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Asthma - Allergien

KV.8Beda M. Stadler

Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

Die Unterlagen zum Fachpraktikum

http://www.iib.unibe.ch/teaching/immed.htmgehören als Vorbereitung zu dieser Konzeptvorlesung

Asthma & Allergie 2Zurück zum Anfang

Asthma: der Auslöser?

Asthma & Allergie 3Zurück zum Anfang

Allergische Krankheiten

• Anaphylaxie• Allergische Rhinitis• Asthma• Allergische Konjunctivitis• Urticaria• Allergische Gastroenteritis

?

Asthma & Allergie 4Zurück zum Anfang

Allergische Rhinitis & Asthma

zusammenhängendeanatomische Strukturen

Asthma & Allergie 5Zurück zum Anfang

Allergene als Auslöser?

oder Umweltfaktoren?

Asthma & Allergie 6Zurück zum Anfang

Zunahme von Allergien

Asthma & Allergie 7Zurück zum Anfang

Allergene: Einteilung

Aeroallergene Stoffe, die durch die Luft transportiert werden, z.B. Pollen, Pilzsporen, Tierhaare, Hausstaub(-milben), Federn

Nahrungsmittelallergene Milch, Ei, Getreide, Fisch, Hülsenfrüchte, Obst, usw.

KontaktallergeneKosmetika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger Schmuck, Wolle, usw.

InjektionsallergeneInsektengifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel.

Asthma & Allergie 8Zurück zum Anfang

Die Umwelt?

Asthma & Allergie 9Zurück zum Anfang

Geographische Verteilung

30-40% 11% 5%

Asthma & Allergie 10Zurück zum Anfang

EPIDEMIOLOGIE

• 10-fache regional Unterschiede beim Vorkommen von Asthma

• “Hygiene Hypothese”• Asthma weniger häufig bei jüngeren

Geschwistern• Asthma weniger häufig in Haushalten mit

Hunden (Cookson, Nature, 402:1999)

Asthma & Allergie 11Zurück zum Anfang

Asthma eine Atopie?

• Atopisches (extrinsisches) Asthmahohes serum IgE

• Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthmanormales serum IgEkeine positiven Hautteste

Asthma & Allergie 12Zurück zum Anfang

Asthma &Typ I Überempfindlichkeit

• Sensibilisierungs Phase• Aktivatierungs Phase

(Sofortreaktion)• Spätreaktion• Akute/Chronische Phase• “Airway Remodeling”

Asthma & Allergie 13Zurück zum Anfang

Sensibilisierung & Auslösung

Zytokine

B Zell Differenzierung

IgE

Mediatoren

Allergen

T-Zell Aktivierung Allergen

Primärkontakt Sekundärkontakt

Asthma & Allergie 14Zurück zum Anfang

Sensibilisierung

IgEIgE

Be

InhibitionIL-8, IL-10, IL-12IFN-, TGF- ...

BmTH0

Stimulation

IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF- ...

TH1

TH2

CD8IL-4IL-4

(IL-13)(IL-13) IL-4IL-4(IL-13)(IL-13)

AllergenAllergen

Zytokin Regulation

Asthma & Allergie 15Zurück zum Anfang

Precursor

T Cell

B cell

Macrophage

Mast cell

Basophile

Neutrophile

Eosinophile

Production TargetInterleukin-1

Interleukin-2

Interleukin-3

Interleukin-4

Interleukin-5

Interleukin-6

IFN-gamma

etc...

Interleukin-7

T cell

B cell

Macrophage

non Lymphoid

Zytokin Netzwerk

Asthma & Allergie 16Zurück zum Anfang

TTHH22TTHH11

IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...

IL-4, IL-5, IL-13IL-4, IL-5, IL-13

IFN-, IL-2,TGF-, IL-13

TTHH00

Funktionelle T Zell Populationen

Asthma & Allergie 17Zurück zum Anfang

SensibilisierungAPZ

Th0

Th2 B IgE Mastzelle

Zweitkontakt

Th2 Th2 Th2IL-5, IL-6

IL-4

Eos

Degranulation

Sofortreaktion

Spätreaktion

Entzündung

Histamin, LTs, PAF

Chemokine

IL-4

Pathogenese von Typ I ReaktionenAllergen

Asthma & Allergie 18Zurück zum Anfang

Regulation der IgE Synthese

Th1 Th2

B Zelle

IgE

IL-4, IL-13IFN-, IL-12

+zusätzliche Stimulation

IL-6, IL-1, CD23

zusätzliche Inhibition

TGF-, IL-10,IFN-, PGE2

StimulationInhibition

Asthma & Allergie 19Zurück zum Anfang

Th1 and Th2-Typ Zytokin Antwort

Asthma & Allergie 20Zurück zum Anfang

Sensibilisierung & Auslösung

Zytokine

B Zell Differenzierung

IgE

Mediatoren

Allergen

T-Zell Aktivierung Allergen

Primärkontakt Sekundärkontakt

Asthma & Allergie 21Zurück zum Anfang

Mastzellen & Basophile

Zellen der „allergischen Entzündung“

Asthma & Allergie 22Zurück zum Anfang

Die zwei IgE Rezeptoren

Mastzellen Basophile

Eosinophile Langerhans Zellen Monozyten Thrombozyten

FcRI

CD23

...hoch und niedrige Affinität

Asthma & Allergie 23Zurück zum Anfang

IgE Receptors

• Type I (High affinity)• FcRI• Present on mast cells &

basophils• Involved in degranulation• Four subunits: , , and

two • Some subunits are found

on macrophages & eosinophils

• Type II (Low affinity)/ FcRII/CD23

• Subtype IIa: B cells• Subtype IIb:

Macrophages, eosinophils, platelets, dendritic cells, & Langerhans’ cells

• Involved in IgE regulation and cell activation

Asthma & Allergie 24Zurück zum Anfang

The High-Affinity IgE Receptor

Zheng et al., Biochem.30:1991

CC44CC33CC22

45 Å45 Å

>100 Å>100 Å

53 Å53 Å

69 Å69 Å

CC

NNNN

IgE

FcRI

IgE

FcRI

Asthma & Allergie 25Zurück zum Anfang

Mast Cell Mediators

• Preformed Mediators• Histamine• Heparin/Chondroitin• Tryptase• Chymotryptase• Carboxypeptidase• TNF

• De Novo Synthesized mediators

• Leukotrienes & Prostaglandins

• PAF, Oxygen radicals• Cytokines (IL-3,-4,-5, -6,

-8, -12, -13, GM-CSF, TNF, TGF-ß)

• Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES, Lymphotactin

Asthma & Allergie 26Zurück zum Anfang

Bronchokonstriktion

Mucus Sekretion

Vasodilatation Permeabilität

ChemotaxisEosinophileLymphocytenBasophile

normale Bronchien

Wirkung der Mastzell Mediatoren

LTC4/LTD4

PAF

Histamin

PGD2

LTB4

Zytokine

Chemokine

Asthma & Allergie 27Zurück zum Anfang

Klinische Manifestationen der Mastzell DegranulationHaut

Ausschlag, Angioödem

Nase

Niesen, Rhinorrhö,Verstopfung

Augen

Juckreiz, Tränen, Rötung

Lunge

Dyspnö, Keuchen, Husten

Magen Darm Trakt

Durchfall, Erbrechen

Kardiovaskuläres System

Anphylaxie

Asthma & Allergie 28Zurück zum Anfang

Spätreaktion: Haut vs Lunge

Asthma & Allergie 29Zurück zum Anfang

Folge der Mastzell Degranulation

Histamin, LTs,PGs, Kinine, PAF

Chemotaktische Faktoren, Zytokine, Chemokine

Lunge

FEV1

Eosinophile Lymphozyten

Mastzelle

Early-phase Late-phase (3-12 h)

Asthma & Allergie 30Zurück zum Anfang

Spät- vs SofortreaKtion

• Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der Sofortreaktion

• Die Spätphasen Reaktion kann manchmal ohne Sofortreaktion vorkommen

• typischerweise findet man Eosinophile, Basophile und Lymphozyten

Asthma & Allergie 31Zurück zum Anfang

Asthma & Eosinophils

• Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5, GM-CSF

• Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase, cationic protein, may damage airway

• Rich of mediators, contracts airway smooth muscle, increase vascular permeability, recruit more eosinophils

Asthma & Allergie 32Zurück zum Anfang

Allergische Entzündung

Asthma & Allergie 33Zurück zum Anfang

Interventionspunkte

IgE

FcRI

Allergen

IgE

B

IL-8, IL-10, IL-12IFN-, TGF- ...

BTH0

IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF- ...

TH1

TH2CD8

IL-4(IL-13) IL-4

(IL-13)

AllergenAllergen

Sensibilisierung Triggering

Asthma & Allergie 34Zurück zum Anfang

Therapie der allergischen Entzündung

Antigen

APZ T zelle Zytokine

B Zelle IgE

MastzellenEosinophile

Mediators

IL-4sR Anti-IL5

CpG, IL-12 Anti-IgE CromolynGlucocorticoide

AntihistaminikaAntileukotriene

Asthma & Allergie 35Zurück zum Anfang

Thomas A. E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.

Professor, Department of Medicine and Microbiology Chief, Division of Allergy, Asthma and Clinical Immunology. Director, Asthma and Allergy Disease Center.

Allergen Avoidance

Asthma & Allergie 36Zurück zum Anfang

Neue Konzepte

"One cat will do," Platts-Mills said, "but two - two dogs, two cats, a cat and a dog - is even better."

Asthma & Allergie 37Zurück zum Anfang

Xolair: wie anti-IgE wirktIgE

Mastzelle

Mediatoren (Histamin, Leukotriene, Zytokine, etc.)

Bronchospasm, Entzündung

Asthma

Asthma & Allergie 38Zurück zum Anfang

Nicht-IgE vermittelte Reaktionen

AnaphylatoxinsCytokinesDrugs

Allergen

Neuropeptides

Pseudoallergien

Asthma & Allergie 39Zurück zum Anfang

Psychoneuroimmunologie

Asthma & Allergie 40Zurück zum Anfang

Neuroendokrine Immunregulation

ACTH

TH2TH1 B

CRF

PituitaryAdrenals

Gluco-corticoide

TH2-Zytokine

IL-1IL-6

Hypothalamus

Asthma & Allergie 41Zurück zum Anfang