sulfat wurde als Monohydrat in einer Ausbeute von 78.9%, der reine (+)-Antipode.HzO in einer Ausbeute von 61.3 % d. Th. (bez. auf eingesetztes racem. Atropin) erhalten. Die physikalischen Daten enthalt Ta- belle 2.

Tabelle 2. Optische Antipoden des Atropins und deren Sake

(- )-Hyoscyamin (+)-Hyoscyamin Schmp. [.]kO Schmp. [a]'," Derivat

Campher-P-sulfonat 159" ~ 8.0' (Wasser) 136" +27.0" (Wasser) Base 109" -21.0" (50-proz. 106" i 2 1 . 0 " (50-proz.

Athanol) Athanol) Sulfat 189" -26.4" (Wasser) 197" +26.4O (Wasser)

Herrn Chemotechniker G. NEITZER und Herrn E. STRADAL danken wir fur geschickte experimentelle Mitarbeit.

9) M. BARROWCLIFF und F. TUTIN, J. chem. SOC. [London] 95, 1966 (1909). 10) L. ANDERSON und D. W. HILL, J. chem. SOC. [London] 1928, 993. 11) F. H. CARR und W. C. REYNOLDS, J. chem. SOC. [London] 97, 1328 (1910).

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B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E

Zur Bestimmung der optischen Drehung verwendeten wir Mikrorohren von 0.6 dm Lange und 4 mm lichter Weite. Die Konzentration der Losungen betrug 50 mg Substanz je 1 ccm Losungsmittel, die MeRtemperatur 20".

Trennung von racem. Homatropin in die Antipoden ( + )- Homcrtropin-campher-B-sulfonat. - Losungen von 2.2 g racem. Honintropin (FrLparat

der DEUTSCHE HOFFMANN-LA ROCHE AG, Grenzach/Baden) und 2.0 g (+)-Campher-B- sulfinsuurer) in je 35 ccm Aceton (DAB 6) wurden gemischt. Aus der auf -20" gekuhlten ubersattigten Losung schieden sich nach Anreiben innerhalb 2 Stdn. 1.72 g Kristalle ab ([a]hO = $28.3", Wasser). Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton (unter Kuhlung auf -20) schmolz der reine (+)-Antipode (1.25 g) bei 187" und zeigte [a]&o = +43.0" (c = 0.099, Wasser). Die Ausbeute betrug 30.8% d. Th. (bez. auf racem. Homatropin).

( --)-Homatropin-campher-,!I-sulfonat. - Zur Gewinnung der in Losung verbliebenen (--)-Form wurde die Mutterlauge der ersten Kristallisation des (+)-Antipoden mit iiberschus- sigem Ather versetzt. Das durch Anreiben erhaltene Kristallisat wurde, nach 1 -2stdg. Stehen- lassen bei -20", abgesaugt (1.67 g), in 2 ccm absol. Athanol warm gelost und nach Zufigen von 20 ccm Essigester (DAB 6) rekristallisiert. Das Umlosen der abzentrifugierten Kristalle wiederholte man 4mal in gleicher Weise. Danach lagen 0.59 g (14.6%,, bez. auf racem. Base) reine ( form vom Schmp. 180" und [a]hO = -25.3" ( c = 0.099, Wasser) vor.

Das aus den vereinigten Mutterlaugen der Umkristallisationen mit Ather gefallte restliche Gemisch von (+)- und (-)-Homatropin-campher-(3-sulfonat kaun in gleicher Weise getrennt werden.

L ( + ) - und D(-)-Homatropin-sulfat. - Aus 1.25 g (ti- bzw. 0.59 g (-)-Homntropin- campher-8-sulfonat in der zur Losung notigen Menge Wasser wurden mittels gesiittigter No2COj-Losung die freien Basen erhalten und durch je 3 maliges Ausschutteln in peroxyd- freiem Ather aufgenommen. Die mit NaZS04 getrockneten Atherlosungen hinterlieBen nach dem Abdampfen des Losungsmittels, zuletzt i. Vak., die nicht kristallisierenden, oligen Basen mit [a]&O : +52.4 bzw. -52.4" (c = 0.182, 50 -proz. waRriges Athanol).

In die trockene, atherische oder acetonische Losung des (+)- bzw. (-)-Homatropins wird die ber. Menge eines Cemisches aus 0.5 Vol. 2 n Hzs04 und 10 Vol. absol. Aceton (DAB 6) getropft, wobei die Sulfate in kristallinen Flocken fallen. Sie werden abzentrifugiert und mit absol. Ather gewaschen. Die Ausbeute an L(+)-Homatropin-sulfat vom Schmp. 21 3", [a];" = +53.4" (c = 0.077, Wasser), und an D(-)-Homatropin-sulft vom Schmp. 209", [ x ] ; ~ = -54.5" (c = 0.077, Wasser), ist mit 0.746 bzw. 0.363 g nahezu quantitativ (93.4 bzw. 96.3 "/o d. Th.).

L( +)- und D( -)-Homatropin-sulfat aus Tropin

L(f)-Homatropin-sul fat . - 1.43 g ~-Mandelsaures) ([a]ko = +156", Wasser) und 1.2 g Tropin (PrLparat der Firma FLUKA AG, Buchs/Schweiz) wurden, nach den Angaben fur die Darstellung von racem. Homatropin-sulfat3), in 10-proz. Salzsaure gelost und 4 Tage lang unter Ruhren und Ersatz verdampfender SLure auf dem siedenden Wasserbad gehalten.

1960 Optische Antipoden von Homatropin und Atropin 167

Nach Einengen auf 7 ccm wurde nicht urngesetzte Mandelsiure rnit Ather ausgeschiittelt und die waRrige Phase rnit KzCO3-Losung alkalisch gemacht. Die durch viermaliges Aus- ziehen in Ather aufgenommene Base wurde rnit Na2S04 getrocknet, das Losungsmittel, zuletzt i. Vak., verdampft und aus dem in frischem Ather aufgenommenen 0 1 rnit der ber. Menge aceton. Schwefelsaure das Sulfat, wie S. 168 angegeben, gefallt. Ausbeute 80 mg (2.9% d. Th., bez. auf Tropin) L(+)-Homatropin-sulfat vorn Schmp. 212", [.]Lo = +53.0" (c = 0.077, Wasser).

D(-)-Homatropin-sulfat. - Es wurde analog dem (+)-Antipoden aus 1.43 g optisch reiner D-Mand~l suure~~ ([rx]LO = -156.9", Wasser) und 1.2 g Tropin gewonnen. Ausbeute 80 mg (2.9 % d. Th.) vom Schmp. 210", [a]'," = -554" (c = 0.077, Wasser).

Trennung von racem. Atropin in die Antipoden Man lost 1.0 g Atropin und 0.81 g (+)-Campher-B-sulfonsaure in je 10 ccm Aceton (DAB

6) warm auf, vereinigt und laRt 2--3 Stdn. bei +5" stehen. Die ausfallenden Kristalle, in denen die (-)-Form angereichert ist ([rx]'," = --2"), werden zweimal aus der eben notigen Menge siedenden Acetons umkristallisiert; man erhalt sofort das reine I -) -Hyoscyamin- cnmpher-8-sulfonat. Ausbeute 0.846 g (93.9 % d. Th.) vom Schmp. 159", [a]&0 = -8.0" (c = 0.094, Wasser).

Die Mutterlauge der ersten Kristallisation der (-)-Form wird i. Vak. auf 1/3 ihres Vol. eingeengt und der dann angereicherte (+)-Antipode ([a]6° = t-20") rnit Ather gefallt. Dieses Kristallisat wird mit 60 ccm Aceton (DAB 6) aufgekocht, vom ungelosten Riickstand dekantiert und beim Abkiihlen bereits die nahezu reine (+)-Form erhalten. Die Mutterlauge wurde jeweils wieder zum Umkristallisieren des ungelosten Riickstandes verwendet und das Verfahren so lange (3 -4mal) fortgesetzt, bis kein Riickstand mehr blieb. Aus den vereinigten Kristallisaten wird dann das I+)-Hyoscyamin-campher-B-sulfonat durch nochmaliges Um- kristallisieren aus Aceton vollig rein erhalten. Ausbeute 0.663 g (73.6% d. Th.) vom Schmp. 135--136", [a]$0 = +27.3" (c = 0.094, Wasser).

Die anfallenden Filtrate der Umkristallisationen werden vereinigt, unter Riihren auf ihres Vol. i. Vak. eingeengt und zur vollstandigen Abscheidung noch gelosten Carnpher- 9-sulfonats rnit Ather versetzt. Das Kristallisat laDt sich zu einer erneuten Trennung in die Antipoden verwenden.

(-)- und (+)-Hyoscyamin-Base. - Zur waRrigen, nahezu gesattigten Losung von 0.663 g (+)- bzw. 0.846 g (-)-Hyoscyamin-campher-B-sulfonat laBt man so lange gesattigte Na2CO3- Losung tropfen, bis keine weitere Triibung mehr auftritt. Die zunachst iilig ausfallenden Antipoden der Base werden rasch kristallin. Man trocknet sie i. Vak. vor, lost sie in Chloro- form (DAB 6), trocknet diese Losung rnit Na2S04 nach, verdunstet i. Vak. das Losungs- mittel und kristallisiert den Riickstand aus Ligroin (DAB 6, Sdp. 90-120") um. ( - ) -Hyos- cyamin (0.422 g) schmilzt danach bei 108-109" und zeigt [a]$o = -21" (c = 0.173, 50-proz. waRriges Athanol); (+)-Hyoscyamin (0.331 g) vom Schmp. 105 - 106" dreht um den gleichen Betrag nach rechts. Ausbeute jeweils 90% [bez. auf (+)- bzw. (-)-Hyoscyamin-carnpher- p-sulfonat].

I - ) - und (+)-Hyoscyamin-snlfnt-monohydrat. - Man lost 0.422 g ( - ~ ) - bzw. 0.331 g (+)-Hyoscyamin in der eben ausreichenden Menge Aceton, versetzt tropfenweise mit der

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ber. Menge 2 n H2S04 (p. a.) in reinem Aceton (0.5: 10 Vol.), so daR gerade keine Triibung mehr auftritt, und zentrifugiert. Die Kristalle werden mit absol. Ather gewaschen. i -)-I?ry- oscyrrmin-sulfrrt. H20 (0.474 g) vom Schmp. 188 - 189", [ct]'," = -26.4" (c : 0.072, W'asser), wurde in einer Ausbeute von 93.4% [bez. auf eingesetzte (-)-Base], (+)-Hyoscvamin- su/fat.W20 (0.368 g) vom Schmp. 197", [ct]?; = $26.4" (c = 0.072, Wasser), in 92.5-proz. Ausbeute [bez. auf eingesetzte (+)-Base] erhalten.

Purine, I

S Y NTHESE EINlGER 9-SUBSTITUIERTER XANTHINE

von WOLFGANG PFLEIEERER und GOTTHARD NUBEL')

Aus dem Institut fur Organische Chemie und Organisch-Chemische Technologie der Technischen Hochschule Stuttgart

Eingegangen am 17. Oktober 1959

Eine einfache Methode zur Darstellung von 9-substituierten Xanthinen aus 4-Chlor-uracil uber 4-Alkyl(Aryl)amino-uracile wird beschrieben.

In fruheren Mitteilungen2.3) haben wir gezeigt, daB 1.3-Dimethyl- und 1.3.5-Tri- methyl-4-chlor-uracil wertvolle Zwischenprodukte fur die Darstellung von Pyrimidin-, Purin- und Pteridinderivaten sind. In Erweiterung dieser Arbeiten sol1 n u n uber Untersuchungen berichtet werden, die das erstmals von W. R. BOON und T. LEIGH4)

beschriebene 4-Chlor-uracil (I) als Ausgangsverbindung benutzten und die Synthese 9-substituierter Xanthine zum Ziele hatten.

Die Literatur zeigt, daR fur die Darstellung von 9-Alkyl- bzw. 9-Aryl-xanthinen bisher lediglich eine Methode Anwendung fand, die in Anlehnung an die Harnsauresynthese E. FISCHERS5) ihren Ausgang vom Uramil nimmt. Durch Umsetzung von Alkyl- und Aryl- isothiocyanaten werden hierbei in erster Stufe N-substituierte Pseudothioharnsauren erhalten, die mittels konz. Salzsaure glatt zu den entsprechenden 9-substituierten 8-Thio-harnsauren cyclisiert werden konnen. Die Entschwefelung dieser Verbindungen, die fruher durch salpe-

1 ) Diplomarbeit G. NOBEL, Techn. Hochschule Stuttgart 1958. 2) W. PFLEIDERER und K.-H. SCHUNDEHUTTE, Liebigs Ann. Cheni. 612, 158 (1958). 3 ) W. PFLEIDERER und H. FERCH, Liebigs Ann. Chem. 615, 52 (1958). 4) W. R. BooNundT. LEIGH, Brit. Pat. 677342 = Dtsch. Bundes-Pat. 869071 v. 17. 8. 1950,

5 ) E. FISCHER und L. ACH, Ber. dtsch. chem. Ges. 28, 2473 (1895). Imperial Chemical Industries Ltd. [C. 1953, 49441.