Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew
Ist Heilung in Sicht?
Dr. E. Edelmann
Vortrag in der Fachklinik Ghersburg
Klinik für Rheumatologie Rehabilitation und Schmerztherapie
Im Jahr 2003
Fortschritte in der Behandlung
• der rheumatoiden Arthritis
• des Morbus Bechterew
• der Psoriasisarthritis
Neue Medikamente in der Rheumatologie
biologicals - oder Biologika
- Remicade (Infliximab) Infusion alle 8 Wochen
- Enbrel (Etanercept) mit 25mg Injektion 2x/Woche
mit 50mg 1x/Woche
- Kineret (Anakinra) Injektion täglich 1x
- Humira (Adalumibab)* Injektion alle 2 Wochen
Cox II-Hemmer
- Celecoxib / - Rofecoxib
Zytokin-Ungleichgewicht bei entzündlichen Rheumaformen
Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.
pro-inflammatorisch
anti-inflammatorisch
Neutralisation von TNFα durch Infliximab
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.
TNF-Rezeptor Zielzelle
Makrophageoder aktivierte T-Zelle
TNF alpha
Infliximab
FcFc Region desRegion deshumanenhumanen IgG1IgG1
ExtrazellulExtrazelluläärere DomDomäänene desdeshumanenhumanen p75 TNF p75 TNF RezeptorsRezeptors
CCHH33 CCHH22
SSSSSSSS
SSSS
SSSS
SSSS
SSSS
SSSS
Etanercept
Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNFα Rezeptor
Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen
Vorteile:
Gute Verträglichkeit
Keine neutralisierenden Antikörper
Monotherapie zugelassen
Hohe klinische Ansprechraten
Verhindert die Gelenkdestruktion in 63 % der Patienten (TTS = 0, ERA Studienergebnisse nach 2 Jahren)
Wirksamste Substanz bezüglich Ansprechraten und Verträglichkeit (Monotherapie)
Spondylitis ankylosans:Epidemiologie
• Prävalenz: In Deutschland sind etwa 0,1-0,9% der Bevölkerung betroffen (1,2)
• Hohe Assoziation mit HLA-B27
• Etwa 6% der HLA-B27-positiven Menschen erkranken an einer Spondylitis ankylosans (2)
• Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen etwa 1:1,8 bis 1:2,6
• Niedriges Erkrankungsalter: Hauptmanifestationsalter: zwischen 20. (mittleres Alter bei Symptombeginn: 26 Jahre) und 40. Lebensjahr
1) Van der Linden et al. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249 2) Haibel H et al. Z. Rheumatol 2002; 61: 30-38
Spondylitis ankylosans: Symptome
• Sakroiliitis (98%)
• Periphere Arthritis (20-30%)
• Schmerzen und Entzündungen der Sehnen (20-30%)
• Iridozyklitis (30-50%)
• Seltener sind Herz- oder Lungenbeteiligung
Sakroiliitis Grad I rechts(verdächtig)
Sakroiliitis Grad II links
Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Frühstadium)
Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Spätstadium)
Sakroiliitis Grad III bds.
Bambusstab-Wirbelsäule
Typische andere Befunde
Kastenwirbel
Frühe Syndesmophyten
Glänzendes Eck („shining corner“)
Spondylitis ankylosans: Röntgenbefunde der Wirbelsäule
Medikamentöse Therapie des Morbus Bechterew
• Cortisonfreie EntzündungshemmerCOX 1 HemmerCOX 2 Hemmer (nicht zugelassen)
bzw. COX 1 plus Gastroprotektionbei Risikopatienten
Alter > 65 J MagenulcusanamneseCortisontherapieAntikoagulantien
• Cortison - in das Ileosacralgelenk : gute Wirksamkeit bei Sacroilein Tbl.: Nur im Intervall – nicht als Dauertherapie
• Basistherapien – Sulfasalazin, Methotrexat? (beide nicht zugel• Biologicum (Infliximab/ Etanercept) zugela
• seltener zentral wirksame Schmerzmittel wie Paracetamol, Tilidin, Tramadol, Opiate (auch Opiatpflaster)
Mit Remicade® behandelte Patienten bis März 2002
75.853
174.772
20.527
271.152
0
50.000
100.000
150.000
200.000
250.000
300.000
Kumuliert seit 24. August 1998
EU/Norwegen USA Andere Länder Weltweit
Studienübersicht:Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans
• Patienten insgesamt: 177
Patienten mit Infliximab: 122Patienten mit Placebo: 58
• Studienzahl 7
• Studienzeitraum: 12 bis 54 Wochen
Studie Patienten (n)
Dauer Endpunkte Studiendesign
Braun et al.Lancet 2002, 359;1187-1193
Brandt et al. Follow-up EULAR 2002
70 12 Wochen
54 Wochen
Klinisch: BASDAI
Klinisch: BASDAI
Plazebo-kontrollierte, randomisierteMultizenterstudie
Van den Bosch et al.Arthritis Rheum 2002;46:755-765
40 12 Wochen
Klinisch: VAS Plazebo-kontrollierte, randomisierteMonozenterstudie
Brandt et al.J Rheumatol 2002;29:118-122
6 12 Wochen
Klinisch: BASDAI Offene Studie
Brandt et al. Arthritis Rheum 2000;43:1346-1352
11 12 Wochen
Klinisch: BASDAIRadiologisch: MRI-Verlauf
Offene Pilotstudie
Stone et al. J Rheumatol 2001;28:1605-1614
219
14 Wochen
Klinisch: BASDAIRadiologisch: MRI-Verlauf
Offene Studie
Baeten et al. Arthritis Rheum 2001;44:186-195
8 12 Wochen
Histologisch:Immunhistochemie von Synoviebiopsien
Offene Pilotstudie
Van den Bosch et al. Ann Rheum Dis 2000;59:428-433
21 12 Wochen
Klinisch: VAS Offene Studie
Studienübersicht : Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans
• BASDAI 50%:Infliximab: 53% der Patienten Plazebo: 9% der Patienten
0 2 4 6 8 10 12Wochen
0
60
80
40
20
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Patie
nten
(%)
Infliximab
Plazebo
Lancet-Studie : Ergebnis - Verringerung der Krankheistaktivität
• BASDAI = Bath ankylosing spondylitis disease activity index
• Valider Messwert zur Beurteilung der klinischen Aktivität der Spondylitis ankylosans
• Besteht aus 6 Fragen zu:MüdigkeitSchmerzen in der WirbelsäuleSchmerzen in peripheren GelenkenSchmerzen an Sehnenansatzpunkten Morgen-Steifigkeit (qualitativ und quantitativ)
• Fragen 1 bis 4 werden anhand einer visuellen Analog-Skala von 0 (gar nicht) bis 10 (sehr schlimm) beantwortet
Lancet-Studie: Erläuterung des BASDAI
p = 0,0472
0 2 4 6 8 10 12
Plazebo
Infliximab
Wochen
BA
SFI (
Mitt
elw
ert)
0
1
2
3
4
5
p = 0,0008 p = 0,0023
• Veränderung des BASFI
Lancet-Studie : Ergebnisse zur Funktion/ Lebenqualität
p < 0,0001
0 2 4 6 8 10 12Wochen
BA
SMI (
Mitt
elw
ert)
0
2
3
4
5
p < 0,0001 p < 0,0001
1
6
7
8
Plazebo
Infliximab
• Veränderung des BASMI
Lancet-Studie : Ergebnisse zur Verbesserung der Beweglichkeit
Infliximab PlazeboAusgangs-
wertWoche 12 Ausgangs-
wertWoche 12
CRP [mg/l] 24 6 18 15 <
0,0001
BKS[mm/h]
29 6 26 30 < 0,0001
p-WertWert
Lancet-Studie : Ergebnisse CRP und BKS
Lancet-Studie :Verlauf der entzündlichen Wirbelsäulenveränderungen in der Kernspintomographie
• 20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen ausgewertet
• Ergebnis:
Reduktion des spinalen Entzündungsprozesses unter Infliximabum 40 %
Unter Plazebo Tendenz zu einer weiteren Verschlechterung
Braun J et al.: Ann Rheum Dis 2002; 61 (7), Suppl.1
Klinischen Studien:Infusionsreaktionen
Alle Studien
Plazebo Infliximab
Anzahl der Patienten 585 1372
Anzahl der Infusionen 3764 9535Infusionen pro Patient 6.4 6.9
Patienten mit 8.9% 21.6%Infusionsreaktionen
Patienten mit 0% 0.9%schweren Reaktionen
Infusionen mit 2.2% 4.9%Infusionsreaktionen
Therapieabbrüche 0% 2.6%aufgrund von Infusionsreaktionen
Klinische Studien:Schwerwiegende Infektionen
Alle StudienPlazebo Infliximab
Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche 40.6 53.6Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit ≥ 1 13 (6.8%) 87 (6.3%)schwerwiegenden InfektionPneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%)Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%)Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%)Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%)Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)
• Aktive Tuberkulose in den letzten 3 Jahren
• Spezifische Lungenveränderungen im Röntgen-Thorax vor Studienbeginn
• Pos. Tine-Test bzw. pos. Tuberkulin-Test
• Schwere Infektion in den letzten 2 Monaten
• Lymphoproliferative oder andere bösartige Erkrankung in den letzten 5 Jahren
• Schwere Herzinsuffizienz, schwere neurologische oder zerebrale Erkrankung
Ausschlusskriterien f. Behandlung mit Remicade
Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992
Wirk
sam
keit
insg
esam
t(
Toxizitätsindex
2.0
1.5
1.0
0.5
0
MTX
SSZ Gold
0 0.5 1 1.5 2
Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von Basistherapeutika: Monotherapie
Infliximab
MTX
Zusammenfassung (1):
• Infliximab reduziert signifikant die Aktivität der Spondylitis ankylosans
• Infliximab verbessert signifikant die körperlichen Funktionen und die Lebensqualität
• In der Kernspintomographie war eine rückläufige Entzündung der Wirbelsäule feststellbar
• Infliximab ist insgesamt bisher gut verträglich
Basistherapie des Morbus Bechterew
Methotrexat
KombinationsbasistherapieMTX+Sulfasalazin
Sulfasalazin
BiologicalRemicade / Etanercept*/Humira**
bei Nebenwirkungoder Unwirksamkeit
Bei unzureichenderWirksamkeitund Gelenkbeteiligung
Bei Gelenkbeteiligung
* Zulassung 2004 ** 2006
Behandlung mit Radiumchlorid (224 SpondylAT)
• Erfahrung bei 2700 Pat. – schmerzlindernde Wirksamkeit wahrscheinlich – jedoch nicht gesichert
• Seit dem Jahr 2000 erneut zugelassen
• Alpha-Strahler, Anreicherung im Knochen mit gesteigerter Aktivität
• Keine Daten zur Hemmung des Fortschreitens des M.B.
• Gute Kurzzeitverträglichkeit – erhöhte Rate an Leukämie und Knochentumoren nicht auzuschließen –
Jahrestherapiekosten der biologicals
19300
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
Remicade 300mg/Inf.Sulfasalazin 2000mgMTX per osMTX inj.
€
Durchschnittliche Jahrestherapiekosten Arzneimittel bei rheumatoider Arthritis
• NSAR konventionell z.B. Diclof. ca. 110 €
• COX II-Hemmer 640 bis 1080 €
• Steroide/ Prednisolon –Methylp. ca. 30 € - 130 €
• Analgetica (zentral) ca. 600 €
• Gastroprotektiva ca. 550 €
• Osteoporosetherapeutica ca. 575 €
• Sulfasalazin, Methotrexat i. Mittel 180 € bis 1400 €
• TNF-Blocker / Il 1-RA ca. 12 Tsd. bis 27 Tsd. €
Gerundete Mittelwerte der Jahrestherapiekosten ( Basis größte Packung)
Phytotherapeutische und nicht-medikamentöse Behandlung des Morbus Bechterew
• Brennesselextrakte - entzündungshemmend
• Weidenrindenextrakte – schmerzlindernd
• Ernährung – wenig tierische Fette
• Akupunktur - Akupressur - Qi-Gong –
Tai-Chi
• Ayurveda - Yoga
Physiotherapeutische – Ergotherapeutische balneologische Behandlung des Morbus Bechterew
• Krankengymnastik
Ziele: Erhaltung der Achsenskelettbeweglichkeit / Muskelkräftigung
Verringerung von Schmerzen
• Massagen / Kryotherapie / milde Wärmetherapie
Ziele: Muskellockerung / Verringerung von Schmerzen
• Ergotherapie
• Ziele: Richtige Haltung i. Alltag / evtl. Gebrauch von Hilfsmitteln
• Elektrotherapie / TENS Ziel: Schmerzverminderung
• Bewegungsbad - schmerzfreiere Bewegung /Entspannung/ Aktivierung des autonomen Nervensystems
Patientenschulung Rheumatologie
• Für Patienten mit Morbus Bechterew
Ziele: - bessere Kenntnis der Erkrankung u. der Behandlungsmöglichkeiten
- angstfreier Umgang mit der Erkrankung
- Erhöhung der Eigenkompetenz
Erreichbare Verbesserung durch die Patientenschulung:
Weniger Schmerzen, weniger Medikamente, bessere Lebensqualität, seltenere Arztbesuche
Begleitend, evtl. nachfolgend >>> psychologischeSchmerztherapie