AGTK Wehrend
Vorlesung: FortpflanzungWintersemester 2006/7, 5. Fachsemester
- Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze
AGTK Wehrend
Östrogene- nur hohe Werte im Proöstrus, leichter Anstieg um den Geburtstermin < 20 pg/ml
- hohe Empfindlichkeit der Hündin gegen freie Östrogene(letale Dosis bei 0,16 – 1 mg/kg)
Myelotoxische Wirkung lokale WirkungHemmung und Überstimulation von Zelllinien
Leukozytose – Leukopenie – Infektionsanfälligkeit
Erythrozytopenie
Thrombozytopenie
Panzytopenie, Verbluten
Proliferation des Endometriums
GLZH - Pyometra
AGTK Wehrend
ÖstrogeneRichtlinien für den Einsatz:
- Überdosierung vermeiden- Hündin darf keine Hypoproteinämie aufweisen- nur natürliche Östrogene verwenden (kurze t 0,5)- nicht bei Progesterondominanz
Potenzielle Indikationsgebiete:
- Nidationsverhütung
- Läufigkeitsinduktion
- Lactatio sine graviditate
- Alopecia der kastrierten Hündin
- Juvenile Vaginitis
- Harninkontinenz
Potenzielle Indikationsgebiete:
- Nidationsverhütung
- Läufigkeitsinduktion
- Lactatio sine graviditate
- Alopecia der kastrierten Hündin
- Juvenile Vaginitis
Antigestagene
Antiprolaktine
Testosteron?
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Östrogene
Maßnahmen bei Östrogenvergiftung:
- Prednisolon (1 – 1,5 mg/kg /KM oral) alle 12 Stunden nach zwei Wochen Dosisreduktion um ein Viertelalle zwei Wochen ausschleichend um ein Viertel reduzieren
- Die besten Erfolge sind zu erzielen, wenn die Behandlung begonnen wird, bevor Blutbildveränderungen nachgewiesen werden können.
- Alternativ bietet sich eine spezifische Therapie mit Filgastrim an.
AntiöstrogeneTamoxifen
Beim Hund Metabolisierung zu östrogenwirksamen Stoffen
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Prolaktin - Antiprolaktine
Bedeutung: - luteotropher Faktor in zweiter Graviditätshälfte- Mammogenese, Laktogenese, Laktation- Brutpflegeverhalten- Reduktion sozialer Auseinandersetzungen
Freisetzung ist gekoppelt an:
- Zyklusstadium- Tageszeit (hohe Werte nachts)- Jahreszeit: Anstieg im Frühjahr
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Prolaktin
Ausschüttung aus der Adenohypophyse (HVL) (lactotrophen Zellen)
- daneben Prolaktin extrahypophysealen Ursprungs
Inhibitoren: Dopamin aus dem Hypothalamus
Bindet an D-Rezeptoren der lactotrophen Zellen
Hemmung der Prolaktinausschüttung
D-Rezeptor-Antagonisten
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Antiprolaktine
Bromokriptin: - D2-Dopaminagonist- 2 x täglich, 20-40 g/kg Tagesdosis, oral- nur humanmedizinische Präparate- Nebenwirkungen: Erbrechen, Depression, u.a.
Cabergolin: - D2-Dopaminagonist (spezifischer)- 1-2 x täglich, 5 g/kg Tagesdosis, oral- vetmed Produkt Galastop® CEVA- weniger Nebenwirkungen, längere Halbwertszeit
Metergolin: - Antiserotoniner Effekt- 2 x täglich, 200-400 g/kg Tagesdosis, oral- vetmed Produkt Contralac® Virbac- Verhaltensveränderungen
Unspezifisch: Östrogene, Gestagene, Testosteron
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Antiprolaktine
Potenzielle Indikationsgebiete:
- Lactatio sine graviditate
- Vorverlegung der Läufigkeit
- Gesäugerückbildung
- Absetzen der Welpen
- Abortinduktion
Behandlungswürdigkeit?
< 4 Monaten infertil
Mastitistherapie, Mammatumor-OP
Behandlungswürdigkeit?
Zeitpunkt
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Progesteron
LH
ProlaktinAntiprolaktine
Cabergolin (Galastop®)
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Prostaglandine
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Prostaglandine: - verschiedene Protokolle - Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf- vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes- Nur natürliche Prostaglandine verwenden – sonst zu lange
Halbwertszeit- Enantiomere oder Racemate
Potenzielle Indikationsgebiete:
- Abortinduktion
- kons. Pyometratherapie
Potenzielle Indikationsgebiete:
- Abortinduktion
- kons. Pyometratherapie
- Antigestagene, Antiprolaktine
- Antigestagene
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Prostaglandine: - verschiedene Protokolle: niedrige Dosierung in hoher
Applikationsfrequenz- Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf- vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes
Progesteronwerte < 1ng/ml
200 - 250 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage)
100 g/kg KM s.c. 3 mal täglich über 2 Tage
200 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage)
Progesteronwerte > 1ng/ml
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Prostaglandine
Antigestagene
(Aglepriston)
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Aglepriston- bindet an den Gestagenrezeptor
- spezifische Antagonisierung - nebenwirkungsarm
Rezeptor
Progesteron
Aglepriston
DNS
Gestageneffekt
Affinität zum Progesteronrezeptor
Hündin: 3 fachKaninchen: 3,8 fachKatze: 9 fach
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Aglepriston
Aufhebung des gestagenen Kontraktionsblockes
Lässt Spontankontraktionen zu
Öffnung der Zervix
Entleerung des Cavum uteri
induziert keine Uteruskontraktionen
Nidationsverhütung, Graviditätsabbruch, Geburtseinleitung, Pyometra, Fibroadenomatose
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Antigestagene (Aglepriston)- höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron
10 mg/kg KM s.c. 2 mal im Abstand von 24 Stunden
- effektiver Wirkstoffspiegel über 6 Tage
- Nachbehandlung erst am 7. Tag notwendig
- Öffnung der Zervix 12 – 24 Stunden nach der 1. Applikation- wehenartige Zustände bei Überdosierung (20 mg/kg KM)- lokaler Juckreiz und Entzündungsreaktionen möglich
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Antigestagene (Aglepriston)- Lagerung im Kühlschrank- Anwärmen auf Raumtemperatur vor Applikation (zähflüssig)- hohes Missbrauchspotential (Präparate aus dieser
Wirkstoffgruppe zum medikamentösen Schwangerschafts-abbruch in der Humanmedizin)
Nur Verabreichung durch den Tierarzt
- lokale Applikationsmenge auf maximal 4 ml begrenzen
- keine Erfahrungen bei Nebennierenrindenüberfunktionen
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Nidationsverhütung
- herkömmliche Behandlung mit Östrogenen ist mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden (Östrogenempfindlichkeit der Hündin)
- zystische Endometriumshyperplasie (7,3 – 25 %)- Thrombozytopenie, Anämie- Verlängerung der Duldungsphase
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Nidationsverhütung2. Tag p. ov.: Beendigung der Eizellreifung
bis 7. Tag p.co: Befruchtungsfähigkeit der Spermien
8. Tag: Übertritt der Blastozysten in den Uterus
ab 17. – 18. Graviditätstag: Beginn der Nidation
- zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden- ab dem siebten Tag nach der Bedeckung- Erfolgskontrolle ab dem 25. Tag der Trächtigkeit
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Nidationsverhütung
Kontrolle am 25. Tag nach der Bedeckung (Sono.)
AGTK Wehrend
Abortinduktion- Je früher, desto geringer ist die Komplikationsrate.- Bis zum 32. Tag Resorption - Ab dem 35. Tag sichtbarer Abgang von Uterusinhalt- Ab dem 38. Tag Gefahr der unvollständigen Austreibung- Ab dem 45. Tag Geburt lebender (nicht lebensfähiger)
Welpen
- zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden- Nachdosierung am siebten Tag meist notwendig- Ultraschallkontrolle !!!
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Progesteron
LH
ProlaktinAntiprolaktine
AGTK Wehrend
Progesteron
LH
ProlaktinAntigestagene
ProstaglandineFörderung der Austreibung
AGTK Wehrend
Abortinduktion - Verlauf- 2 Tage nach Erstinjektion – Beginn der Plazentablösung- Abort nach durchschnittlich 10,9 Tagen (Katze: 6 Tage)- Bei verlängerter Behandlung – Gefahr der aufstei-
genden Uterusinfektion- Beschleunigung der Austreibung durch kombinierte
Gabe von Antigestagen, Prostaglandin, Antiprolaktin
- zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden- In zweitägigen Abständen 50µg/kg KGW Dinolytic ®
Erhöhung der Effektivität der Behandlung
Verkürzung der Abortphase um 4 Tagen
AGTK Wehrend
Geburtseinleitung- Variabilität in der Graviditätslänge
- 64 – 66 Tage nach LH-Peak- 62 – 64 Tage nach Ovulation- 56 – 58 Tage nach Beginn des zytologischen Metöstrus
- Indikationen zur Geburtseinleitung sehr genau überdenken
- Geburt nicht lebensfähiger Welpen- Nachgeburtsverhaltung
- „Trächtigkeitstoxämie“- Störung im Kohlenhydratstoffwechsel- Idiopathisches Übertragen insbesondere bei Einlingsgravidität
- Medikamente: - Glukokortikoide- Prostaglandine - Antigestagene
AGTK Wehrend
Trächtigkeitsdauer von Hündinnen, die am ersten Tag des Östrus bedeckt wurden (n = 80) nach Holst und Phemister, 1974
0
2
4
6
8
10
12
14
59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Tage
An
zah
l- Angaben schwanken von 58 – 77 Tage nach der Bedeckung- mehrere Bedeckungen in einer Läufigkeit möglich
Problem der Graviditätslänge
AGTK Wehrend
Geburtsinduktion bei der Hündin
Hormonelle Situation im peripartalem Zeitraum
- Progesteron: Abfall auf Basalwerte 24 Std. ante partum (33,6 ± 11,1 Std.)
- PGF2: Anstieg zeitgleich zum Progesteronabfall
0
4
8
12
Tage der Trächtigkeit
Pro
ges
tero
n
ng
/ml
30
25
20
10
0
PG
FM
(n
g/m
l)
60 61 62 63 64
AGTK Wehrend
Einleitung der Geburt mit Aglepriston:
- Geburt bei unveränderten Progesteronkonzentrationen- Temperaturabfall, Nestbauverhalten, Zervixöffnung
kein präpartaler Prostaglandinanstieg
Aber:- häufig ein Sistieren der Geburt
- Geburtshilfe notwendig
- Widerspruch zu den Ergebnissen von Fieni et al., 2001
AGTK Wehrend
Geburtseinleitung- Antigestagene
- Das endokrine Profil der Geburt wird nachgeahmt.
- zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden
Blockierung der Progesteronwirkung
„Reifung der Zervix“
- 0,16 mg/kg KGW Dinolytic® i.m., 12 und 24 Stunden später
Beginn von Uteruskontraktionen
Aufweitung der Zervix
- Oxytozin ggf. bei Geburtsstockungen
bei ausreichender Weite der Geburtsweges
nach Vaginoskopie
AGTK Wehrend
Pyometra
- Eiteransammlung im Cavum uteri
- Faktorenerkrankung: - hormonelle Imbalance – Dysfunktion des Endometriums- Infektion - lokale (uterine) Immunsuppression (?)
- Vorstellung in der Regel im Metöstrus
AGTK Wehrend
hemmt myometriale Kontraktionen
unterdrückt die Zervixöffnung
verhindert Selbstheilung
Progesteron
unselektive Antigestagenbehandlung:
- kein Behandlungserfolg bei 43 % der Fälle
Antigestagen
Aufhebung des Kontraktionsblockes
Öffnung der Zervix
Entleerung des Cavum uteri
AGTK Wehrend
Ursache der hohen Anzahl an „Therapieversagern“ ?
Bestimmung der peripheren Progesteronkonzentrationen bei Hündinnen mit Pyometra (n = 121)
92 Hündinnen: Progesteronkonzentration > 6,4 nmol/L
29 Hündinnen: Progesteronkonzentration < 6,4 nmol/L
Vor Einleitung einer Antigestagentherapie sollten die peripheren Progesteronkonzentrationen bestimmt werden (semiquantitative Schnelltests).
Signifikante Reduktion der „Therapieversager“
AGTK Wehrend
Wie hoch ist die Rezidivrate nach Antigestagentherapie ?
Langzeituntersuchung an 52 Hündinnen
kurzfristig und mittelfristig:Hündinnen mit endokrinologisch aktiven Ovarialzysten
langfristig:Hündinnen mit wiederholt unregelmäßigen Zyklen
Rezidivratenkurzfristig (bis 21. Tag) 4/52 mittelfristig (bis 3. Monat) 3/41 langfristig (mindest. 1 Jahr) 6/37
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Feline Fibroadenomatose
- Proliferation meist mehrerer Mammakomplexe, beidseitig
- Meist sehr progressiver Prozess
- Anfangs ohne Störungen des Allgemeinbefindens
- Sekundärkomplikationen: Ischämie, Trauma, Ulzeration
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Feline Fibroadenomatose
Mammatumor !!!
Prognose hoffnungslos
Keine Neoplasie im Sinne von autonomen Wachstum („Krebs“)
Primär reversible Proliferation, die konservativ oder chirurgisch behandelt werden kann
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Feline Fibroadenomatose
- meist junge (< 2 Jahre), nicht kastrierte Kätzinnen betroffen
- auch kastrierte Katzen und Kater (nach Gabe von Gestagenen)
- Entwicklung unter Gestageneinfluss (Progesteronquelle)
Endogen
- Bedeckung ohne Befruchtung (Pseudogravidität)
- Spontanovulationen- Trächtigkeit
Exogen
- Applikation von Depotgestagenen
- Übergang von der Hyperplasie zur Neoplasie (Hayden et al., 1989)
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Feline Fibroadenomatose
Therapie
- Entfernung der Gestagenquelle/ Ausschaltung der Gestagenwirkung
- Kastration- Antigestagene
- Spontane Rückbildung abwarten
- Sekundärkomplikationen vermeiden- Antibiose - Schmerztherapie- ggf. Zusatzernährung
AGTK Wehrend
Blockierung der Progesteronwirkung durch Aglepriston 2 mal 10 mg/kg KM s.c. im Abstand von 24 StundenReduktion nach 5 Tagen (Abschluss: nach 3 – 4 Wochen)
H.E. H.E.
14 Tage
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- bei 20 von 23 Tieren konnte ein Abort mit vollständiger Austreibung induziert werden - bei 3 Katzen war die Behandlung nicht erfolgreich
Abortinduktion am 25. Tag
0
4
8
12
16
20
An
zah
l K
atze
n
Abort Teilabort Kein Abort
Mumifikation
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Gestagene
vielfältige Wirkungen im Organismus- Sekretionsphase des Endometriums- Schluss der Zervix, Ruhigstellung des Uterus- Mammogenese (lobulo-alveoläres System)- Stimulation Wachstumshormonsynthese
-Insulinresistenz
- basale Östrogenwerte- Keine trächtige Hündin- Hündin mit Mammatumoren- Diabetes mellitus- Lebererkrankungen
potentielle Nebenwirkungen- Uteropathien (Pyometra, Mukometra)- Akromegalie: Wachstum Haut und innere Organe, Verlängerung Knochen- Verhalten: verstärkte Nahrungsaufnahme- Diabetes mellitus
Nebenwirkungen der Depotgestagene
AGTK Wehrend
Gestagene
Potentielle Indikationen- Läufigkeitsunterdrückung- Lactatio pseudograviditatis- Metrorhagien- Hypoluteinismus- Läufigkeitsunterbrechung
Gestagene
Potentielle Indikationen- Läufigkeitsunterdrückung- Lactatio pseudograviditatis- Häufig kehren Symptome nach Abfall des Wirkstoffspiegels
zurück- Metrorhagien- Verschleierung der Symptomatik- Hypoluteinismus- Nur kurzwirksame Gestagene einsetzen- Läufigkeitsunterbrechung- Gefahr der Metropathie - Pyometra
AGTK Wehrend
Läufigkeitsunterdrückung Durch Unterdrückung der LH/FSH-Ausschüttung
• Vorteile: • temporär begrenzte Maßnahme • kein Operations- und Narkoserisiko • routinemäßige Gesundheitsüberwachung • Vermeidung von Kastrationsfolgen
Nachteile: • Gefahr der Nebenwirkungen
soll bei Proligeston niedriger sein
AGTK Wehrend
Metöstrus
Gewebsstruktur
Metöstrus: 120 Tage Metöstrus 1: Sekretionsphase Metöstrus 2: Rückbildungsphase
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Östradiol 17ß
später Anöstrus Prä-Proöstrus Proöstrus Östrus Metöstrus
Progesteron
Endometriumproliferation Endometriumsekretion
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Gonadotropin-ReleasinghormonApplikationsfrequenz und Konzentration bestimmen die Wirkung
Potentielle Indikationsgebiete• Ovulationsinduktion bei Ovarialzysten (hCG)• Ovulationsinduktion bei Läufigkeitsinduktion• Läufigkeitsunterdrückung
AGTK Wehrend
Ausschluss von Uteruserkrankungen- Sonographie
0,01g/ i.v. Buserelinnach einer Woche kontrollierenkein Erfolg – doppelte Dosiskein Erfolg – chirurgische Intervention
AGTK Wehrend
Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion- Läufigkeitsunterdrückung- Nidationsverhütung- Zyklusinduktion
- Progesteronsubstitution- Zystenbehandlung