Volkmar Müller
Klinik für Gynäkologie, Brustzentrum am UKEHubertus Wald Tumorzentrum
Universitätsklinikum Hamburg‐Eppendorf
Therapie des HER2‐negativen und Hormonrezeptor‐positiven Mammakarzinoms
DETECT‐Investigatormeeting
© AGO e. V.in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2010.1.1
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Guidelines BreastVersion 2017.1D
www.ago-online.de
Die endokrin-basierte Therapie ist die erste Therapieoption in der Behandlung des
metastasierten hormonrezeptor-positiven (oder -unbekannten) Mammakarzinoms
Ausnahme: akute lebensbedrohliche Erkrankung Cave: Der HR-Status kann sich im Laufe der
Erkrankung verändern. Falls möglich, sollte eine Histologie der neuen Metastase gewonnen werden.
Oxford LoE: 1a GR: A AGO: ++
Indikation
Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms
Wie sieht die Realität aus?
The Breast. 2018;37:42‐51.
42.7% were treated with a chemotherapy in first line therapy compared to 45.9% receiving an endocrine therapapy
42.7% were treated with a chemotherapy in first line therapy compared to 45.9% receiving an endocrine therapapy
© AGO e. V.in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2010.1.1
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Letrozol + Palbociclib 1b B ++ Fulvestrant 500 mg + Palbociclib 1b B ++ Fulvestrant 500 mg 1b B ++ Aromataseinhibitor (dritte Generation)* 1a A ++ Tamoxifen 1a A + Exemestan + Everolimus 1b A + Tamoxifen + Everolimus 2b B + Letrozol + Everolimus 2ba B +/- Fulvestrant + Everolimus 2ba B +/- Fulvestrant 250 mg + Anastrozol 1b B +/- Frühere Behandlungslinien wiederholen 5 D +/-
Endokrine Therapieder postmenopausalen Patientin mit
HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom
Oxford / AGOLoE / GR
*Keine Hinweise für die Überlegenheit eines einzelnen Aromataseninhibitors. Um eine spätere Therapie nach Zulassungsstatus mit Everolimus zuermöglichen, sollte in der Erstlinientherapie bevorzugt ein nicht-steroidaler AI eingesetzt werden.
Oraler Inhibitoren der CDK 4/6
• Cyclin‐abhängige Kinasen (CDK) spielen eine Rolle in der Regulation des Zellzyklus
• Palobociclib, Ribociclib und Abemaciclib orale Inhibitoren der CDK 4/6
• Zulassung Palbociclib metastasiertes Mammakarzinom Erstlinientherapie mit Letrozol sowie nach Vortherapie in Kombination mit Fulvestrant seit Ende November 2016,
• Ribociclib Erstlinientherapie im Herbst 2017 zugelassen
PALOMA‐2: Studiendesign
• Phase III, randomisierte, doppelblinde Studie in 186 Zentren in 17 Ländern
• Behandlung bis objektive Krankheitsprogression, Inakzeptable Toxizität, oder Widerruf der Einwilligung. Crossover war nicht erlaubt
• Palbociclib/Placebo Dosisreduktion war erlaubt entsprechend Protocol. Dosisreduktion Letrozol war nicht gestattet.
clinicaltrials.gov NCT01740427; Finn RS, et al. N Engl J Med 2016 Nov 17;375(20): 1925–1936
aRandomisation stratifiziert nach Erkrankungsort (viszeral/nicht‐viszeral), krankheitsfreies Intervall, und vorher (neo)adjuvanter endokriner Therapie.ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ER+, Östrogenrezeptor‐positiv; HER2–, human epidermal growth factor receptor 2‐negativ; NSAI, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor; QD, einmal täglich; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumorsb3 Wochen „on“/1 Woche „off“ im 4‐Wochenzyklus
Placebo(3/1Schema)+ Letrozol(2.5 mg QD)
Palbociclib(125 mg QD, 3/1 Schemab)
+ Letrozol(2.5 mg QD)
• Postmenopausal• ER+, HER2– fortgeschrittener Brustkrebs • Keine Vortherapie metastasierte Erkrankung• Vorher (neo)adjuvante Behandlung mit Anastrozol
oder Letrozol erlaubt wenn krankheitsfreies Intervall ≥12 Monate nach Therapieabschluss
• Messbare Erkrankung entsprechend RECIST v1.1 oder ausschließlich Knochen betreffend
• Adäquate Organfunktion• Keine fortgeschrittene, symptomatische viszerale
Ausbreitung oder Risiko einer kurzfristiger lebensbedrohlicher Komplikationen
RAN
DO
MIS
ATIO
N
N=666a
2:1
PFS: Investigator-Assessed <br />(ITT Population)
Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting
Progressionsfreies Überleben24,8 Monate mit Palbociclib und Letrozol14,5 Monate mit Letrozol alleine
Progressionsfreies Überleben24,8 Monate mit Palbociclib und Letrozol14,5 Monate mit Letrozol alleine
MONALEESA‐2 (Phase III)Letrozol +/‐ Ribociclib (CDK 4/6‐Inhibotor)
• HR+ HER2‐metastasiert 1st line (n=668)– Letrozol +/‐ Ribociclib
• PFS (18 Monate) 63% vs. 42,2%– HR 0,56 (0,43‐0,72)
• Neutropenie (III/IV) – 59,3% vs. 0,9%
• Therapieabbruch 7,5% vs. 2,1%
Hortobagyi et al, N Engl J Med. 2016 Oct 7. [Epub ahead of print]
HR 0,56
MONARCH 3: Abemaciclib as Initial Therapy for Patients With HR+, HER2-
Advanced Breast CancerAngelo Di Leo,1 Masakazu Toi,2 Mario Campone,3 Joohyuk Sohn,4 Shani Paluch Shimon,5 Jens Huober,6 In Hae Park,7 Olivier Tredan,8 Shin-Cheh
Chen,9 Luis Manso,10 Orit Freedman,11 Georgina Garnica Jaliffe,12 Tammy Forrester,13 Martin Frenzel,13 Susana Barriga,14 Ian C. Smith,13 Nawel
Bourayou,15 and Matthew P. Goetz16
1Nuovo Ospedale di Prato S. Stefano – Istituto Toscano Tumori, Prato, Italy; 2Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan; 3Institut de Cancerologie de l’Ouest René Gauducheau, Bd Jacques Monod, Saint Herblain, France; 4Severance Hospital, Yonsei Cancer Center, Seoul, South Korea; 5Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Ramat Gan, Israel; 6University of Ulm, Breast Center, Ulm, Germany;
7National Cancer Center, Goyangsi, Korea, South; 8Centre Leon Berard, Lyon, France; 9Chang Gung Memorial Hospital – Linkou, Taoyuan City, Taiwan; 10Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; 11R.S. McLaughlin Druham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 12Grupo Médico CAMINO S.C., Mexico City, Distrito Federal, Mexico; 13Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA; 14Eli Lilly and
Company, Madrid, Spain; 15Eli Lilly and Company, Paris, France; 16Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
© 2017 Eli Lilly and Company
Di Leo A et al. Presented at ESMO 2017. Abstract 236O
ESMO 2017
Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017;35(32):3638-46.
San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9, 2017
*Tripathy et al., SABCS, December 5-9, 2017, San Antonio, USA, Abstract GS2-05 (oral presentation)
Primary endpoint: PFS (investigator-assessed)*
CI, confidence interval; NR, not reached.Goserelin included in all combinations.
Prob
abilit
y of P
FS (%
)
Time (months)No. at risk
Ribociclib + tamoxifen/NSAI 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90 54 40 20 3 1 0
Placebo + tamoxifen/NSAI 337 273 248 230 207 183 165 124 94 62 31 24 13 3 1 0
1086420
100
80
60
40
20
0
30282624222018161412
10
30
50
70
90
PFS (investigator assessment)
Ribociclib + tamoxifen/NSAI n=335
Placebo + tamoxifen/NSAI n=337
Number of events, n (%) 131 (39.1) 187 (55.5)
Median PFS, months (95% CI)
23.8(19.2–NR)
13.0(11.0–16.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.553 (0.441–0.694)
One-sided p value 0.0000000983
Verbesserung des Progressionsfreien ÜberlebensVerbesserung des Progressionsfreien Überlebens
PALOMA‐3: Studiendesign1–4
Phase III, doppelblinde Studie an 144 Zentren in 17 Ländern (NCT01942135)
Placebo (3 Wo. on/1 Wo. off)
+
Fulvestrantd(500 mg IM Q4W)
Palbociclib (125 mg QD;
3 Wo. on/1 Wo. off)+
Fulvestrantd (500 mg IM Q4W)
• Viszerale Metastasen• Sensitivität vorherige
endokrine Therapie• Prä-/peri- vs. postmenopausal
2:1 Randomization
N=521c
Stratifikation:
• HR+, HER2– MBC
• Prä/perimenopausala,b oderpostmenopausalb
• Progress nach vorherigerendokriner Therapie:– Bei oder innerhalb 12 Monatenach Komplettierung der adjuvanten Behandlung
– Bei oder innerhalb 1 Monat nachMBC‐Behandlung
• ≤1 vorherige Chemotherapie fürMBC
n=347
n=174
1. Turner NC, et al. N Engl J Med 2015;373:209–192. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016 2016 Apr;17(4):425–39
3. Harbeck N, et al. Annals Oncol 2016;6:1047−544. Verma S, et al. The Oncologist 2016;0097
aAlle erhielten Goserelin; bMusten Progress haben auf adjuvant Tamoxifen oder nach vorheriger andererendokrine Therapy (prä‐/perimenopausal) oder AI Therapie (postmenopausal); cPatients randomisiert; dGegeben an Tagen 1 und 15 in Zyclus 1, dann alle 28 TageData cutoff 5. Dezember2014 für Interimsanalysis; medianes F/U 5,6 MonateData cutoff 16. März 2015 für finale Analyse; medianes F/U 8,9 MonateHR, Hormonrezeptor
PALOMA‐3: Progressionsfreies Überleben
Progressionsfreies Überleben11,2 Monate mit Palbociclib und Fulvestrant4,6 Monate mit Fulvestrant alleine
Progressionsfreies Überleben11,2 Monate mit Palbociclib und Fulvestrant4,6 Monate mit Fulvestrant alleine
MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2‐ advanced breast cancer who progressed on endocrine therapy
• Women who progressed on (neo)adjuvant endocrine therapy (ET), ≤12 months from end of adjuvant ET, or on first line ET for MBC and who had not received chemotherapy
• Fulvestrant +/‐ Abemaceclib
Sledge GW, Jr., Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had ProgressedWhile Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017;35(25):2875-84.
KeineStudienteilnahme
inD III oder D IV
CTC‐negativ
CTC+[HER2+] Randomisierung
Standard Therapie
N = 60
DETECT III
Standard Therapie+ Lapatinib
N = 60
* Einschließlich HER2‐negative metastatische Läsionen – sofern eine Biopsie durchgeführt wurde** Voraussichtlich ab 01/2018
*** Exemestan, Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol
CTC‐Be
stim
mun
gBe
stim
mun
gde
s HER
2‐Status der CTC
s
Screening‐PhaseN ≈ 2000
Metastasiertes Mammakarzinom,HER2‐negativer Primärtumor*
CTC+[HER2‐]
Primärtumor: Hormonrezeptor
positiv
Everolimus oder
Ribociclib **+
Endokrine Therapie***
N = 180
PostmenopausalNo indication for chemotherapy
Indikation für Chemotherapie
Primärtumor: Hormonrezeptor
negativ
Eribulin
N = 120
DETECT IV
DETECT IVa: Die geplante Änderung
!
Biomarker für Therapieansprechen und Therapieresistenz?Rolle der Therapie nach Vorbehandlung mit CDKi / mTORi?
Biomarker für Therapieansprechen und Therapieresistenz?Rolle der Therapie nach Vorbehandlung mit CDKi / mTORi?
* Capecitabin, Docetaxel, Paclitaxel, Vinorelbin, Eribulin, nab‐Paclitaxel** Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol, Anastrozol
*** Voraussichtlich 01/2018
Randomisierung
Chemotherapie*Trastuzumab/ Pertuzumab
DETECT V / CHEVENDO
Endokrine Therapie** + Ribociclib***Trastuzumab/ Pertuzumab
N = 270Metastasiertes
Mammakarzinom,HER2‐positiverPrimärtumor
CTC[ERS]
ErhaltungstherapieEndokrine Therapie** + Ribociclib***
Trastuzumab/Pertuzumab
DETECT V: Die geplante Änderung
!Welche Rolle beim HER2-positiven und Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom?
Welche Rolle beim HER2-positiven und Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom?
Fazit Resistenz gegen endokrine Therapie
• Verbessertes Verständnis der Signalwege ermöglicht Ansätze gegen Resistenz
• Zulassungen für CDK4/6‐Inhibitoren metastasiert bestehen, aber noch offene Fragen:– Biomarker für Therapieansprechen und Therapieresistenz?
– Post‐progression treatment sinnvoll?– Welche Rolle beim HER2‐positiven und Hormonrezeptor‐positiven Mammakarzinom?