GBG 95 ULTIMATE · Kolitis Pneumonitis ... ‡ prätherapeutisch HBV/ HCV/ CMV/ Tb-(Quantiferon) Serologie, Infliximab kontraindiziert bei Perforation/ Sepsis; Applikation 2h i.v

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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2019

GBG 95 – ULTIMATE UnLock the IMmune cells ATtraction in ER+ breast Cancer

Eine Phase II Studie zur Untersuchung von Durvalumab in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei Patienten mit ER+/HER2- Mammakarzinom, die sich für eine neoadjuvante endokrine Behandlung eignen und nach einer 4 bis 6 wöchigen Therapie mit einem Immuno-attractant („Immunogenen Lockstoff“) eine erhöhte Infiltrationsrate von CD8+ T-Zellen (>10%) aufweisen


ULTIMATE

Disis ML. ASCO 2015 (educational session)

Ziele der Immuntherapie: Immunantworten erzeugen – verstärken - freisetzen


ULTIMATE Phase II (TONIC) Rationale: Verbesserung des Ansprechens auf einen immunologische

Therapie durch Umwandlung eines immunologisch „kalten“ in einen „heißen“ Tumor

• Bestrahlung: Immunogener Zelltod, Antigenpräsentation

• Doxorubicin: Interferon-Expression, Reduktion von MDSC

• Cyclophosphamid (niedrig dosiert): Reduktion von Tregs

• Cisplatin: Stimulation von Klasse I HLA, Modulation von T-Zell

Kok MV, et al. ASCO 2018 (abs 1012)


ULTIMATE TONIC Trial: Nach zwei Wochen Priming Nihil vs. Nivolumab

beim mTNBC ≤ 4th line : Ansprechen und Ansprechdauer (N=66)

Kok MV, et al. ASCO 2018 (abs 1012)



Studiendesign

4 Kohorten á 60 Patienten Deutschland startet mit der 2. Kohorte



Mögliche Immune-attractants (“Immunogene Lockstoffe”)

– Tremelimumab ist ein monoklonaler AK gegen CTLA-4

– Radiatio, VEGF Inhibitoren, HDAC Inhibitoren (Histone deacetylase), …

Kohorte 1: Tremelimumab

– “lockt” zytotoxische T Lymphozytens (CTLs) in den Tumor

– verbessert die T Zell-Motilität

– erhöht die Effektivität einer Anti-PD1 Therapie

Rationale



Primäres Zielkriterium

Evaluation des pathologischen Ansprechens auf eine

– 6-monatige Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit Exemestan

– bei Patientinnen mit einem ER+/HER2- Mammakarzinom nach

– Anreicherung von CD8+ T-Zellen (>10%) im Tumor durch eine Therapie mit einem Immuno-attractant über 4-6 Wochen



Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)

Evaluation der Effektivität

unterschiedlicher Substanzen/Methoden zur Induktion eines Anstiegs von CD8+ T-Zellen im Tumor und anschließende Festlegung der optimalen Methode

einer 6-monatigen Behandlung mit Durvalumab plus Exemestan nach Anreicherung von CD8+ T-Zellen im Tumor bezüglich weiterer Endpunkte

Evaluation der Sicherheit

Explorative Ziele

Evaluation des prädiktiven Wertes einer PD-L1 Expression und Identifikation weiterer Biomarker für die Effektivität

Vergleich der pCR-Raten nach 6 Monaten Durvalumab plus Exemestan je nach verwendeter Substanz/Methode zur Induktion eines Anstieges von CD8+ T-Zellen im Tumor

Evaluation der CD8+ T-Zellen bei Patienten mit non-pCR im Operationspräparat



Wichtigste Einschlusskriterien

Alter ≥18 Jahre, postmenopausal

Histologisch gesichertes, invasives Mammakarzinom, welches sich für eine neoadjuvante endokrine Therapie eignet

– cT2(>3cm) – cT4a-c, jegliches N

– ER-positiv (lokal ≥ 60%) und Grad 1-2 und Ki67 <20%

– Her2-negativ (lokal)

– M0

Vor Einschluß in Teil 2 der Studie: CD8+ T-Zellinfiltration definiert als >10% TILs in der IHC bei der 3-Wochen Biopsie



Pharmakovigilanz

Kolitis

Pneumonitis

ALT/AST Anstieg/ Hepatitis / Hepatotoxizität

Neuropathien/ neuromuskuläre Toxizität (z.B. Enzephalitis, periphere motorische und sensorische Neuropathie, Guillain-Barré und Myasthenia gravis)

Endokrinopathien (z.B. Hypophysitis, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyper- und Hypothyreose)

Dermatitis

Nephritis

Pankreatitis

© AGO e. V. in der DGGG e.V.

sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2018.1D

www.ago-online.de

Kolitis-Management PD1/PDL1-Inhibitors

Diarrhoe II° (4-6 x tgl.)

Diarrhoe III° (7-10 x tgl.)

Diarrhoe IV° (>10 x tgl.)

Absetzen

Absetzen

Abbrechen

i.v. 2 mg/kg KG Methylprednisolon †

i.v. 2 mg/kg KG Methylprednisolon + ggf. Infliximab 5 mg/kg KG ‡

Diarrhoe I° (bis 3 x tgl.) Symptomatische Behandlung

(Loperamid)

> 5-Tage Persistenz: oral 1 mg/kg KG Methylprednisolon*

Fortsetzen

* SK-Diagnostik (C-diff. Ausschluss). Prophylaktische Antibiose mit Ciprofloxacin 500 mg bid p.o., Ulkusprophylaxe mit PPI, orale Kaliumsubstitution. Cave: reduzierte Bioverfügbarkeit oraler Steroide: bei fehlender Besserung Behandlung wie bei Diarrhoe III°

† Diagnostische Koloskopie mit PE‘s, CT-Abdomen bei linksseitiger Colitis (Divertikulitis-Ausschluss). Bei Besserung Reduktion auf 1 mg/kg KG Methylprednisolon i.v. (2 Wochen) gefolgt von Steroid-Tapering (1 Monat), Therapiestart mit PD1/ PDL1 Inhibitors erst bei 10 mg/d Prednisolon (8 mg/d Methylprednisolon)

‡ prätherapeutisch HBV/ HCV/ CMV/ Tb-(Quantiferon) Serologie, Infliximab kontraindiziert bei Perforation/ Sepsis; Applikation 2h i.v. über 1,2 µm Filter (bis zu 15% Infusionsreaktionen), ggf. Wiederholung Tag 15

Courtesy, A.Schneeweiss, NCT, UFK Heidelberg, 2017



Abschluss der ersten Kohorte in QIII 2019

Zur Zeit sind noch 10 Patienten in Behandlung, letzte OP ist im August 2019.

Entsprechend Prüfplan müssen mindesten 2 Patienten (N=23) der ersten Kohorte eine pCR zur Weiterführung der Studie haben

Auswahl eines Immunoattraktans für Kohorte II nach erfolgreichen Abschluss von Kohorte I

Status



Projektmanagement: Ioannis Gkantiragas

Tel: 06102 / 7480-337

Email: [email protected]

Kontakt



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