Selektive TNF-Blockade durch Remicade (Infliximab)bei Patienten mit Morbus CrohnDie Wunderwaffe ?

Morbus CrohnProblemSchwerwiegende klinische Symptome: Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Fieber, Gewichtsverlust, Fistelbildung, extraintestinale Manifestationen, chronischer Verlauf mit transmuraler Entzndung Lokalisation im gesamten Gastrointestinaltrakt mglich

Standardtherapie mit Steroiden, Aminosalicylaten und Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin): oft unzureichend effektiv und mit Nebenwirkungen behaftet

Pathogenese der chronischen Entzndung bei Morbus CrohnEin Ungleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen in der Darmmukosa verursacht chronische Entzndungsreaktionen.

Schlsselfunktionen von TNFMakrophagen

Endothel (Blutgefe)

Fibroblasten

Darm-Epithelproinflammatorische Zytokine ChemokineAdhsionsmolekleakute-Phase-ReaktionSynthese von Metalloproteinasen KollagenproduktionIonentransport Permeabilittverstrkte Entzndungs-reaktionvermehrte ZellinfiltrationCRP-Anstieg im SerumGewebeumbaugestrte Barriere- funktionTNFa

Aufbau von InfliximabKnight JM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16:1443-53.monoklonaler chimrer IgG1-Antikrperbindet mit hoher Affinitt und Spezifitt an TNF Murine variable Regionen(Bindung an TNFa) Humane konstante Regionen

Neutralisation von TNF durch Infliximabvan Deventer S. Gut. 1997; 40:443-48. Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:251-59.Feldman M., et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.

Studiendesign

doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Multizenterstudie 108 Patienten mit einer Krankheitsdauer 6 MonateCDAI zwischen 220 und 400 PunktenBegleitmedikation:Aminosalicylatebeliebige stabile DosisPrednison 40 mg / TagAzathioprin / 6-MPbeliebige stabile DosisTargan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.

Klinische Remission (CDAI 150 Punkte)

Targan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.p-Wert vs. Placebo1/247/28Remission (%) nach 4 Wochen

Klinisches Ansprechen (CDAI-Reduktion 70 Punkte nach 4 Wochen) Targan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.p-Wert vs Placeboklinisches Ansprechen nach 4 Wochen (%)4/2418/28

Endoskopischer Befundvan Dullemen HM, et al. Gastroenterology. 1995; 109:129-35.vor Behandlung4 Wochen nach Behandlung

Histologischer Befund (HE-Frbung)vor Behandlung4 Wochen nach Behandlung

Fallbeispiel einer abdominalen FistelVor Behandlungnach 2 Wochennach 10 Wochennach 18 WochenPresent D, et al. NEJM. 1999; 340:1398-405.

Klinisches Ansprechen von Infliximab bei Kindern

Pharmakokinetik von Erwachsenen und Kindern ist vergleichbar nach 4 Wochen zeigten 65 % der Patienten ein klinisches Ansprechen und 25 % kamen in Remissioneine endoskopische Verbesserung konnte beobachtet werdengute Vertrglichkeit: keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen, keine Antikrper gegen Infliximab oder Antikrper gegen ds-DNSInfliximab zeigt einen sehr guten Therapieerfolg bei therapie-refraktrem Morbus Crohn im KindesalterZusammenfassung (Kinder)

Sicherheitsdaten von InfliximabInfusionsdauer mind. 2 Stunden, Nachbeobachtungszeit 1 Stundegelegentlich traten Infusionsreaktionen auf (Symptome wie z.B. Hitzegefhl, Kopfschmerzen, Hautrtungen, Juckreiz, belkeit)durch Verlangsamung bzw. Unterbrechung der Infusion oder evtl. Gabe von Antihista-minika/Kortikosteroiden kam es schnell zum Rckgang der Symptomatik

Hufigste NebenwirkungenAngaben aus klinischen Studien bei Morbus Crohn und rheumatoider ArthritisKopfschmerzen13%21%Infektionen der oberen Atemwege12%16%belkeit13%15%Husten3.1%8.8%abdominale Schmerzen5.7%8.7%PlaceboInfliximab

bei jeweils 5 % der mit Infliximab behandelten Patienten und der Placebo-Patienten traten schwere Infektionen (wie z.B. Pneumonie) aufdie Infektionen waren durch entsprechende Medikation gut therapierbarein erhhtes Infektionsrisiko ist fr diese Patientengruppen aufgrund der Grunderkrankungen und der immunsuppressiven Begleittherapien bekanntInfektionen

Infliximab - Eigene Patienten

Namegeb.Indik.Klein-wuchsBesonderheitAbbruchAllergieK., Roland10.01.85CAMC+Wachstumshormon+T, Rene22.09.87CAMC+Fistel+7.InfusionG, Kenneth02.08.93CAMC++B, Nicole12.04.86+Familie+4. InfusionJ, Juliane12.06.84CAMC+X0, Pneumonie?O., Marcus21.02.86CAMC++G., Anja27.12.85CAMCFistel+

Subjektive EinschtzungO., Marcus: Beschwerdefreiheit ca.2 Tage nach Infusion- kann wieder durchschlafen- hat erstmals Hunger / Appetit- neuer LebensmutVater:- Verhalten des Sohnes sehr positiv verndert- hat wieder Lust zum Fahrradfahren- hat keine Depressionen mehr

Subjektive EinschtzungG., Kenneth: Nach Infusion geht es mir sehr gut- Stuhl geform, kein Blut, kein Schleim- erstmals wieder Durchschlafen mglich- Bauchschmerzen wie weggeblasen- gute LauneEltern:- zunchst (nach ersten 3 Infusionen) sehr zufrieden- positiver Effekt hlt ca. 3 Wochen an, immer krzere Wirkungsdauer

Subjektive EinschtzungJ., Juliane: Nach Infusion Wohlbefinden- glaubt, nur mit Remicade-Theapie ihre Berufsausbildung durchstehen zu knnen Remicade-SuchtMutter:- mchte Therapie auch nach Vollendung des 18.Lebensjahres fortfhren

Problem:Wirkung hlt nur ca. 4 Wochen an,danach Bauchschmerzen, kein Appetit, Depression

FistelnG., Anja +

T., Rene -

K., Roland geb. 10.01.85

Remicade

Diagramm1

-1.314.0-2.4414.0114.1614.00.6

-1.8315.0-3.1915.0112.2415.00.2

-2.4615.5-3.4915.599.1615.5-1.4

-2.3615.6-3.5815.6104.4915.6-0.5

-2.2816.0-4.2216.0118.0816.01.3

-2.0516.1-4.0916.1119.6616.11.9

-2.0416.4-3.8616.4116.2216.41.4

-1.8216.6-3.6116.6119.2716.62

-1.816.8-3.4716.8116.8316.82

-1.6717.1-3.1617.1117.1917.11.1

-1.7317.4-2.8917.4112.8817.41.5

SDS-G

Mittelwert

SDS-L

Mittelwert

LSG in %

Mittelwert

BMI -18

Alter in Jahren

LSG in %

L-SDS; G-SDSBMI-18

K., Roland, geb. 10.01.85

Tabelle1

U-DatumAlter/JSDS-GMittelwertSDS-LMittelwertLSG in %MittelwertBMI -18BMI

1/17/9914.0-1.300-1.300-2.440-2.440114.2114.20.618.6

1/13/0015.0-1.830-3.190112.20.218.2

7/5/0015.5-2.460-2.145-3.490-3.34099.2105.7-1.416.6

8/8/0015.6-2.360-3.580104.5-0.517.5

1/5/0116.0-2.280-4.220118.11.319.5

2/23/0116.1-2.050-4.090119.71.919.4

5/22/0116.4-2.040-3.860116.21.419.5

8/29/0116.6-1.820-2.110-3.610-3.872119.3115.52.020.0

11/13/0116.8-1.800-3.470116.82.020.0

2/8/0217.1-1.670-3.160117.21.120.1

5/24/0217.4-1.730-1.733-2.890-3.173112.9115.61.519.5

Tabelle2

Tabelle3

Remicade

Diagramm1

-2.59.4-2.29.482.29.4-3.52

-1.3410.1-2.6210.1110.210.10.4

1.5710.7-2.410.7102.410.7-0.3

-1.6111.2-2.2311.298.211.2-0.7

-1.611.5-2.0411.597.911.5-0.7

-1.7212-1.671290.212-1.7

-1.6712.4-1.9512.494.512.4-1

-1.112.7-2.112.7109.112.71.4

-1.4213-2.081399.7130.2

-1.3713.3-2.0213.3101.813.30.7

-1.3913.6-2.213.6105.113.61.3

-1.53-1.96100.90.4

-1.49-2.031020.8

-1.45-2.061031.3

-1.5-1.99101.81.2

-2.62-2.4781.5-2.3

SDS-G

SDS-G

SDS-L

SDS-G

LSG%

SDS-G

BMI-16

Alter in Jahren

LSG in %

L-SDS; G-SDSBMI-16

T., Rene, geb. 22.09.87

Tabelle1

U-DatumAlter/JSDS-GSDS-GSDS-LSDS-GLSG%SDS-GBMI-16BMI

2/10/979.4-2.50-2.2082.20-3.5212.38

3/15/5910.1-1.34-2.62110.200.4016.40

5/27/9810.71.57-2.40102.40-0.3015.70

11/30/9811.2-1.61-2.2398.20-0.7015.30

3/9/9911.5-1.60-2.0497.90-0.7015.30

9/28/9912.0-1.72-1.6790.20-1.7014.30

2/8/0012.4-1.67-1.9594.50-1.0015.00

5/23/0012.7-1.10-2.10109.101.4017.40

9/26/0013.0-1.42-2.0899.700.2016.20

1/19/0113.3-1.37-2.02101.800.7016.70

4/10/0113.6-1.39-2.20105.101.3017.30

7/3/0113.8-1.53-1.96100.900.4016.40

9/25/0114.0-1.49-2.03102.000.8016.80

12/21/0114.2-1.45-2.06103.001.3017.30

3/19/0214.5-1.50-1.99101.801.2017.20

9/30/0215.0-2.62-2.4781.50-2.3013.70

Tabelle2

Tabelle3

G., Kenneth, 2.8.93

Remicade

Diagramm1

0.025.8-1.975.8119.85.81.79

-0.796.3-1.656.3102.086.3-0.37

-0.486.5-1.816.5109.46.50.56

-0.516.7-1.736.7108.66.70.43

-1.347-1.93797.987-1.28

-1.177.4-2.437.4104.557.4-0.21

-0.77.5-2.357.5113.647.51.01

-0.847.7-2.577.7113.647.71.01

-1.257.9-2.537.9103.97.9-0.171

-1.428.1-2.578.1103.418.1-0.51

-1.448.3-2.528.3103.98.3-0.62

-1.62-2.4499.53-1.13

-1.98-2.4592.27-2.03

-1.13-2.521100.53

-1.37-2.35103.51-0.35

-2.05-2.6895.18-1.66

SDS-G

SDS-G

SDS-L

SDS-G

LSG%

SDS-G

BMI-16

Alter in Jahren

LSG in %

L-SDS; G-SDSBMI-16

G., Kenneth, geb. 2.8.93

Tabelle1

U-DatumAlter/JSDS-GSDS-GSDS-LSDS-GLSG%SDS-GBMI-16BMI

5/11/995.80.02-1.97119.801.7917.79

11/16/996.3-0.79-1.65102.08-0.3715.63

2/11/006.5-0.48-1.81109.400.5616.56

4/18/006.7-0.51-1.73108.600.4316.43

8/8/007.0-1.34-1.9397.98-1.2814.72

12/11/007.4-1.17-2.43104.55-0.2115.79

1/22/017.5-0.70-2.35113.641.0117.01

4/23/017.7-0.84-2.57113.641.0117.01

7/5/017.9-1.25-2.53103.90-0.1715.83

9/18/018.1-1.42-2.57103.41-0.5115.49

11/16/018.3-1.44-2.52103.90-0.6215.38

2/5/028.5-1.62-2.4499.53-1.1314.87

5/6/028.8-1.98-2.4592.27-2.0313.96

7/3/028.9-1.13-2.52110.000.5316.53

9/4/029.1-1.37-2.35103.51-0.3515.65

2/12/039.5-2.05-2.6895.18-1.6614.34

Tabelle2

Tabelle3

Infliximab (Dosis 5 mg/kg) fhrte zu einer schnellen Besserung der Morbus Crohn Symptomeklinisches Ansprechen war im Gegensatz zur Studie bei den eigenen Patienten nicht eindeutig assoziiert mit endoskopisch sichtbarer Mukosaheilung, bzw. histologischer Besserungder Therapieerfolg hielt bei der Studie durchschnittlich 2-3 Monate, bei den eigenen Patienten 4 Wochen an

Vorsicht !Zusammenfassung

www.adacolumn.com

Adacolumn Apheresis SystemAdacolumnVeinVeinFlow rate: 30mL/minuteApheresis time: 60 minutesTotal apheresis volume: 1800mLPAnticoagulant portBlood returnBlood draw

Legal StatusAdacolumn is indicated for induction of remission in patients suffering from active Ulcerative Colitisfor the treatment of objective and subjective symptoms in patients suffering from active Rheumatoid Arthritis not responding to standard therapyAdacolumn is approved and reimbursable in JapanAdacolumn is CE-certified by the TV

Carrier Cellulose acetate beadsCarrier weight 220gMain Body PolycarbonateSize 60mm 206mm Filling solution Physiological saline Column void volume 130mL Sterilization method Autoclave at high vapor pressure Granulocyte and Monocyte Apheresis Therapy

Granulocyte/Monocyte adsorbed on the beads

Adacolumn Clinical Study Sites (14 Institutions)

Summary of Adacolumn Clinical Study Protocolin Patients with Active Ulcerative ColitisPrimary endpoint: To assess and evaluate the safety and efficacy of Adacolumn, patients with Ulcerative Colitis using Adacolumn were compared to patients treated with conventional drugs

Parallel controlled trial with 120 patientsAdacolumn apheresis:60 patientsConventional drugs:60 patientsPrednisolon, 5-ASA, SASPShimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 18:117-131, 1999

Clinical Efficacy - Ulcerative ColitisMulticenter randomized comparative trial of standard therapy and of therapy with Adacolumn 14 centers in Japan105 patients were enrolled and randomized whereas 53 patients received Adacolumn and 52 patients received standard therapy according to the guidelines of the national Japanese Ministry of HealthDiagnoses were performed using clinical symptoms, endoscopy, histology and X-raysShimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 18:117-131, 1999

Standard therapy consisted of prednisolone, salazosulphapyridine and 5-amino-salicylic acidAdacolumn apheresis 1x weekly for 5 weeks Patient age: 12-76 YearsExclusion criteria: Pregnancy/lactation, systolic blood pressure 80 mm Hg, anemia with < 8 g/dL Hb, increased tendency for coagulation Degree of the severity was classified using stool frequency, macroscopic visible blood in stool, fever, tachycardia (frequency 90), hemoglobin level and ESR (rate 30 mm)Clinical Efficacy - Ulcerative ColitisShimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 18:117-131, 1999

* Expert Committee on IBD, the Ministry of Health and Welfare of JapanAdacolumn(1 apheresis/wk 5 wks)Time (week) -21234567Overall assessmentAdacolumn Clinical Study Protocol in Patients with Ulcerative Colitis (UC)Shimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 16:1-9, 2001ConventionalDrugs*

Clinical Efficacy - Ulcerative Colitis7,84,9012345678Mean frequency of stoolBaselineafter Adacolum apheresisFrequency (%)84,938,50102030405060708090Blood in stool (macrosc. visible)Patients (%)Shimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 18:117-131, 1999(p < 0.001)(p < 0.001)Baselineafter Adacolum apheresis

Changes in Plasma CRP and Stool Frequency in 31 Responder Cases

**p

Adverse ReactionsAdacolumn Drugs8Circulatory andrespiratory organs Headache Dizziness on standing Dizziness111Digestive organs Nausea Duodenal perforation11Hypersensitivity Fever Flushing22Liver disorder Liver disorder (mild) Liver disorder42Shimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 18:117-131, 1999TherapyTotal40

Adverse Reactions IIAdacolumn DrugsShimoyama, T.; J. Clin. Apheresis 18:117-131, 1999TherapyMusculoskeletalsymptoms Osteoporosis Reduced bone mass Compressed fracture of lumber vertebra33

2Lipid and protein metabolism disorders Moon face Hypoproteinaemia Hypercholesterolaemia10 2 1Dermatological disorders Acne Pyoderma gangrenosum51Others6

Adacolumn Summary

Indication: Adacolumn is indicated for the treatment of UC (and potential other autoimmune diseases which are under investigation)

Pathophysiology:1) Reduction of granulocytes and monocytes2) Changes of granulocyte adhesion

Clinical findings:1) Remission and improvement of clinical symptoms2) Superiority vs. standard therapy - especially in severely affected patients3) Reduction of steroid doses

Tolerability:1) Superior to standard therapy (less and milder side-effects)

Pyoderma Gangrenosum (UC) Before treatmentAfter 5th treatmentT. Kanekura, et. al., J. American Academy of Dermatology (2002 in press)38 year old male. Duration of disease = 3 years.

Denkbare PromotionsthemenCED* Wachstum und EntwicklungCED* Diagnostische Latenz, FehldiagnosenCED* Umwelteinflsse, Familie (UFZ)CED* Besonderheiten / Komplikationen CED* Inzidenz / Prvalenz in Sachsen CED* - ambulante BehandlungenDresden CED* - GenotypisierungCED* - Magenbeteiligung* Bei Kindern und Jugendlichen

Th.Richter

Th.Richter

Th.Richter

Th.Richter

Proinflammatorische Zytokine-M. CrohnSands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3:95-113.Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.

AdamonitorAdacolumn +AdacircuitAdastandwww.adacolumn.com

AdacolumnDevice for Granulocyte and Monocyte ApheresisOtsuka / JIMROwww.otsuka.dewww.adacolumn.com

1 Selektive TNFa-Blockade2 bersicht3 Pathogenese der chronischen Entzndung bei Morbus Crohn5 Schlsselfunktion von TNFaDie Wirkung von TNFa ist zwar abhngig von der Zielzelle, kann aber generell als proinflammatorisch betrachtet werden. Nach Aktivierung durch TNFa produzieren Makrophagen proinflammatorische Zytokine wie IL-1 und IL-2 sowie Chemokine wie IL-8, welches ebenfalls die Entzndung verstrkt. TNFa bewirkt an Endothelzellen eine erhhte Expression von Adhsionsmoleklen wie E-Selektin, wodurch es zu einer erhhten Infiltration von Entzndungszellen aus den Blutgefen ins Gewebe kommt. Nach Aktivierung durch TNFa produzieren Fibroblasten IL-6 und bewirken damit eine Entzndungsreaktion und einen erhhten Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum. Fibroblasten produzieren nach Aktivierung durch TNFa auch mehr Metalloproteinasen und weniger Kollagen. Das fhrt zu einem Gewebeumbau. TNFa wirkt auerdem auf das Darm-Epithel. Dadurch erhht sich der Ionentransport und die Permeabilitt. Die Barrierefunktion des Darms wird gestrt.6 Aufbau von InfliximabInfliximab ist ein chimrer monoklonaler Antikrper, dessen konstante Region (Fc-Anteil) aus humanem IgG1 besteht, whrend Teile der variablen, antigenbindenden Regionen (Fab-Anteil) murinen Ursprungs sind. IgG1-Antikrper zeigen Fc-Region-vermittelte Effektor-Funktionen wie Komplementbindung oder zellvermittelte Zytotoxizitt.7 Neutralisation von TNFa durch InfliximabInfliximab bindet hochselektiv und hochaffin an gelste und membrangebundene Formen von TNFa. In vitro konnte gezeigt werden, da die Bindung an die membrangebundene Form die Funktion der TNFa-produzierenden Zellen verndert oder da diese Zellen ber das Komplementsystem oder ber zellvermittelte Zytotoxizitt lysiert werden knnen. 12 Studiendesign16 Klinische RemissionDie mit 5 mg/kg Infliximab behandelte Gruppe zeigte mit 48 % den hchsten Anteil an Patienten, die eine Remission (CDAI < 150 Punkte) erreichten, whrend es in der Placebo-Gruppe nur 4 % waren (p