Klinische Relevanz physiologischer
Schmerzforschung
Burkhard GustorffAbteilungen für Anästhesie, Intensiv- und Schmerzmedizin
Wilhelminenspital der Stadt WienKaiserin-Elisabeth-Spital
Vienna Human Pain Research Groupwww.meduniwien.ac.at/humanpain
Agenda
• Was ist Hyperalgesie?• Quantitative sensorische Testung (QST)• Wie kann Hyperalgesie erkannt
werden?• Sonnenbrand als Beispiel• Behandlungs-Beispiele
– Lidocain-Pflaster– Capsaicin-Pflaster
Spontanschmerz + mechanische Hyperalgesie nach laparoskopischer Hernien-OP
Hautregion mit mech. Hyperalgesie
Mechanische Hyperalgesie nach Laparotomie
Lavand’homme et al., Anesthesiology 2005;103(4):813-820
Joly et al., Anesthesiology 2005 ;103(1):147-55
Verschiedene sensorische Muster bei neuropathischem
Schmerz• Minus-Zeichen (Hypästhesie,
Deafferenzierung)• Plus-Zeichen (Hyperästhesie,
Hyperalgesie; Sensibilisierung)• Mischformen (Minus und Plus!)
Quantitative sensorische Testung (QST)
Thermoanalysator Von Frey Filamente, Druckalgometer
Hyperalgesie – IASP-Definition
Schmerzverstärkung als Reiz-Wirkungs-Kurve nozizeptiver Reize
Physiol Rev 2009, 89 (2) 707-758
Regions of nociception-induced hyperalgesia
•8Wilder-Smith & Arendt-Nielsen, Anesthesiology 2006; 104(3):601-7
• 3 levels• Peripheral• Spinal• Brain
• 3 principles• Activation• Modulation• Modification
Hyperalgesie im Sonnenbrand
HitzeschmerzhyperalgesieMechanische Hyperalgesie
im SonnenbrandErniedrigte Schwellen im Laufe der Entzündung
Sonnenbrand, n = 22 Gustorff et al., 2012, under review
Linksverschiebung der mechanischen Reizantwort
Sonnenbrand, n = 22 Gustorff et al., 2012, under review
Sonnenbrand
Normale Haut
Mechanische Hyperalgesie um den Sonnenbrand
Radiale Ausdehnung der Pinprick-Hyperalgesie
Sonnenbrand, n = 22 Gustorff et al., 2012, under review
Zunahme der mech. Hyperalgesie nach Laparotomie
Lavand’homme et al., Anesthesiology 2005;103(4):813-820
24 h
48 h
72 h
Chronischer Schmerz besteht bei Patienten mit postoperativer Hyperalgesie
noch nach 1 Jahr
Lavand’homme et al., Anesthesiology 2005;103(4):813-820
Percent of patients with residual pain (Group 1: only iv analgesics)
2 weeks
6 months 1 year
Behandlungsbeispiele
Versatis®: Effect on hyperalgesia Methods
- Randomized double-blinded placebo-controlled, cross-over-studies
- 2x16 volunteers, 1 session
- Sunburn: 3 lidocaine plasters or placebo on thigh 12/72 hours after UV-B-irradiation and 12 hours before study
Lidocaine
Placebo
Gustorff et al., Expert Opin Pharmacother 2011;12(18):2781-90
Sunburn model: Blood flow, heat pain threshold
• No significant difference related to blood flow and heat pain threshold in the sunburn model
n = 16, p > 0.05 12h treatment prior to QST testing
Hea
t pai
n th
resh
old
[°C
]
37.00
38.00
39.00
40.00
41.00
42.00
43.00
Placebo Lidocaine
**
**
0
5
10
15
20
NRS
8 mN 16 mN 32 mN 64 mN 128 mN 256 mN 512 mN
Stimulus-response-function 72 h after topical lidocaine
Significantly decreased stimulus-response function to mechanical stimuli
n=16, p<0.05
Sunburn modelArea of pinprick hyperalgesia
Lidocaine plasterPlacebo plaster*Gustorff et al., Expert Opin Pharmacother 2011;12(18):2781-90
Sunburn model:Area of pinprick hyperalgesia
Lidocainen=16, * p=0.003, 12h treatment prior to QST testing
25000
20000
15000
10000
5000
0
Are
a of
hyp
eral
gesi
a [m
m2 ]
Placebo
Gustorff et al., Expert Opin Pharmacother 2011;12(18):2781-90
Einsatz des elektronischen PainDetect –Fragebogens zur Charakterisierung von Schmerzpatienten mit neuropathischem
SchmerzZiel der Studie
Vergleich der Sensitivität und Spezifität des PD-Q zur QST an
Patienten mit überwiegend neuropathischem Schmerz
Nervendysfunktion (QST)
Normalbefund (QST) Gesamt
Pain Detect Positiv 25 3 28
Pain Detect unklar 16 0 16
Pain Detect Negativ 2 2 4
Gesamtzahl 43 5 48
DiskussionWenn alle Patienten, die im PD-Q nicht eindeutig als negativ beurteilt werden,
berücksichtigt werden, weist der PD-Q eine Sensitivität von 95% auf. Bezogen auf eine
ausschließlich klare PD-Q-Zuordnung liegt die Sensitivität nur bei 58%. Auffallend ist eine
niedrige Spezifität des PD-Q mit 40% (n=5!)
Alle Patienten mit einem PainDetect-Score > 12, also auch die der Gruppe „unklarer“
neuropathischer Schmerz, haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, an neuropathischem
ErgebnisseDie QST identifizierte bei insgesamt 90% (n=43) der 48 Patienten eine
Neuropathie, 10% (n=5) hatten einen Normalbefund
Die Sensitivität des PD-Q unter Einbeziehung der Gruppe „unklarer“neuropathischer Schmerz zu den positiven Befunden betrug 95%, unter ausschließlicher Berücksichtigung der sehr wahrscheinlich vorliegenden Neuropathie (3.Gruppe) jedoch nur 58%. Die Spezifität des PD-Q betrug 40%.
Sensorische QST-Muster: Unterscheidung von - und +
Rolke et al., Pain 2006; 123:231-243
Nachteile der körperlichen Untersuchung
• Zeitaufwand hoch• Personalaufwand hoch• Streuung groß Abgrenzung von patholog.
Werten oft schwierig (z.B. Kälteschmerzschwelle)
• Vergleichbarkeit zwischen Untersuchern und Zentren eingeschränkt
• Schmerz und Empfinden sind integrative Dimensionen, also mehr als Sensorik (Bsp. Parästhesie)
Fragebögen zur Charakterisierung neuropathischer Symptome?
• Aktuelle Hypothese: Individuelle sensorische Muster sind Ausdruck jeweiliger Schmerzmechanismen.
Fragebögen zur Charakterisierung neuropathischer Symptome
Hohe Spezifität der Selbstbefragung erste Information über Wahrscheinlichkeit der Diagnose neuropathischer Schmerz
DN4, 2004
• Pain Detect, 2006
Pain Detect, 2006: Neuropathie ja/nein
Pain Detect, 2006 – Sensorische Symptome
Nervendysfunktion (QST)
Normalbefund (QST) Gesamt
Pain Detect Positiv 25 3 28
Pain Detect unklar 16 0 16
Pain Detect Negativ 2 2 4
Gesamtzahl 43 5 48
Pain Detect + QST?
Poster, ÖSG-Tagung 2008
Entspricht Fragebogen dem sensorischen Muster?
• Loss or Gain? sensorischer Verlust oder Verstärkung?
• Pain Detect• Clusteranalyse• Anwendung im Vergleich diab. PNP und PZN
Sensorisches Anamnese-Musterim PainDetect
Baron et al., Pain 2009; 146:34-40
Sensorisches Anamnese-Musterim PainDetect
Baron et al., Pain 2009; 146:34-40
• Standardized evaluation of pain (StEP)• Fragebogen + körperliche Untersuchung• N = 219 StEP• N = 155 Rückenschmerz
First experience with QUTENZA™Outcome and sensory profile
Capsaicin 8“ PflasterApplikation für 60 Minuten
Patient characteristics
• 57 patients treated– Vienna 54% / Klagenfurt 46%
• Neuropathic pain (NP) conditions– Post-herpetic neuralgia (PHN; n=22)– Post-surgical/post-traumatic NP (n=11)– Polyneuropathy (PNP; n=24)
•NP = Neuropathic pain•PHN = Post-herpetic neuralgia•PNP = Polyneuropathy
•n = 39
Outcome at 1 month41% responders
•<30% reduction in VAS score
•30–49% reduction in VAS score
•≥50% reduction in VAS score•20%
•59%
•21%
Outcome at 1 month Responders by diagnosis
•χ2 p=0.875
•PHN = Post-herpetic neuralgia•Post-surgical/post-traumatic NP•PNP = Polyneuropathy
Sensory profile
• Continuous clinical observation• Selection of complete data sets at
baseline and at 4 weeks• Therefore loss of data
Non-responders, n=35 / Responders, n = 22; p=0.338
No difference in baseline pain with respect to 4-weeks-response
n = 57 w/ LOCF
No thermal differences at baseline by response status,
but Path & Ktrl sites different (sensory loss)
•p<0
.001
•p=0
.034
•p=0
.011
•p=0
.011
No allodynia differences at baseline by response status
Path vs Ktrl p<0.029 in all comparisons
•�•�
p=0.144
•�•�
p=0.130
Mechanical pain threshold lower at baseline in non-responders at pain & ctrl site
n = 18 n = 7
•p=0
.042
•p=0
.065
•p=0
.034
•p=0
.080
•p=0
.039
•p=0
.062
•p=0
.033
Pain vs ctrl comparisons for NR
Non-responders show elevated SRF at baseline
NR: n = 17
R: n = 8
Normalisation of SR-function at 1 month?
p=0.073
R: n = 7
Control site at baseline
Baseline
4 weeks
•Distribution similar to QTZ studies
p=0.814
Pin prick area:No baseline difference by responder status
Most patients experienced reduction
p=0.078
p=0.005
The effect is pronounced among responders
Zusammenfassung
• Schmerz und Hyperalgesie: Symptom und zu untersuchende Zeichen zeigen ein komplexes Bild.
• Hyperalgesie kann eine wichtige Rolle spielen.
• Hyperalgesie kann behandelt werden.• QST ist sinnvolles Instrument zur
klinischen Untersuchung.