Klinische Relevanz physiologischer

Schmerzforschung

Burkhard GustorffAbteilungen für Anästhesie, Intensiv- und Schmerzmedizin

Wilhelminenspital der Stadt WienKaiserin-Elisabeth-Spital

Vienna Human Pain Research Groupwww.meduniwien.ac.at/humanpain

Agenda

• Was ist Hyperalgesie?• Quantitative sensorische Testung (QST)• Wie kann Hyperalgesie erkannt

werden?• Sonnenbrand als Beispiel• Behandlungs-Beispiele

– Lidocain-Pflaster– Capsaicin-Pflaster

Spontanschmerz + mechanische Hyperalgesie nach laparoskopischer Hernien-OP

Hautregion mit mech. Hyperalgesie

Mechanische Hyperalgesie nach Laparotomie

Lavand’homme et al., Anesthesiology 2005;103(4):813-820

Joly et al., Anesthesiology 2005 ;103(1):147-55

Verschiedene sensorische Muster bei neuropathischem

Schmerz• Minus-Zeichen (Hypästhesie,

Deafferenzierung)• Plus-Zeichen (Hyperästhesie,

Hyperalgesie; Sensibilisierung)• Mischformen (Minus und Plus!)

Quantitative sensorische Testung (QST)

Thermoanalysator Von Frey Filamente, Druckalgometer

Hyperalgesie – IASP-Definition

Schmerzverstärkung als Reiz-Wirkungs-Kurve nozizeptiver Reize

Physiol Rev 2009, 89 (2) 707-758

Regions of nociception-induced hyperalgesia

•8Wilder-Smith & Arendt-Nielsen, Anesthesiology 2006; 104(3):601-7

• 3 levels• Peripheral• Spinal• Brain

• 3 principles• Activation• Modulation• Modification

Hyperalgesie im Sonnenbrand

HitzeschmerzhyperalgesieMechanische Hyperalgesie

im SonnenbrandErniedrigte Schwellen im Laufe der Entzündung

Sonnenbrand, n = 22 Gustorff et al., 2012, under review

Linksverschiebung der mechanischen Reizantwort

Sonnenbrand, n = 22 Gustorff et al., 2012, under review

Sonnenbrand

Normale Haut

Mechanische Hyperalgesie um den Sonnenbrand

Radiale Ausdehnung der Pinprick-Hyperalgesie

Sonnenbrand, n = 22 Gustorff et al., 2012, under review

Zunahme der mech. Hyperalgesie nach Laparotomie

Lavand’homme et al., Anesthesiology 2005;103(4):813-820

24 h

48 h

72 h

Chronischer Schmerz besteht bei Patienten mit postoperativer Hyperalgesie

noch nach 1 Jahr

Lavand’homme et al., Anesthesiology 2005;103(4):813-820

Percent of patients with residual pain (Group 1: only iv analgesics)

2 weeks

6 months 1 year

Behandlungsbeispiele

Versatis®: Effect on hyperalgesia Methods

- Randomized double-blinded placebo-controlled, cross-over-studies

- 2x16 volunteers, 1 session

- Sunburn: 3 lidocaine plasters or placebo on thigh 12/72 hours after UV-B-irradiation and 12 hours before study

Lidocaine

Placebo

Gustorff et al., Expert Opin Pharmacother 2011;12(18):2781-90

Sunburn model: Blood flow, heat pain threshold

• No significant difference related to blood flow and heat pain threshold in the sunburn model

n = 16, p > 0.05 12h treatment prior to QST testing

Hea

t pai

n th

resh

old

[°C

]

37.00

38.00

39.00

40.00

41.00

42.00

43.00

Placebo Lidocaine

**

**

0

5

10

15

20

NRS

8 mN 16 mN 32 mN 64 mN 128 mN 256 mN 512 mN

Stimulus-response-function 72 h after topical lidocaine

Significantly decreased stimulus-response function to mechanical stimuli

n=16, p<0.05

Sunburn modelArea of pinprick hyperalgesia

Lidocaine plasterPlacebo plaster*Gustorff et al., Expert Opin Pharmacother 2011;12(18):2781-90

Sunburn model:Area of pinprick hyperalgesia

Lidocainen=16, * p=0.003, 12h treatment prior to QST testing

25000

20000

15000

10000

5000

0

Are

a of

hyp

eral

gesi

a [m

m2 ]

Placebo

Gustorff et al., Expert Opin Pharmacother 2011;12(18):2781-90

Einsatz des elektronischen PainDetect –Fragebogens zur Charakterisierung von Schmerzpatienten mit neuropathischem

SchmerzZiel der Studie

Vergleich der Sensitivität und Spezifität des PD-Q zur QST an

Patienten mit überwiegend neuropathischem Schmerz

Nervendysfunktion (QST)

Normalbefund (QST) Gesamt

Pain Detect Positiv 25 3 28

Pain Detect unklar 16 0 16

Pain Detect Negativ 2 2 4

Gesamtzahl 43 5 48

DiskussionWenn alle Patienten, die im PD-Q nicht eindeutig als negativ beurteilt werden,

berücksichtigt werden, weist der PD-Q eine Sensitivität von 95% auf. Bezogen auf eine

ausschließlich klare PD-Q-Zuordnung liegt die Sensitivität nur bei 58%. Auffallend ist eine

niedrige Spezifität des PD-Q mit 40% (n=5!)

Alle Patienten mit einem PainDetect-Score > 12, also auch die der Gruppe „unklarer“

neuropathischer Schmerz, haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, an neuropathischem

ErgebnisseDie QST identifizierte bei insgesamt 90% (n=43) der 48 Patienten eine

Neuropathie, 10% (n=5) hatten einen Normalbefund

Die Sensitivität des PD-Q unter Einbeziehung der Gruppe „unklarer“neuropathischer Schmerz zu den positiven Befunden betrug 95%, unter ausschließlicher Berücksichtigung der sehr wahrscheinlich vorliegenden Neuropathie (3.Gruppe) jedoch nur 58%. Die Spezifität des PD-Q betrug 40%.

Sensorische QST-Muster: Unterscheidung von - und +

Rolke et al., Pain 2006; 123:231-243

Nachteile der körperlichen Untersuchung

• Zeitaufwand hoch• Personalaufwand hoch• Streuung groß Abgrenzung von patholog.

Werten oft schwierig (z.B. Kälteschmerzschwelle)

• Vergleichbarkeit zwischen Untersuchern und Zentren eingeschränkt

• Schmerz und Empfinden sind integrative Dimensionen, also mehr als Sensorik (Bsp. Parästhesie)

Fragebögen zur Charakterisierung neuropathischer Symptome?

• Aktuelle Hypothese: Individuelle sensorische Muster sind Ausdruck jeweiliger Schmerzmechanismen.

Fragebögen zur Charakterisierung neuropathischer Symptome

Hohe Spezifität der Selbstbefragung erste Information über Wahrscheinlichkeit der Diagnose neuropathischer Schmerz

DN4, 2004

• Pain Detect, 2006

Pain Detect, 2006: Neuropathie ja/nein

Pain Detect, 2006 – Sensorische Symptome

Nervendysfunktion (QST)

Normalbefund (QST) Gesamt

Pain Detect Positiv 25 3 28

Pain Detect unklar 16 0 16

Pain Detect Negativ 2 2 4

Gesamtzahl 43 5 48

Pain Detect + QST?

Poster, ÖSG-Tagung 2008

Entspricht Fragebogen dem sensorischen Muster?

• Loss or Gain? sensorischer Verlust oder Verstärkung?

• Pain Detect• Clusteranalyse• Anwendung im Vergleich diab. PNP und PZN

Sensorisches Anamnese-Musterim PainDetect

Baron et al., Pain 2009; 146:34-40

Sensorisches Anamnese-Musterim PainDetect

Baron et al., Pain 2009; 146:34-40

• Standardized evaluation of pain (StEP)• Fragebogen + körperliche Untersuchung• N = 219 StEP• N = 155 Rückenschmerz

First experience with QUTENZA™Outcome and sensory profile

Capsaicin 8“ PflasterApplikation für 60 Minuten

Patient characteristics

• 57 patients treated– Vienna 54% / Klagenfurt 46%

• Neuropathic pain (NP) conditions– Post-herpetic neuralgia (PHN; n=22)– Post-surgical/post-traumatic NP (n=11)– Polyneuropathy (PNP; n=24)

•NP = Neuropathic pain•PHN = Post-herpetic neuralgia•PNP = Polyneuropathy

•n = 39

Outcome at 1 month41% responders

•<30% reduction in VAS score

•30–49% reduction in VAS score

•≥50% reduction in VAS score•20%

•59%

•21%

Outcome at 1 month Responders by diagnosis

•χ2 p=0.875

•PHN = Post-herpetic neuralgia•Post-surgical/post-traumatic NP•PNP = Polyneuropathy

Sensory profile

• Continuous clinical observation• Selection of complete data sets at

baseline and at 4 weeks• Therefore loss of data

Non-responders, n=35 / Responders, n = 22; p=0.338

No difference in baseline pain with respect to 4-weeks-response

n = 57 w/ LOCF

No thermal differences at baseline by response status,

but Path & Ktrl sites different (sensory loss)

•p<0

.001

•p=0

.034

•p=0

.011

•p=0

.011

No allodynia differences at baseline by response status

Path vs Ktrl p<0.029 in all comparisons

•�•�

p=0.144

•�•�

p=0.130

Mechanical pain threshold lower at baseline in non-responders at pain & ctrl site

n = 18 n = 7

•p=0

.042

•p=0

.065

•p=0

.034

•p=0

.080

•p=0

.039

•p=0

.062

•p=0

.033

Pain vs ctrl comparisons for NR

Non-responders show elevated SRF at baseline

NR: n = 17

R: n = 8

Normalisation of SR-function at 1 month?

p=0.073

R: n = 7

Control site at baseline

Baseline

4 weeks

•Distribution similar to QTZ studies

p=0.814

Pin prick area:No baseline difference by responder status

Most patients experienced reduction

p=0.078

p=0.005

The effect is pronounced among responders

Zusammenfassung

• Schmerz und Hyperalgesie: Symptom und zu untersuchende Zeichen zeigen ein komplexes Bild.

• Hyperalgesie kann eine wichtige Rolle spielen.

• Hyperalgesie kann behandelt werden.• QST ist sinnvolles Instrument zur

klinischen Untersuchung.