F. A. WollheimG. R. Burmester

Die Osteoarthritis (Arthrose) geht uns alle an

Z Rheumatol 62:406–408 (2003)DOI 10.1007/s00393-003-0541-8

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h541

KOMMENTAR

Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester ())Charité, Medizinische Klinikmit Schwerpunkt Rheumatologieund Klinische ImmunologieSchumannstraße 20–2110117 Berlin, Germany

MD PhD FRCP Frank A. WollheimRheumatologyLund University Hospital22185 Lund, Sweden

Die Zahl der Patienten mit Osteo-arthritis (OA) ist im Ansteigen,die WHO schätzt, dass etwa 190Millionen Menschen weltweit anOA leiden. Obwohl es viele rechtmilde Fälle gibt, ist die OA zwei-fellos eines der größten Gesund-heitsprobleme der Welt. Ein an-schauliches Instrument, um dasLeiden quantitativ zu erfassen, istdie DALY-Metode (disability ad-justed life years). DALY ist sowohlein Maß für Mortalität wie auchInvalidität. In Los Angeles stehtOA bei Frauen an fünfter und beiMännern an sechster Stelle allerKrankheiten (1). Höhere DALYszeigten nur ischämische Herz-krankheit, Alkoholismus, Dia-

betes, Depression und bei Män-nern Intoxikation. Es gibt mehre-re Gründe für die hohen Zahlen.Wir leben länger und die Fett-sucht wird häufiger. Alter undhoher „body mass index“ sindRisikofaktoren für die Entstehungvon OA und ein Teil der Ursachefür die steigende Prävalenz. Inden letzten Jahren haben wesent-liche pathogenetische Erkentnissedie OA zu einer wissenschaftlich„spannenden“ Krankheit ge-macht.

Noch vor 10 Jahren war OA-fokussierte Forschung wenig ver-breitet oder angesehen und wurdevon einer kleinen Schar bio-mechanisch- und bindegewebs-interessierter Wissenschaftler be-trieben. Damals wurde auch dieOsteoarthritis Reasearch SocietyInternational (OARSI) in Parisgegründet, unter Mitwirkung vonForschern wie Charles Menkes,Michel Lequesne, Paul Dieppe,David Howell, Roy Altman, KlausKuettner, Stefan Lohmander undanderen, mit der Absicht, For-schung und Kenntnisse der OAzu fördern. OARSI veröffentlichtdie führende Zeitschrift auf demGebiet, Osteoarthritis and Cartila-ge, jetzt in ihrem elften Erfolgs-jahr. OARSI veranstaltet auchjährliche Tagungen, in diesemJahr vom 12. bis 15. Oktober zumersten Mal in Deutschland, im Pa-lais am Funkturm in Berlin. Das

Programm umfasst jüngste Ergeb-nisse der Grundforschung undKlinik und dürfte einen breitenKreis auch deutscher Kollegen an-ziehen. Das wachsende Interesseauch in Deutschland wurde imvergangenem Jahr deutlich, alsdie Deutsche Gesellschaft fürRheumatologie in Kooperationmit der Deutschen Gesellschaftfür Orthopädie und Orthopädi-sche Chirurgie das Statusseminar„Arthroseforschung in Deutsch-land“ vom 23.–24. November2002 in Berlin veranstaltete.Nachfolgend werden kurz einigeinteressante Themen der aktuel-len Forschung angesprochen.

Früherfassung der OAin der Bevölkerung

Röntgenologische Zeichen vonKnorpelschwund und Osteophytensind klassische diagnostischeMerkmale der OA, sind aber erstin fortgeschrittenen Stadien derKrankheit vorhanden. Um frühePhasen der OA zu studieren, mussman in die Öffentlichkeit gehenund z. B. Personen mit chro-nischen Kniegelenkschmerzen un-tersuchen. In Südschweden konnteman bei einer repräsentativen Aus-wahl in einem Land- und Stadt-kreis unter 2000 34–55-jährigen ei-ne Mindestzahl von 15% identifi-

zieren (2). Weniger als 10% dieserMitglieder der „Spenshult cohort“hatte röntgenologische Zeichender OA. Diese Kohorte wurde dannnach 12 Jahren untersucht. DieAnalysen von Stoffwechselproduk-ten im Gelenk und Blut zeigteneindeutig, dass Knorpel und Kno-chen gleich früh befallen waren.Cartilage oligomeric matrix pro-tein, COMP, ist eine Knorpelkom-ponente, die im Blut quantitativbestimmt werden kann und bonesialoprotein, BSP, ist ein entspre-chendes knochenspezifisches Pro-tein. Die Konzentrationen im Blutvon COMP und BSP korreliertenin der Spenshul-Kohorte signifi-kant mit techneticum-szintigra-fischen Befunden. Ein Anstieg an-fangs normaler COMP-Konzentra-tion im Blut wurde bei progredien-ten Fällen festgestellt. Schon zuBeginn der Untersuchung warenerhöhte CRP-Mengen im Blut derspäter röntgenologisch pathologi-schen Patienten vorhanden. Einegroße Kohortenstudie in den Ver-einigten Staaten wird sich im Rah-men der Osteoarthritis-Initiativeder NIH dem natürlichen Verlaufder OA widmen. Diese Art vonprospektiver Epidemiologie kannsowohl wichtige Kentnisse der Pa-thogenese bringen als auch Mög-lichkeiten eventueller Präventiontesten.

Eine neue Generationvon Tier-Modellen

Die klassischen Modelle, um OAbei Tieren zu erzeugen, warenverschiedene chirurgische Ein-griffe, bei denen man grobe ana-tomische Schäden oder Gelenkin-stabilitäten herstellte. Am bekann-testen ist das Pund-Nuki Modell,das an Hunden durch Sektion desvorderen Kreuzbandes im Kniezustande kommt. Ein neues Mo-del ist der Mäusestamm STR/ort,bei dem 85% der Männchenspontan OA entwickeln (3). Bei

diesen Tieren kann man die früheEntwicklung der Matrixschädenmit Zytokinveränderungen undApoptose von Knorpelzellen kor-relieren. Man hat auch Hemmun-gen der Aktivität wichtiger Geneder Synthese von Aggrekan undType-II-Kollagen feststellen kön-nen. Dieses Modell wird jetztauch am Reumaforschungszen-trum in Berlin bearbeitet. Einweiteres Modell beruht auf be-grenzten, induzierten Mutationenam Exon 7 und Intron 7 des Kol-lagen II Gens. Interessant ist, dassbei diesem wie anderen ModellenCOMP ein guter Marker der Ma-trix-Veränderungen ist. SowohlKollagen II als auch COMP-Muta-tionen führen in manchen Famili-en zu früher und schwerer OA.Unklar ist allerdings z. Zt., warumCOMP „knock-out“-Mäuse an-scheinend normale Gelenkknorpelbilden. Das Extrapolieren vomTier zum Menschen ist, wie be-kannt, mit Vorsicht zu genießen.

Die niedrige Friktionin normalen Gelenken

Ein Wunder biologischer Systemeist die fast unmessbare Friktionin normalen Gelenken und Seh-nenscheiden. Es gab Zeiten, inden man das Hyaluronan der Ge-lenkflüssigkeit dafür verantwort-lich machte. Schon vor Jahrenkonnte man aber zeigen, dass einganz anderes Protein, Lubricin ge-nannt, für den Effekt verantwort-lich war. Lubricin wird in gelenk-nahen, oberflächlichen Chondro-zyten synthetisiert und im Gegen-satz zu vielen Matrixproteinennicht retiniert, sondern exportiertund haftet an der Knorpeloberflä-che. Es wird auch von Synovialzel-len und Perikardzellen gebildetund kann an den entsprechendenOberflächen nachgewiesen wer-den. Interessanterweise stellte sichheraus, als Lubricin kürzlich klo-niert wurde, dass es identisch ist

mit einem in Chicago in ProfessorKuettner’s Labor studiertem super-ficial zone protein, SZP (4). Eben-so interessant ist die Entdeckung,dass Mutationen zu einem seltenenrezessiv autosomalen Syndromführen, camptodactyly-arthropa-thy-coxa vara-pericarditis syndro-me, CACP (5). Man kennt jetztmehr als 20 verschiedene LubricinMutationen in verschieden Famili-en mit CACP. So wird spekuliert,dass kleine Fehler in der Strukturdieses Proteins zur Pathogeneseauch weniger seltener Gelenk-krankheiten wie OA betragenkönnte.

Unterschiedein der Anfälligkeitzwischen den Gelenken

Warum ist OA 10-mal häufigerim Knie-, als im Fußgelenk beiMenschen? Diesem Rätsel ist mandank anderer Studien in Chicagoeiner Lösung nahe gekommen.Chondrozyten sind sowohl fürden Aufbau wie auch den Abbaudes Knorpelgewebes verantwort-lich. Sie stehen durch Rezeptorenmit der Umgebung in Kontakt.Interleukin-1 führt z. B. zu kata-boler Aktivität, insulin-likegrowth factor im Gegensatz dazuzu anaboler Aktivität. Chondrozy-ten im Fußgelenk reagieren vielstärker auf anabole und wenigerstark auf katabole Signale. Außer-dem sind sie anders anatomischorganisiert. Ein besseres Ver-ständniss dieser Unterschiedekann zu neuen Therapieansätzenführen (6). Klaus Kuettner wirdzu diesem Thema in Berlin beidem OARSI-Kongress sprechen.

Entzündung in derPathogenese der OA

Entzündung ist ein frühes Phäno-men bei der OA, wie schon er-wähnt. Es ist nicht klar, ob die

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Entzündung primär oder sekun-där ist, aber sie ist wahrscheinlichan der Genese der Schmerzen we-sentlich beteiligt. Chondrozytenweisen viele Ähnlichkeiten zu Ma-krophagen auf, und eine Anzahlvon Zytokingenen, die mitEnzündung in Verbindung stehen,sind aktiviert, z. B. Tumor-Nekro-se-Faktor, Interleukin-1 und -18(3). Mikrokristalle wie CalciumPyrophosphat dihydrat, CPPD,und basisches Calciumphosphatoder Calciumhydroxyapatit, BCP,sind häufig im Knorpel anwesendund könnten zu entzündlichenSignalen führen. Colchizin ist lauteiner kürzlich publizierten Unter-suchung effektiv (7). Man dis-kutiert sogar die Möglichkeit ei-ner lokalen Gentherapie mit In-terleukin-1 Hemmern, z. B. IL-1-Rezeptor-Antagonist. Aus diesenGründen hat sich heute inter-national der Name Osteoarthritisgegenüber Osteoarthrose durchge-setzt.

Muskulatur und OA

Verminderte Muskelkraft ist einefast obligate Folge eines schmerz-haften Gelenks. Eine Quadriceps-Schwäche wird regelmäßig beiKnie-OA beobachtet. Muskel-schwäche kann aber außerdem ei-ne primäre, pathogenetische Rollespielen. In einer amerikanischenStudie war die Quadriceps-Kraft18% geringer bei Patienten, diespäter eine Knie-OA enwickelten.Die Frage, ob aktives Muskeltrai-ning eine präventive Wirkung ha-ben könnte, ist aber noch unge-klärt. In einer kürzlich erschiene-nen Arbeit korrelierte die stärkereQuadriceps-Funktion mit rasche-rer Progression (8). Dieser über-raschende Befund bedarf weitererKlärung, möglicherweise warenandere Gründe verantwortlich,wie z. B. Unterschiede der Gelenk-anatomie, „alignment“oder Stabi-lität.

Schlussworte

Man sieht an den angeführtenBeispielen, wie dynamisch sichdie Kenntnisse der OA ent-wickeln, aber auch wie groß dieUnkenntnis noch ist. Es wird si-cher einiges klarer bei dem Kon-gress in Berlin und wir freuenuns auf eine zahlreiche und leb-hafte deutsche Teilnahme.

Daten und Faktenzum Kongress:

12.–15. Oktober 2003 im Palaisam Funkturm in BerlinAnmeldung unter: OARSI 17 000Commerce Parkway, Suite C, Mt.Laurel, NJ 08054und www.oarsi.org

408 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 62, Heft 4 (2003)© Steinkopff Verlag 2003

Literatur

1. Kominski GF, Simon PA, Ho A, LuckJ, Lim YW, Fielding JE (2002) Asses-sing the burden of disease and injuryin Los Angeles County using disabil-ity-adjusted life years. Public HealthRep 117(2):185–191

2. Petersson IF, Boegard T, Dahlstrom J,Svensson B, Heinegard D, Saxne T(1998) Bone scan and serum markersof bone and cartilage in patients withknee pain and osteoarthritis. Osteo-arthritis Cartilage 6(1):33–39

3. Wollheim FA (2003) Pathogenesis ofosteoarthritis. In: Hochberg MC, Sil-man AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,Weisman MH (Eds) Rheumatology3rd Ed. Mosby, London pp 1801–1816

4. Jay GD, Tantravahi U, Britt DE, Bar-rach HJ, Cha CJ (2001) Homology oflubricin and superficial zone protein(SZP): products of megakaryocytestimulating factor (MSF) gene expres-sion by human synovial fibroblastsand articular chondrocytes localizedto chromosome 1q25. J Orthop Res19(4):677–687

5. Marcelino J, Carpten JD, Suwairi WM,Gutierrez OM, Schwartz S, Robbins C,Sood R, Makalowska I, Baxevanis A,Johnstone B, Laxer RM, Zemel L,Kim CA, Herd JK, Ihle J, Williams C,Johnson M, Raman V, Alonso LG, Bru-noni D, Gerstein A, Papadopoulos N,Bahabri SA, Trent JM, Warman ML(1999) CACP, encoding a secreted pro-teoglycan, is mutated in camptodac-tyly-arthropathy-coxa vara-pericardi-tis syndrome. Nat Genet 23(3):319–322

6. Eger W, Schumacher BL, MollenhauerJ, Kuettner KE, Cole AA (2002) Hu-man knee and ankle cartilage ex-plants: catabolic differences. J OrthopRes May 20(3):526–534

7. Das SK, Ramakrishnan S, Mishra K,Srivastava R, Agarwal GG, Singh R,Sircar AR (2002) A randomized con-trolled trial to evaluate the slow-act-ing symptom-modifying effects ofcolchicine in osteoarthritis of theknee: a preliminary report. ArthritisRheum 47(3):280–284

8. Sharma L, Dunlop DD, Cahue S,Song J, Hayes KW (2003) Quadricepsstrength and osteoarthritis progres-sion in malaligned and lax knees.Ann Intern Med 138(8):613–619