ZEITSCHRIFT FÜR ISSN 0722 / 5067
lnfonnationen für Jirzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie November/Dezember 19 94 -15.]ahrg.
•• • Ubers1cht Chronische Bronchitis: Antibiotika- ja oder nein?
Atemwegsinfektionen sind die häufigsten Infektionen in der ambulanten Praxis. Wei~gehend geläufig ist den praktisch tätigen Arzten die virale Genese der meisten Tracheobronchitiden, die deshalb nur symptomatisch behandelt werden sollten.
Im Zeitalter der verminderten Ressourcen für eine kostspielige Pharmakatherapie werden auch andere Krankheitsbilder einer kritischen Analyse unterzogen, die durchaus üblicherweise mit Antibiotika behandelt wurden wie z. B. die Exazerbation der chronischen, mukopurulenten Bronchitis. Es muß bei diesem Krankheitsbild angemerkt werden, daß selbst nach über 30 Jahren der wissenschaftlichen Beschäftigung mit der Therapie dieses Krankheitsbildes die Auffassungen zum Stellenwert der Antibiotika durchaus kontrovers sind.
Die Gegner einer antibiotischen Therapie dieser Erkrankung verweisen auf die klassische Analyse dieses Problems aus dem Jahre 1975 1
, in der die bis zum damaligen Zeitpunkt verfügbaren prospektiven kontrollierten Studien zur antibiotischen Behandlung der chronischen Bronchitis analysiert wurden. Die Autoren kamen damals zu dem Ergebnis , daß von sechs Studien nur zwei einen Vorteil der antibiotischen Therapie boten, drei zeigten keine Vorteile und in einer Untersuchung konnten keine Rückschlüsse gezogen werden. In der Zwischenzeit sind zwei weitere wichtige prospektive Studien zu diesem Problem publiziert worden2,3 . In der ersten prospektiven Doppelblindstudie wurde bei 40 hospitalisierten Patienten der Effekt von Tetrazyklin versus Placebo untersucht; es kam zwar zu einer signifikanten Verbesserung der primären Lungenfunktionsparameter (AaD02 und Peakflow) jedoch zeigten die übrigen Parameter keine wesentlichen Unterschiede. In einer umfangreichen kanadischen Studie3 über fünf Jahre bei nichthospitalisierten Patienten konnte ein signifikanter Effekt der antibiotischen
Therapie gegenüber Placebo (68 Ofo versus 55%) bei über 350 Patienten gesehen werden. Besonders eindrucksvoll in dieser Studie war die deutlich niedrigere Mißerfolgsrate in der Antibiotikagruppe gegenüber der Placebogabe. Es muß zu dieser Studie allerdings angemerkt werden, daß die Patientengruppe mit den drei wichtigsten Symptomen (vermehrte Luftnot, erhöhtes Sputumvolumen, vermehrte Sputumpurulenz) eindeutig am ausgeprägtesten von der antibiotischen Therapie profitierte.
Ein weiterer Einwand der Gegner einer antibiotischen Therapie der Exazerbation der chronischen Bronchtitis ist die häufig virale Beteiligung, wobei allerdings nicht unterschieden wird, ob die virale Infektion nicht doch in den mei-
Inhalt
sten Fällen über die Verminderung der bronchialen Clearance zur nachfolgenden bakteriellen Superinfektion disponiert. Weitere Argumente gegen Antibiotika sind die Überlegungen, daß es sich doch in der Mehrzahl um eine relativ gutartig verlaufende Erkrankung handelt, zumeist keine Zeichen einer systemischen Infektion bestehen und die Mehrzahl der Atemwege von chronischen Bronchitikern ständig mit Bakterien besiedelt ist 4
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Argumente für eine Antibiotikatherapie Die chronische Bronchitis ist zwar primär keine Infektionskrankheit, dennoch spielen Infektionen in der Pathogenese eine bedeutsame Rolle. Primär ist die chronische Bronchitis die Folge einer Dysbalance zwischen lokalen Abwehr-
6'94 Übersicht Seite 41-42 - Chronische Bronchitis: Antibiotikabehandlung indiziert?
Empfehlungen zur Bewertung von Chemotherapeutika (18) Seite 43 - Abschließende Zusammenfassung
Gesundheitspolitik Seite 43 - Chinolone- Einsatz in der Veterinärmedizin - Vorläufig keine HIV-Vakzination in den USA
Kongreßbericht Seite 44 - ICAAC/ Oktober 1994 in Orlando
Antimykotische Therapie Seite 44-45 - Omoconazol (Neueinführung) - Mykoseprophylaxe bei neutrapeniseben Patienten - Resistenz von Candida Spezies
Interaktionen Seite 45-47 - Midazolam interagiert mit Azolderivaten und Erythromycin - Terfenadin-lnteraktionen mit Makroliden - Zopiclon und Erythromycin - Rifampicin mit Kortikoiden
Neutropenische Patienten Seite 47-48 - Ceftazidim versus Piperacillin plus Tobramycin
Fragen zu wichtigen Infektionen ( 6) Seite 47 - Resistente Enterokokken-Infektionen li
Unverträglichkeitsreaktionen Seite 48 - Ototoxizität von Interferon - Schleimhautschwellungen nach Clindamycin - Sehnenruptur nach Enoxacin
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Zeitschrift für C hemotherapie
mechanismen de r respirato rischen Sch leimhaut und inhalative n Noxen . Zahlreiche endogene und exogene Faktoren sind an der Entstehung der chro nischen Bron chitis beteiligt . Zu nennen sind in diesem Zusammenhang das Inh alationsrauchen , die Luftverunreinigung, die fl ächenvermehrte Staubexposition , kü hle und feuchte klimatische Einflüsse sowie genetische Faktoren oder all ergische Param eter. Die Bakterienclearance in der Lunge ist hauptsächlich eine Funktion der Ph agozytoseaktivität der Alveolarmakrophage n und der bronchoa lveolären Clearance . Faktoren wie Al kohol, Zigare ttenrauchen , Hypoxie oder Azidose können d iese Phagozytosemechanismen hemmen . D arüber hin aus bedingen die Veränderungen der Tracheobronchialmotorik und die Verminderu ng de r mukozilialen Fun ktionen eine we itere Schwächung der natürl ichen Abwehr. Die lokale Minderung von Lysozymen , Laktoferrin und sekretorischem Im mu nglobulin A, wie es be i chroni schen Infektionen der Bronchien nachgewiesen wurde, beinh altet ebenfa ll s eine Reduktion der unsp ez ifischen Infektabwe hr. Im gleichen Sinne wirken auch die morphologischen un d funktionellen Veränderungen des Bronchialtraktes, die mange lh afte Durchblutung, chronische pe ribron chiale Bindegewebsvermehrung, die Produktion eines viskösen Bro nchialsekretes sowie die Einschränkung des Husten stoßes irrfolge Emphysem bildung. H ieraus fo lgt , daß diese Pa tienten für endogene und exogene Reinfe ktion en anfä llig sind. Der endogen e Relaps beinhaltet die Exaze rbation der Bronchitis durch Keime, die ständig in der geschädigten Bronchialm ukosa persist ieren können. Dieser pathogenetischen Vorstellung der Exaze rbation der chro nischen Bronchititis entspricht am besten de r sogenannte Circulus vitiosus an der Bronchialschleimhaut, wie er von P. Cole entwickelt wurde5
. Hinzuweise n ist in d iesem Zusammenhang auch darau f, daß die deutlich vermehrten Gran ulozyten und deren Mediato ren bei der purulen ten Bronchi tis eine erhebliche Infl amma tion auslösen kö nnen. Auch ist bekann t, das bestimm te H . infl uen zaeStämme von Bron chi tikern in der Lage sind , Histami n selbständig zu produ zieren . Zusammen fassend ergeben sich daher d ie folgenden pathophysiologischen Veränderungen bei Exaze rbationen der chro nischen obstruktiven Bro nchitis :
- gestörte mukoziliäre Clearance,
- vermehrte Mukusproduktion,
- verminderte IgA-/ IgG-Produktion,
- zelluläre Inflammation: Granulozyten, Mediatorenfreisetzung
- bakterielle Histaminproduktion (H. influenzae)
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- daraus folgt: lokale Keimvermehrung und bronchiale Obstruktion.
Ne uere Befunde hinterfragen auch ausdrücklich die beschrieben e hohe virale Beteiligung (50 bis 60 %) bei der Exaze rbation der chronisch en Bronchitis; umfangreiche Stud ien der letzten Jahre deuten nur auf maxi mal 20 bis 30% vi rale Ätiologie hin . Bis zu 20% sollen Mykoplasma pneumoniae und Chlam ydia pne umoniae ätio lo~isch bei der Exazerba tion beteil igt sein .
Ein weiterer wichtiger Befund in diesem Zusammen hang sind d ie Ergebnis se quantitativer Sputumuntersuch ungen bei über 1000 Patien ten mit unterschiedli chen Stadien der chronischen Bronchitis, d . h . in der stabilen Phase, während der akuten Exazerbation, während akuter allergischer Luftno tzustände sowie in der Heilungsp hase nach einer akuten Exazerbation. Die Autoren di eser Studie7
konnten bei gerra uer q~antitativer Analyse ze igen, daß pro O limmersionsfeld nur zwei Bakterien im Grampräparat in der stabi len Bronchitisphase gezäh lt werden konnten. Hingegen fanden sich während der Exazerbationsphase über 12 Hämophil us influenzae-Keime, über acht Streptococcus pneumoniae-Keime oder über 18 Moraxella cata rrhalis-Keime. Auch quantitative Bakteri enkeimzahlbes timmungen in Materia l, das mittels de r "geschü tzten Bürs te" über die Fiberbronchoskopie gewonnen wurde, erbrachten bei der Exazerbation der chronischen Bronchitis mit ei ner Keimzahl vo n > 103 CFU/ m l eine signifikante Keimzahlerhöhung.
Differentialdiagnostische Erwägungen Bei de r Ü berlegung zur antibiotischen Therapie einer puru lenten Bronchit is soll te zunächst der behandelnde Arzt den Patienten nach der Sputummenge, der Farbe des Sputu ms und der Veränderu ng gegenüber der normalen Situation befra-
. gen . Die Inspektion des puru lenten, zum eist gelblich oder grünlichen Sputums so llte durch den Arzt persön lich erfolgen. Eine mikroskopische Analyse so llte reichlich bis massen haft Gran ul ozyten ergeben und im G rampräparat bzw. in der bakterio logischen Kul tur is t zumeist eine dom inierende Keima rt nachweisbar. Diffe rentialdiagnostisch m uß sicherlich eine Allerge ninhalation mit möglicherweise eosinoph ilem Sputum bedacht werden. Weiterhin sind zu erwägen die Inhalat ion toxischer Gase oder Partikel, eine akute vira le Bronchitis , ein eingedicktes Sekret ins besondere bei älteren Patienten und natürlich die akute bakterielle Bronchitis bei Patienten ohne vorbestehende chronische Bronchiti s.
Antibiotika-Indikation Der junge erwachsene Nichtraucher bis etwa zu einem Leben sa lter von 45 bis 50
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Jahren, der n ich t an einer chronischen Bronchi tis leidet oder son stige Grunderkran kungen aufwe ist, benö tigt im Rahmen einer bakteriellen Superinfektion (puru len te Bronchitis) nach einem viralen Atemwegsin fe kt keine antibio tische Therapie.
Au f der Basis der zuvo r da rgelegten pathogenetischen Überlegunge n - insbesondere zur Unterbrechung des C irculus vitios us - erschein t dagege n eine an tibio tische Therapie bei der purulen ten Exazerbation der chro nischen Bronchi tis ind iziert . D ieses gilt aufgrund der sog. "Winnipeg-S tudie" 3 insbesondere dann, wenn di e drei fü hrenden Symptome (Luftnot, Sputumvol ume n , Sputumpurulenz) Ve ränderun ge n im Sinne einer eindeutigen Verschlech teru ng aufweisen.
Wünschenswert wäre allerd ings, wenn in einer großangelegten m ul ti zentrischen prospektiven Studie mi t Erhebung mikrobio logischer, funktione ller und klinischer Parameter einige der bisher noch ungelösten Fragen bei diesem sehr häufigen Krankheitsbild gelöst werden könnten.
ZUSAMMENFASSUNG: Der Patient mit einer chronischen Bronchitis ist auf der Basis unterschiedlicher Mechanismen besonders disponiert fiir bakterielle bronchiale Infektionen. Der Anteil einer viralen Ätiologie bei diesen Exazerbationen ist nach neueren Befunden deutlich niedriger als bisher angenommen. Zur Unterbrechung des Circulus vitiosus im Bronchialsystem mit der fortdauernden Schädigung der Mukosa erscheint ebenfalls die antibiotische Therapie indiziert. In der einzigen umfangreichen Doppelblindstudie (Winnipeg, Kanada) zu diesem Problem konnte eine signifikante Überlegenheit der antibiotischen Therapie im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Heilungsfrequenz aber insbesondere hinsichtlich der Verminderung der Mißerfolge nachgewiesen werden; dieses galt insbesondere fiir Patienten mit Verschlechterung der Symptome Sputumvolumen, Sputumpurulenz und Luftnot.
l. TAG ER, I, SPEIZ ER, F. E. N. Engl. J . Med. 292:563 - 571,1975
2. N ICOTRA, M. ß. et al. Ann. [nte rn .Med.97 : 18- 21,1982
3. ANT H ON ISEN, N . R. et al. Ann. Intern. Med. 106: 196- 204,1987
4. N ICOTRA, M. B , KRUSEN BERG , R. S. Sem. Respi rator. Infect. 8: 254- 258, 1993
5. COLE, P. C linical therapeutics 13: 194-198, 199 1
6. ISA DA, C.M. Sem. Respirato r.ln fec t. 8:243- 253, 1993
7. BAIGELMAN, W. et al. Lung 156: 265 - 270, 1979
Zeitschrift für Ch emotherap ie
Gesundheitspolitik FDA begrenzt Chinolongebrauch in der Veterinärmedizin In einer gem einsamen Aktion haben sich jen e Beratungskommissionen der FDA, die zuständig sind fü r die Veterinärmedizin sowie für Infektionstherapeutika, nach einge hender D iskuss ion en tschl ossen , den Einsatz von Chin a ionen bei Rindererkranku nge n zu begrenzen. Diese Medikamentengruppe so ll in Zukunft n ur noch nach ve terin ärmediz in ischer Verordnung, fü r kurze Zeit und in optimierten therapeutischen Dosieru ngen verfü gbar sein . Weitere Empfehlu ngen dieser Kom miss ion beziehen sich auf die Überwachung vo n bakteriellen Isolaten von Tieren und Menschen sowie auf ein inten sives Monitaring derj en igen Errege r, die über die Na hru ngsmit telke tte übertrage n werde n . Diese Empfehl ungen refl ektieren die Bedeutung, di e gegenwärtig den Problem en der Übertragung von resistenten Erregern aus dem Veterin ärbere ich auf den Men schen beigemessen wird .
IDSA NEWS 4: 6, 1994
Pest-Epidemie in Indien Vom 26. August 1994 bis zum 18. Oktober 1994 wurd en insgesamt 693 Verdachtsfall e auf eine Bubonenpest bzw. eine pulmonale Pes terkranku ng m it positive n Antikörperbefund en gegen Yers inia pestis aus In dien an die WH O gemeldet . Die Fä ll e waren in fün f Staaten und im Bundesdistrikt Neu-Delhi aufge treten . Insgesam t 56 tödlich verl aufen de Pestfall e wurden an die W HO gemeld et, seit dem 11. Oktober 1994 sind keine Todesfälle mehr mitgeteilt word en . Seit dem 19. Oktober 1994 hält die WHO die Epidemie für beendet , da keine neuen Verdachtsfä ll e mehr aufge treten sind. Auch hält die WHO weitere Restri ktio nen für Indientouris ten ni cht mehr für n o twendig. In den USA wurden 12 Flugpassagiere identi fiz iert und untersucht , die mit Fieber oder anderen Gesundh eitsbeschwerden aus Indien einreisten . Kanada meldete 40 Touristen und Englan d 27 aus Indien ; keiner dieser Reisenden litt an einer Pest.
FOLGERUNG DER AUTOREN : Offensichtlich handelte es sich nur um eine sehr umschriebene kurzzeitige Pestepidemie in Indien und ein wesentliches Risiko für Indienreisende dürfte nicht mehr bestehen. MMWR43: 761,762 , 1994
Vakzinationsstudien gegen H IV werden nicht begonnen Di e medi zinische Fachwelt wa rtet se it
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Empfehlungen zur Bewertung von Chemotherapeutika (18) -Abschließende Zusammenfassung-In den vergange nen drei Jahren wurden in 17 Ausgaben der Zeitschrift für Chemotherap ie die einze lnen Parameter zur Bewertung von bewährten und neuen Chemotherapeutika besprochen . In di ese r letzten Ausgabe zu dieser Serie so llen nochmals summarisch die wesentlichen Aspekte einer rationalen und adäquaten Einschätzung von C hemotherapeu ti ka zusamm engefaß t werden.
Ausgehend von den mikrobiologischen Parametern (Spektrum , Wirkungsweise, Resistenz, Kombinationseffekte) müssen als weitere Basisparameter di e pharmaka kinetischen Charakteristika (Reso rpt ion, Biove rfügbarkeit, Verteilung mit Verteilungsvolumen, Metabo li sierung, Elimination , Proteinbindung, intrazelluläre Penetra tion u nd Kinetik) bewe rtet und eingestu ft werden . Die wesentli chen Interaktionen des einzelnen Präparates sollten bekannt se in , we iterhin chemisch-phys ikali sche Eigenschaften insbesondere bei parenteral zu verabreichenden Substanzen . Aussagekräftige Unverträglichkeitsdaten so llten an ein erausreichenden Zahl von Patienten gewonnen werden und Maßnahmen bei akuten und chroni sch en Unverträglichke itsreaktionen so llten empfo hlen we rden .
Bevor eine neu entwickelte un d eingeführte chemotherapeutische Substanz akzeptie rt wird, so llte ge prüft werden , ob ein therapeutisch er Fortschritt vorliegt . Der zumeist hö here Pre is eines neueingeführten Chem otherapeutikums so llte kri tisch analysie rt werden hinsichdich se iner gesamtökonomischen Auswirkungen , d . h . zum Beisp iel ob mit einem neuen hochwirksam en o ralen Antibio tikum m ehr Patien ten ambu lan t behande lt we rden können , was natürlich eine sinnvolle therapeuti sche Weiterentwicklung dars tell en würde.
Auch d ie Mögli chkeit , ein neues C hemo therapeutikum in ni edrige r Dosis nur einmal täglich zu ve rab reichen und di e Behand lungsdauer zu verkürzen im Vergleich zu Standardth erapiefo rm en , sollte als therapeutischer Fortschritt beurteilt werden .
Le tztlich so ll te all erdings der Antibio tika-vero rdnende Arzt auch durchaus an bewährten Präparaten - mögli chst unter Kenntnis der lokalen Res istenzsituation - fest halten und neue Substanzen mit Augenm aß und kritisch auf der Basis der dargeste llten naturwisse nschaftli chen Param eter bewerten.
mehreren Jahren auf di e Entwicklun g und Erprobung eines wirksamen Impfstoffes gegen die HIV-Infektion fü r Gruppen mit hohem Infektionsrisiko. In den U SA insbesondere am "Nationalen Institut für Allergie und Infe ktionserkrankungen" sind in den letzten Monaten kon trove rse Diskussion en gefüh rt worden , die letztlich zu der Entscheidung führ ten , die bisher entwickelten Impfs toffe zumindes t zu r Ze it noch nicht in Studien zu erp roben . Die Impfstoffkandidate n bestand en aus den Hüllpro teinen vo n HIV-Laborstämmen , d ie an Lym phozyten ze llinien adap tiert wa ren . In Expertenkreisen war es ums tritten , ob de rartige Pro teine in der Lage sind , Ant ikörper zu induzieren , die auch Makro phage n-infizierende Virusva rian ten neutralisie ren können . N achdem zu nächst im April 1994 eine Impfstoffa rbeitsgrup pe des nationalen Institutes die Einlei tung der Studie vorgeschlage n hatte, kam einige Mo nate später ein anderes Expertengremium zu der Auffas sung, daß noch zuviele Unklarheiten und ungelöste Prob leme vo rhanden wären , um diese Impfstoffe schon einzuse tzen . D as Dilemma diese r Impfstoffe ntwicklung spiegelt sich auch darin, daß für den wa hrscheinlichen Wirksamkeitsnachweis eine Te ilnehmerza hl von 8000 bis 10.000 no twendig ist un d ein e derartige Wirk-
samkeitsstudie mindes tens über einen Zeitraum von drei Jahren laufe n müß te, um eine Schutzwirkung in Höhe von 60 bis 80 % statistisch eindeutig zu belegen . Auch die Mitführung ein er Placebogruppe birgt erhebliche Unsicherheiten, da di ese Gruppe durch ein en HIV-Antikörpertest jederzeit überprüfen kann , ob sie mit dem Impfstoff immunisiert wurde oder ni cht. Ein weiteres ungelöstes ethisches Problem besteht auch darin, wie intensiv den Teilnehmern einer Impfstudie Verhaltensä nderungen zur Vermeidung von Infektionsri siken nah ege legt werden sollten . D arüber hinaus gab es auch Bedenken dahingeh end , daß bei Teilnehmern der bisher erfo lgten Impfsto ff-Erprobun gss tudien gan z vereinze lt auch einige HIV-Infektion en mani fes t wurden .
FOLGERUNG: Zur Zeit sind die Erfolgsaussichten einer Impfstoffwirksamkeitsstudie mit den bisherigen Vakzinen gering und zahlreiche Probleme sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit wie auch des Studiendesigns noch ungeklärt, so daß zur Zeit derartige Studien dem Nationalen Gesundheitsinstitut (NIH) noch nicht sinnvoll erscheinen. Science 264: I 072- 1074 , 1994 Na tu re 369: 593 , 1994
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Kongreßbericht 34. lnterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) D ie allj ährl ich größte Konferenz zu neuen Infektionstherapeutika fa nd diesmal vom 4. bis 7. Oktober 1994 in Orlando, Florida , statt. Diese Konferen z wurde wiederum von 12.000 Teilnehmern besucht und hat damit ihren Platz als die größte Konferen z zu diesem Thema bestätigt. Im Mittelpunkt der Vorträge und Diskussionen stand diesmal ohne Zweifel die zunehmende Resistenz von bedeutsamen Infektionserregern wie Enterokokken , Pneumokokken , Staph yloko kken und Mykobacterium tuberculosis .
Mehrere amerikanische Forschergruppen aus New York, aber auch aus San Antonio in Texas , berichteten über den Anstieg von Infektionen mit Penicillin-resistenten Pneumokokken. Bei bakteriämisch ve rlaufenden Pneumokokkenerkrankungen konnten zwischen 12 bis 30 % Penicillinresistente Pneumokokken iso liert werden. Insbesond ere bei HIV-infizierten Patienten wurden vermehrt res istente Pneumokokken beobachtet. Diese Stämme wiesen in Texas darüber hina us auch eine Resistenz gegen alternative Substanzen wie C hloramphenicol [(PARAXIN u. a.), 40 %.], Tetrazykline [(div. Handelsnam en), 50 %), Co-trimoxazol [(BACTRIM u. a. ), 40 %] sowie auch gegen Cefo taxim [(C LAFORAN), 8 %] au f.
In Island ist in den letzten Jah ren eine besondere Situation hinsich tlich der Penicillin-resistenten Pneumokokken einge treten - b is zu 20 % der iso lierten Pneumokokken insbesondere bei Kleinkindern we isen eine Penicillinresistenz auf. Autoren aus Reijkj avik untersuchten die Risikofakto ren für die Entwicklung dieser Penicill inres istenz. Insgesamt 887 Kinder im Alter unter sieben Jahre n wurden in dem zugehö rigen Gesundhei tszentrum untersucht. 484 Kinderwaren Träge r von Pneumokokken und vo n diesen waren 9,7% gegen Pen icillin resis tent. Interessan te rwe ise h atten d ie Kinder mit Pen ici llin-res istenten Pne umokokken im Mittel 3,3 antibio tische Vorbehand lungen pro Jahr abso lvie rt , im Gegensa tz zu im Mittel 1,4 Behand lungen bei den Kindern , die sensitive Pneumoko kken aufwiesen . Insbesondere der Ve rbrauch vo n Co-trimoxazol wa r doppelt so häufig bei den Kindern mit resiste nten Penumokokken im Vergleich zur Kontro llgruppe.
40 große Krankenhäuse r in den USA untersuchten prospektiv die von Intensivpatienten iso lierte n Errege r aus Blutkulturen, Se kreten des Respi ra tionstraktes, des Urins sowie aus H aut- und Wundabstrichen . Insgesam t wurde n 1.648
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E. co li-Stämme, 1.408 S. aure us-, 1.003 P. aeruginosa-, 792 Klebsiella- und 684 Enterokokken-Stäm me analys iert. D as breiteste Aktivitätsspektrum gegen alle isolierten Errege r (mehr als 8.500 Stämme) wiesen die Fluoroch inolone [Ofloxac in (TARIVID), 83% sow1e Ciprofl oxacin (C IPROBAY), 82 %] auf. Unter den gramnega tiven Erregern waren Gentamiein (REFO BAC IN u . a.) m it 91 ,1% und Imipenem (ZIENAM) mit 94,9% Aktivität am güns tigs ten ; unter den grampos itiven Kokken erwies sich Va nco mycin (VANC OMYC IN CP LI LLY) mit 98% Aktivität am wirku ngsvo ll sten. Vancomycin-res istente Enterokokken , üblicherweise E. faecium , konnten in 7,9% nachgewiesen werden. D ie Rate an Methicillin-resistenten Staphylokokken lag im Mittel bei 21 %; 19,8% der Pneumokokken hatte n eine n Pen icill inMHK-Wert von~ 0,12 mg/ 1. C iprofloxacin-resis tente P. ae ruginosa konn te n in 14,9% registriert werden , E. co li-/ Klebsiella pneumonia-lsolate erwiesen sich in 32,5% als resistent gegenüber Drittgenerationscephalosporinen. Ein ige H ospitäler berichteten über Klebsiella pneumonia-S tämme mit Resistenzen gegenü ber Ceftaz id im (FORTUM) vo n über 50 %. D ie Au to ren weise n nachdrücklich auf das zunehmende ernste Problem der deutlichen Res istenzen tw icklung gegenüber den häufigsten Errege rn vo n schweren In fektionen bei Intensivpatienten h in.
Aus Barcelona wurde über einen Ausbruch von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Pneumonien bei in tu bierten Patienten berich tet. 78 diese r Pati ente n entwicke lten eine Staphylokokken-Pneumonie, vo n denen 31 sich als MRSA erwiesen . Mittels schrittweiser Regress ion sanalyse konnten für derartige Pneumonien fo lgende Risikofaktoren herausgearbe itet werden: In tubation länger als drei Tage, vorangegangene Bronchoskopie und mehr als zwei Antibiotika wä hrend der vorange henden Behandlung.
Bedingt durch ne uere pharmakadynamische Erkenntnisse de r letz ten Jahre und auch durch d ie Kos tenzwä nge der Gesund heitsgesetzgebung in den wes tl ichen Industrienationen we rden vermehrt moderne pharmakadynamische Prinz ipien auch in de r Dosie ru ng von Antibiotika untersuch t. So verfügen ß-Laktamantib iotika über eine Konze ntrat ions-unabhängige Abtötung der Bakterien und diese r bakterizide Effekt ist eine Funktion der Ze it, in der sich d ie Seru m konzentration oberhalb des M H K-Wertes befindet.
Eine amerikanische Arbeitsgruppe aus H artford vergli ch unter diesem Ansatz die dreima l tägliche App li ka tion von jeweil s 1 g Ceftazidim bzw. d ie zwe imal tägliche 1 g D osis mit einer kontinuierl ichen Infusion von 3 g bzw. 2 g Ceftaz id im über
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24 Stunden . Es wurden sowohl die Seru mkon zentration en des Antibiotikums wie auch d ie bakterizide Aktivität gegenüber jeweils zwe i Stämmen von Pseudomonas ae ruginosa und E. coli gemessen. Bei den be iden E. coli-Stäm men konnten keine Unterschiede zwischen der intermit tierenden und der kontin uierlich en Gabe von Ceftazidim gesehen werden, überdie gesamten 24 Stunden wurden Serumbakteriz idietiter von über 1:2 gemessen und die Konzentrationen lagen durchweg oberhalb der MHK-Werte . Bei der Analyse der Wirkungen gegen Pseudomonas wurden die gleich günstigen Ergebnisse mit ausreichend hohen Serumbakteriz idie-Werten und Serumkonzentrationen nur in der kontinuierlich en Gabe mit 2 bzw. 3 g Ceftazidim gesehen. D ie Autoren kommen auf der Basis ih rer Ergebnisse zu der Folgerung, daß mittels kon tinuierlicher Infusion von ß-Laktamantibiotika eine D osisred uktion und damit auch eine Kostenersparnis be i mindestens gleicher Wirksamkeit zu erzielen ist. Eigenrecherche (w ird fortgesetzt)
Antimykotische Therapie Omoconazol (FUNGISAN)- ein weiteres, lokal anwendbares AzolAntimykotikum Für die topische Behandlung von Dermatomykosen stehen inzwischen sehr viele Antimykotika aus unterschied lichen Substanzklassen zur Verfügung. D ie m it Abstand größte Gruppe stellen die AzolAntimykotika dar, die mit Omoconazol einen weiteren Zuwachs erleben.
Wie die anderen Azo l-Antimykotika auch inhibiert Omoconazol Cytochrom P450-abhängige Monooxyge nasen der Pi lzzelle und inhibiert damit die Biosynthese des Zellmembranbestandteiles Ergosterol.
Omoconazal wirkt fungistatisch auf Hefen, Dermatophyten und em ige Aspergill usspezies.
Das Antimykotikum wird nur lokal in Form einer 1% igen Creme angewandt, Angaben zur Pharmakakinetik liegen daher nicht vor.
Die therapeutische Wirksamkeit bei Dermatomykosen ist vergleichbar mit der von Clotrimazol, Bifonazol und anderen Azo l-Antimykotika .
Hautrötungen und Juckreiz sind als unerwünschte Wirkungen beschrieben worden . Das in der Creme enthaltene Konservierungsmittel Benzoesäure kann in seltenen Fällen allergische Reaktionen auslösen.
ZUSAMMENFASSUNG: Omoconazol (FUNGISAN) ist ein weiteres, lokal anwendbares Azoi-Antimykotikum. Es
Zeitschrift für Chemotherapie
kann zur Behandlung von Dermatomykosen angewandt werden, wobei die Wirksamkeit der anderer Azol-Antimykotika entspricht. Vorteile des neuen Antimykotikums sind bislang nicht erkennbar.
Fachinformation des Herstellers (GALDERMA), 1994
Mykose-Prophylaxe bei neutropenischen Patienten: Fluconazol versus Amphotericin B
Lokalisierte und systemische Pilzinfektionen sind unverändert ein bedeutsames Problem bei neutrapeniseben Patienten mit akuten Leukosen oder auch nach Knochenmarktransplantation. In einer randomisierten, kontrollierten multi zentrischen Studie wurde bei afebrilen erwachsenen Patienten mit einer akuten Leukämie und einer Chemotherapieinduzierten Neutropenie geprüft, ob die orale Gabe von Amphotericin B (AMPHO-MORONAL) mit der oralen Applikation von Fluconazol (DIFLUCAN) gleichwertig ist. Insgesamt 420 Patienten erhielten Fluconazol und 400 Amphotericin B. Sämtliche Patienten standen darüber hinaus unter einer antibakteriellen Prophylaxe mit Ciprofloxacin (CIPROBAY) in einer Dosis von zweimal 500 mg täglich. Die mittlere Dauer der Prophylaxe betrug 26 Tage, die mittlere Dauer der Granulozytopenie 19 bzw. 18 Tage. Eine eindeutige systemische mykotische Infektion wurde bei 2,6% der Patienten in der Fluconazolgruppe und in 2,5 % in der Amphotericin B-Gruppe registriert. Eine vermutete systemische Pilzinfektion mit der Notwendigkeit einer intravenösen Amphotericin B-Behandlung wurde bei 16 % in der Fluconazolgruppe und bei 21% in der Amphotericin B-Patientengruppe beobachtet. Schleimhautmykosen traten in 1,7% unter Fluconazol auf und in 2,7% in der Amphotericin B-Gruppe. Die nachgewiesenen Pilzisolate (11 in der Fluconazolgruppe, 10 in der Amphotericin B-Gruppe) unterschieden sich nicht: es konnten sowohl Aspergillus- wie auch Candida-Spezies angezüch tet werden. Bei fünf mykotischen Infektionsepisoden kam es zu einem tödlichen Verlauf unter Fluconazol , drei tödliche Episoden wurden unter Amphotericin B gesehen. Hinsichtlich der Compliance und der Verträglichkeit ergaben sich deutliche Unterschiede: 90% der Patienten boten unter Fluconazol eine exze llente Compliance, hingegen nur 72% der Patienten unter Amphotericin B. Bei 7% der Patienten , die Amphotericin B einnahmen, traten Unverträglichkeiten insbesondere gastrointestinaler Art auf, die in 3% zur Beendigung der Amphotericin B-Gabe zwangen. Unter Fluconazol wurden 1,4 % Unverträglichkeitsreaktionen gesehen, die jedoch in keinem Fall zur Beendigung der Therapie zwangen.
FOLGERUNG DER AUTOREN: In dieser umfangreichen prospektiven Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluconazol (DIFLUCAN) im Vergleich zu Amphotericin B (AMPHOMORONAL) bei neutropenischen Patienten konnten hinsichtlich der Wirksamkeit keine Unterschiede gesehen werden. Manifeste systemische mykotische Infektionen traten gesichert nur in 2,6% bzw. 2,5% auf. Fluconazol war allerdings deutlich besser verträglich und brauchte in keinem Fall wegen Nebenwirkungen abgesetzt zu werden . In der Amphotericin B-Gruppe traten in 7% gastrointestinale Symptome auf, die bei 3% der Patienten zum Abbruch zwangen.
MEN ICHETTI , F. et al. Ann.lntern . Med. 120: 91 3- 91 8, 1994
Fluconazol-resistente Candidiasis bei HIV-Patienten
Eine oropharyngeale Candidiasis gehört zu den häufigsten Infektionskrankheiten bei HIV-infizierten Patienten. Die Behandlung, z. B. mit Ketoconazol (NIZORAL), Fluconazol (DIFLUCAN) bzw. oralem Amphotericin B (AMPHOMORONAL) ist im allgemeinen unproblematisch. Allerdings wurde in den letzten Jahren gehäuft über resistente Candida-Stämme berichtet.
In einer retrospektiven Untersuchung an 155 HIV-positiven Patienten mit CD4-Zellzahlen unter 300/ J-Ll wurde jetzt die Häufigkeit von Fluconazol-resistenten Candida-Stämmen untersucht. Eine "klinische Fl uconazolresistenz" lag dann vor, wenn trotz einer Behandlung mit mehr als 100 mg Fluconazol täglich innerha lb von zehn Tagen keine Sanierung des Mundsoors erreich t werden konnte.
Bei neun der 155 Patienten (5,8 %) fand sich eine Fluconazol-Resistenz . Eine gleichzeitig durchgeführte in vitro-Empfind lichkeitstestung bestätigte die verringerte Sensitivität der isolierten Candida spp .. In allen Fällen konnte die intravenöse Verabreicherung von Amphotericin B (AMPHOTERICIN B SQUIBB) eine Heilung herbeiführen. Acht der neun Patienten hatten in den vorhergehenden 12 Monaten eine wöchentliche Dosis von im Mittel 386 mg Fluconazol erhalten. Im Vergleich hierzu betrug die wöchentliche Fluconazoldosis bei 28 Patienten mit Helferzellen unter 50/ J-Ll und Fluconazol-responsiblem Mundsoor nur 79 mg.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Mundsoor ist ein häufiges infektiologisches Problem bei HIV-infizierten Patienten. Im allgemeinen ist die Behandlung mit Azolderivaten wie Ketoconazol (NIZORAL) oder Fluconazol (DIFLUCAN) unproblematisch. In der vorliegenden Untersuchung fanden sich bei 6% der HIV-infizierten Patienten Fluco-
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nazol-resistente Candida-Stämme. Ursachen fiir die Induktion der Fluconazolresistenz sind nicht klar. Als Alternative kann Amphotericin B (AMPHOTERICIN B SQUIBB) parenteral verabreicht werden.
BA ILY, G. G. et al. AIDS 8: 787-792 , 1994
Interaktionen Midazolam-lnteraktionen mit Ketoconazol, ltraconazol oder Erythromycin Interaktionen zwischen verschiedenen Arzneistoffen können teilweise lebensbedrohende Folgen und vielfältige Ursachen haben . Die Hemmung arzneistoffmetabolisierender Enzyme in der Leber ist eine wichtige Möglichkeit, hier sind die Cytochrome P450 (CYP) von besonderer Bedeutung.
Midazolam (DORM ICUM), ein Benzodiazepin-Präparat, das häufig z. B. bei Kurzzeitnarkosen und Prämedikationen Anwendung findet, wird hauptsächlich von Cytochromen P450 der Gruppe CYP3A metabolisiert. Diese Enzyme sind auch am Metabolismus von Erythromycin (PAEDIATHROCIN u. a.) beteiligt und sie werden sowohl von Ketoconazol (NIZORAL) als auch von Itraconazol (SEMPERA) inhibiert. Um die Möglichkeit von klinisch relevanten Interaktionen zu prüfen, wurden Studien mit diesen drei antimikrobiellen Wirkstoffen und Midazolam durchgeführt; neben der Erhebung von pharmakakinetischen Daten wurden auch verschiedene psychomotorische Aktivitäten getestet.
In der ersten Studie nahmen gesunde Probanden über eine Woche dreimal täglich 500 mg Erythromycin ein, bevor 15 mg Midazolam oral verabreicht wurden; die Ergebnisse wurden verglichen mit denen nach einer einwöchigen Placebobehandlung. Die Halbwertzeit von Midazolam stieg von 2,4 Stunden nach Placebo auf 5,7 Stunden nach Erythromycin an, vergleichbare Ergebnisse gab es für die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zei t-Kurve) von Midazolam, hier betrug der Anstieg 12-53 %. Auch verschiedene psychomotorische Tests zeigten eine deutl'iche Beeinträchtigung der Probanden , wenn sie mit Erythromycin vorbehandelt waren.
In der zweiten Studie wurden Probanden über vier Tage einmal am Tag entweder mit Placebo oder 400 mg Ketoconazol oder 200 mg Itraconazol behandelt, am vierten Tag wurde dann zusätzlich 7,5 mg Midazolam oral gegeben. Die Beeinträchtigung der Midazolamkinetik war noch deutlicher als nach Gabe von Erythromycin, die Halbwertzeiten stiegen auf 7,9 Stunden (+Itraconazol) und 8,7 Stunden
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(+Ketoconazol) im Vergleich zu 2,8 h nach Placebogabe . Die AUC von Midazolam nach Itraconazolvorbehandlung war elfma l größer und nach Ketoconazolvorbehand lung sogar sechzehnmal größer als nach Placebo.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Eine gleichzeitige Medikation mit Midazolam (DORMICUM) und Erythromycin (PAEDIATHROCIN u. a.) sollte vermieden werden oder die Midazolamdosis muß um SO bis 75 OJo reduziert werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Midazolam und Ketoconazol (NIZORAL) oder ltraconazol (SEMPERA) sollte auf jeden Fall vermieden werden.
0 LKKO LA, K. T. et al. Cl in. Pharmaco l. Ther. 53: 298- 305, 1993 OLKKOLA, K. T. et al. Clin. Pharmacoi.Ther. 55:481-485,1994
Interaktion zwischen Terfenadin und den Mak.roliden Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin
Terfenadin (TELDANE), ein H 1-Histaminantagonist, ist herzwirksam und muß im Organismus erst zur wirksamen und nicht kardiatoxischen Substanz metabolisiert werden . Bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin (ERYTHROCIN u. a.) wird der Metabolismus des Arzne istoffes inhibiert und kardiatoxische Reaktionen sind die Folge (siehe "ZCT" 14: 16, 1993). Neben Erythromycin werden heute verstärkt auch neuere Makrolidantibiotika wie Clarithromycin [(KLACID) vgl. "ZCT" 12: 12- 13 , 1991] und Azithromycin [(ZITHROMAX) vgl. "ZCT" 14 :38, 1993 ] eingesetzt.
Das Interaktionspotential dieser Makrolide mit hepatischen Monooxygenasen, die im wesentlichen für den Arzneistoffmetabolismus verantwortlich sind , soll geringer sein als das von Erythromycin. Um diese Frage bezüglich des Interaktionspoten tials mit Terfenadin zu klären, wurde eine vergleichende Studie mit den drei Makro liden und Terfenadin durchgeführt .
Drei Gruppen von je sechs Probanden erhielten über einen Zeitraum von sieben Tagen zweimal täglich 60 mg Terfenadin . Am achten Tag der Studie wurde die Kinetik des Antihistaminikums und des Hauptmetaboliten bestimmt, danach begann d ie zusätzliche Einnahme der Makrolide. Übereinen Zeitraum von fünf Tagen wurde entweder Erythromycin (dreimal täglich 800 mg Erythro mycinbase) , Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) oder Azithromycin (500 mg Initialdosis, dann täglich 250 mg) eingenommen. Täglich wurden sowohl ein EKG abgeleitet als auch die Talspiegel für Terfenadin und seine Metaboliten bestimmt. Nach 14 Tagen wurden zum Abschluß der Komedikation wieder die Terfenadinkonzentrationen gemessen. Zu Kontroll-
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zwecken wurden - nach einer zweiwöchigen Auswaschphase - EKGs nach einer entsprechend langen Makrolidbehandlung vorgenommen.
Am Ende der einwöchigen Terfenadinbehandlung konnte bei keinem der 18 Probanden Terfenadin bestimmt werden, es wurde ausschließlich der Metabolit nachgewiesen . Der Einfluß der zusätzlichen Makrolideinnahme war unterschied lich, sowohl Erythromycin als auch Clarithromycin fuhrten zu signifikanten Anstiegen der AU C (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)-Werte des Terfenadinmetaboliten von 110 % bzw. 15 6 %, die allerdings pharmakologisch nicht relevant sind . Von Bedeutung ist aber die Tatsache, daß bei 3 von 6 Probanden aus der Erythromycingruppe und bei 4 von 6 Probanden aus der Clarithromycingruppe Terfenadinspuren im Plasma bes timmt werden konnten. Die Azithromycineinahme hingegen hatte keinen Einfluß auf den Terfenadinmetabolismus.
Die EKG-Untersuchungen zeigten ein vergleichbares Bild : nach zusätzlicher Behandlung mit Erythromycin oder Clarithromycin wurde eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls gemessen , während Azithromycin keinen Einfluß hatte.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Komedikation von Terfenadin (TELDANE) mit Erythromycin (ERYTHROCIN u. a.) bzw. Clarithromycin (KLACID) muß vermieden werden. Azithromycin (ZITHROMAX) zeigt keinerlei Interaktionen mit Terfenadin.
HONIG, P. K. et al. Drug lnves t . 7: 148- 156, 1994
Interaktion zwischen Zopiclon und Erythromycin
Zopiclon (XIMOVAN) ist ein neuartiges Hypnotikum, das zur Behandlung von Einschlafstörungen eingesetz t wird . Die Substanz wird intensiv metabolisiert. Das Interaktionspotenti al mit Erythromyc in (ERYTHROCIN u. a. ) wurde in einer doppelblinden C ross-over-S tudie untersucht.
Gesunde Probanden erhielten über fünf Tage dreimal täglich 500 mg Erythromycinbase oder Place bo, am sechsten Tag wurden zusammen mit 500 mg Erythromycin 7,5 mg Zopiclon eingenommen und die Pharmakakinetik des Hypnotikums bestimmt. Zusätzlich wurden noch psychomotorische Tests durchgeführt.
Erythromycin bee influßte sowohl die Resorption als auch die Elimination; die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration wurde signifikant von zwei Stunden auf eine verkürzt. Als Erklärung wurde eine Beschleunigung der Magenentleerung unter Erythromycingabe her-
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angezogen. D as Makrolidantibiotikum verlängerte aber auch die Eliminationshalbwertzeit von Zopiclon signifikant von 5 auf 7 Stunden. Auch einige psychomotorische Tests zeigten einen früheren Wirkungseintritt des Hypnotikums.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Interaktion zwischen dem Hypnotikum Zopiclon (XIMOVAN) und Erythromycin (ERYTHROCIN u. a.) fuhrt sowohl zu einer beschleunigten Resorption als auch zu einerverlangsamten Elimination des Hypnotikums. Für junge Patienten mag diese Interaktion keine Relevanz besitzen; Vorsicht ist aber bei älteren Patienten angeraten und bei Patienten, die noch weitere zentral wirkende Arzneistoffe einnehmen. ARANKO, K. et al. Br. J. Cl in . Pharmacol. 38: 363-367, 1994
Interaktion zwischen Rifampicin und Kortison
Rifampicin (RIFA, RIMACTAN) gehört zu den Medikamenten, die das P-450-Cytochrom-System der Leber aktivieren und hierdurch zu einer Induktion der Monooxygenasen führen . Über diesen Mechanismus wird auch die Rifampicininduzierte beschleunigte Elimination von ve rschiedenen Medikamenten wie Steroiden, oralen Antikoagulantien , Barbituraten und Digita li s erklärt .
Über eine pharmakologische Interaktion zwischen Rifampicin und Kortison wurde jetz t bei zwei Patienten beri chtet, die wegen einer Riesenze ll-Arteriit is mit Steraiden in einer Dosierung von 0,9 bis 1,1 mg/ kg KG behandelt wurden. Der erste Patient erhielt neben einer Prednisolon (PREDNI-H)-Behandlung (60 mg pro Tag), wegen eines suspekten Lungenbefundes gleichzeitig Rifampicin, Isoniazid (ISOZID) und Ethambu tol (MYAMBUTOL). Nachdem eine vierwöchige Behandlung zu keiner Besse rung der klinischen Symptomatik mit Fieber und Kopfschmerzen sowie Normalisierung der Akut-Phase-Proteine geführt hatte, wurde Rifampicin abgesetzt. Danach kam es zu einer dramatischen Besserung der klinischen Symptomatik innerhalb von zwei Tagen und zu einer raschen Normalisierung des C-reaktive n Protei ns und der Blutsenkung.
Im zweiten Fall wurde ei ne 79jährige Patientin zunächst mit Steraiden in einer Dosie rung von 40 mg pro Tag behandelt. Wegen einer offenen Lungentu berkulose erhielt die Patientin nach 12 Tagen und deutlicher klinischer Besserung der Symptome von Seiten der Riesenze ll-Arteriitis eine Behand lung mit Rifampicin, INH und Ethambutol. Eine Woche später traten erneut Kopfschmerzen und Arthralgien verbunden mit Fieber und einem erhöhten C-reaktiven Protein auf. Nach Abse tzen von Rifampi cin kam es
Zeitschrift für Chemotherapie
zu einer raschen Besserung der klinischen Symptomatik und Normalisierung der Akut-Phase-Proteine.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Rifampicin (RIFA, RIMACTAN) gehört zu den Medikamenten, die zu einer Induktion von Cytochrom-P-450 in der Leber und damit zu einer Aktivierung von Monooxygenasen fuhren. Bei zwei Patienten konnte nun eine Interaktion zwischen Rifampicin und Kortison beobachtet werden. Dies fiihrte zu einem Nichtansprechen der klinischen Symptomatik einer Riesenzell-Arteriitis auf die Steroid-Behandlung. Die Autoren empfehlen daher eine erhöhte Kortisondosis, wenn gleichzeitig eine RifampicinBehandlung durchgefiihrt werden muß.
CARRI E, F. et al. Arch .lntern .Med.l54: 1521 - 1524,1994
Neutropenische Patienten Ceftazidim versus Piperacillin plus Tobramycin zur empirischen Therapie von Fieber bei neutropenischen Patienten Zur Behandlung von Fieber unbekannter Herkunft bei neutropenischen Tumorpatienten ist di e Kombination aus einem ß-Laktam- mit einem Aminoglykosidantibiotikum als Standard zu bezeichnen. Als Alternative wurde von den zuständigen Fachgesellschaften bzw. von erfahrenen Studiengruppen wie der EORTC in bestimmten Situationen auch die Kombination von zwei ß-Laktamantibiotika empfoh len. Einzelne Autoren haben schon seit mehreren Jahren die Auffassung vertreten, daß die Monotherapie mit einem ß-laktamasefesten Cephalosporin möglicherweise zumindest in der Anfangsphase der Behandlung ausreichend wirksam sein könnte. Dieser Fragestellung wurde in einer großen internationa len kontrollierten Studie nachgegangen, in der Cefta zidim (FORTUM) mit Piperacillin (PIPRIL) plus Tobramycin (GERNEBCIN) bei insgesamt 696 Patienten (davon 83 OJo mit akuten Leukosen oder nach Knochenmarktransplantationen) mit insgesamt 876 febrilen neutropenischen Episoden eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder achtstündlich 2,0 g Ceftazidim i.v. oder Piperacillin in einer Dosis von 12 bis 18 g täglich plus Tobramycin in einer Dosis von 1,7 bis 2,0 mg/ kg/ KG alle acht Stunden. Als Zielkriterien wurden die Beseitigung der klinischen Infektionssymptome, die Elimination des Infektionserregers, die Manifestation von Superinfektionen und die Zahl der Unverträglichkeitsreaktionen erfaßt. Zu beachten ist bei den Auswertungskriterien in die-
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Fragen zu wichtigen Infektionen (6) Resistente Enterokokken-Infektionen II
4. Soll man minimale bakterizide Konzentrationen (MBK) oder Serum-Bakterizidie-Titer (SBT) bei der Monotherapie einer schwerwiegenden Enterokokken-Infektion bestimmen lassen?
Die Wertigkeit von in vitro Tes ten wie der MBK- und SET-Bestimmung bei Enterokokken- Infektionen ist kritisch zu sehen. Das Kriterium der MBK (99 ,9 Ofoige Keimabtötung) wird zwar bei der in vitro Tes tung von Enterokokken mit Ampicillin (BINOTAL u. a.) in der Rege l erreicht, ein großer Teil dieser Stämme zeigt jedoch bei der Prü fung der MBK von Vancomycin (VANCOMYCIN CPLILLY) defin itionsgemäß Toleranz (Abtötung < 99,9%). Dies schränkt den Wert der MBK stark ein. Aus vergleichbaren Gründen gelten ähnliche Vorbehalte auch gegen den SerumBakterizidie-Test, da hi er trotz einer 99,9 OJoigen Abtötungsrate in vitro klinisch durchaus Therapi eversager beschrieben worden sind. Die wohl günstigste, wenn auch aufwendigste Labormethode zur Bestimmung der Effektivität einer Monotherapie li egt in der Erstell ung von Abtötungs-Zeit-Kurven , weil aus so lchen Untersuchungen sowohl die Abtötungsrate als auch die summarische Abtötungskapazität abgelesen werden kann.
Der Serumbakterizidie-Test hat trotzdem bei der Evaluation neuer Kombinationstherapien Bedeutung, da mit ihm überprüft werden kann, ob eine Kombinatio nstherapie synergistische oder antagonistische Effekte hat.
5. Spielt die Art und Weise der Applikation von Betalactam-Antibiotika eine Roll e bei der Behandlung von Enterokokken- Infektionen ?
Die Behandlung hat parenteral zu erfolgen. Strittig ist die Frage , ob eine intermittierende Infusion oder eine kontinuierliche Infusion der Betalactam-Antibiotika vorzuziehen ist . Bisher liegen keine Studien vor, die die Überlegenheit der einen oder anderen Methode eindeutig beweisen . In Anbetracht der Praktikabilität hat die intermittierende Gabe der Arzneimittel eindeutig Vortei le. Um jedoch sicher die Selektion toleranter Klone bei Enterokokken-Infektionen zu verhindern, sollten di e Dosierungsintervalle kurz gewählt werden.
6. Spielen Betalaktaminhibitoren für die Behandlung von Infektionen durch Penicillin- oder Ampicillin-resistente Enterokokkenstämme eine Roll e?
Die Resistenz von Enterokokken gegenüber Betalaktam-Antibiotika beruht in der Regel nicht auf der Produktion von Betalaktamasen, sondern auf einer Herabsetzung der Antibiotikabindung an die sogenannten "peni illinbindenden Proteine". Selbstverständlich hat die App likation von Betalaktamase-Inhibitoren bei solchen Stämmen keinen Effekt. Bei Hochresistenz gegenüber Ampicill in empfiehlt sich daher in der Regel die Gabe von Glykopeptiden. In jüngster Zeit wurde jedoch vereinzelt über Beta laktamase-produzierende E. faeca lis Stämme berichtet. Die Mehrh eit dieser Keime zeigte gleichzeitig eine Hochresistenz gegenüber Aminoglykosiden. Diese Stämme produzieren aberoffensichtlich nurgeringe Mengen Betalaktamasen, die in der Regel nicht ausreichen, die MHK-Werte für Betalaktame- im Vergleich zu nicht-Betalaktamase-produzierenden Stämmen- wesentlich zu verändern. Sicherheitshalber sollten jedoch alle Enterokokkenstämme mit Hochresistenz gegen Gentamiein (REFOBACIN u. a.) mittels Screening-Untersuchung auf die Produktion von Betalaktamasen geprüft werden. Beim Vorliegen einer BetalaktamaseProduktion sollte dann jedoch eher auf Nichtbetalactam-Antibiotika ausgewichen werden, da bisher keine Daten über di e klinis che Wirksamheit von BetalaktamaseInhibitoren bei Enterokokken-Infektionen vorliegen .
ser Studie, daß eine Modifikation der primären Therapie für jeden behandelnden Arzt in den 35 beteiligten Zentren möglich war und auch erfolgreiche Behandlungen mit Modifikation der Primärtherapie als klinischer Erfolg dokumentiert wurden. Die Monotherapie mit Ceftazidim führte bei 62,7 % der auswertbaren 367 Patientenepisoden zu einem zufriedenstellenden klinischen Erfolg, bei den 355 auswertbaren Patienten in der Vergleichsgruppe konnte in 61 ,1 OJo ein Erfolg registriert werden. Übereinstimmende Ergebnisse konnten ebenfalls bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie mit ~eniger als
100 Granulozyten / j.LI Blut (50 OJo in der Ceftazidimgruppe/ 57 % in derKombinationsgruppe) gesehen werden. Eine Beseitigung des Erregers wurde bei Bakteriämien in 79 OJo mit Ceftazidim erreicht und in 68 OJo mit der Kombination . In beiden Gruppen wurden 38 mal Superinfektionen gesehen. Unverträglichkeitsreaktionen traten nur bei 8 OJo der Ceftazidimpatienten auf, hingegen bei 20 OJo der Patienten in der Vergleichsgruppe. Im Vordergrund standen all ergische Hautreaktionen (5 Ofo Ceftazidim, 9 OJo Piperacillin plus Tobramycin) sowie n ephrotoxische Reaktionen (1 OJo Ceftazidim, 9 OJo Piperacillin plus Tobram ycin).
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Zeitschrift für Chemotherapie
FOLGERUNG DER AUTOREN: In einer statistisch überzeugenden Studie mit einer ausreichend hohen Anzahl von neutropenischen Patienten mit der Diagnose "Fieber unbekannter Herkunft" konnte gezeigt werden, daß Ceftazidim (FORTUM) allein genauso wirksam war, wie die Kombination aus Piperacillin (PIPRIL} plus Tobramycin (GERNEBCIN). Die therapeutische Gleichwertigkeit bestand auch bei ausgeprägter Neutropenie mit Granulozyten-Zahlen von weniger als 100 pro I-li Blut. Die Monotherapie mit Ceftazidim erwies sich hinsichtlich der Verträglichkeit als deutlich günstiger (8% Unverträglichkeitsreaktionen im Vergleich zu 20% in der Kombinationsgruppe}, wobei unter der Kornbinationstherapie nephrotoxische Reaktionen mit einer Inzidenz von 9% im Vordergrund standen.
PAUW, B. E. de et al Ann. Intern . Med. 120:834-844,1994
Unverträglichkeils· reaktionen Ototoxizität von Interferon
Die Anwendung von Interferon alpha (ROFERON, INTRON) hat in den vergangenen Jahren kontinuierlich zugenommen. Ein therapeutischer Nutzen ist bei mehreren Erkrankungen nachgewiesen, so zum Beispiel bei der chronischen Hepatitis, bei der Haarzell-Leukämie sowie beim Kaposi-Sarkom . Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen zählen Fieber und Schüttelfrost, Ubelkeit, Erbrechen, Durchfälle, sowie Kopf- und Muskelschmerzen. Die Liste der unerwünschten Wirkungen des "Immunstimulators" wird jetzt ergänzt durch neue Meldungen aus Japan, in denen ototoxische Reaktionen beschrieben werden. Bei 49 Patienten, die langfristig Interferon erhielten, wurde prospektiv eine Punktionsprüfung des Gehörs durchgeführt. Bei 22 Patienten (= 45 %) wurde während der Behandlung mittels Audiometrie eine Funktionsstörung des Sinnesorgans diagnostiziert : entweder bestand ein Hörverlust oder ein Tinnitus oder es wurden beide Symptome festgestellt. Innerhalb von einer bis zwei Wochen nach Ende der Behandlung war die Symptomatik reversibel.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Ototoxische Reaktionen treten bei fast jedem zweiten Patienten unter einer Therapie mit Interferon (ROFERON, INTRON) auf. Über diese Nebenwirkung ist bisher nicht berichtet worden, da sie überwiegend subklinisch verläuft und nach Absetzen des Interferons rever-
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sibel ist. Die Gehörfunktion von Patienten, die langfristig mit Interferon behandelt werden, sollte mittels Audiometrie überprüft werden.
KANDA, Y. et al. Lancet 343: 1134- 1135, 1994
Schleimhautschwellung nach Clindamycin
Bei einem 34-jährigen Diabetiker, der wegen einer Osteomyelitis mit Clindamycin (SOBELIN) behandelt wurde, trat eine seltene, unerwünschte Reaktion auf. Innerhalb von 5 Minuten nach Beginn der Infusion begann der Patient zu niesen und nach weiteren 5 Minuten trat eine Schwellung der Lippen und der Nasenschleimhäute auf. Am Ende der Infusionnach 20 Minuten- waren die Symptome deutlich ausgebildet, jedoch bestand keine Atemnot. Es wurde kein Exanthem bemerkt. Die Reaktion wurde nicht pharmakologisch behandelt und die Symptome waren innerhalb von 24 Stunden spontan reversibel.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Schwellung der Lippen und Nasenschleimhäute nach Clindamycin (SOBELIN) ist eine seltene unerwünschte Reaktion. Da ernste Komplikationen durchaus denkbar sind, sollte die Möglichkeit dieser Nebenwirkung beachtet werden.
SEGARS , L. W, THRELKELD , K. R. Ann. Ph armaco ther. 27 : 885-886 , 1993
November/ Dezember 1994 - 15.jahrg.
Gebühr bezahlt
Ruptur der Achillessehne nach Einnahme von Enoxacin
Eine Tendinitis oder sogar Ruptur einer Sehne wird nur selten als unerwünschte Arzneimittelwirkung erkannt. Zunehmend häufiger erscheinen jedoch Berichte über solche Komplikationen im Zusammenhang mit der Einnahme von Chinolonen. Kürzlich wurde aus den USA über einen 85-jährigen Patienten berichtet, der während der Einnahme von Enoxacin (GYRAMID) zunächst über Schwellungen der unteren Extremitäten und Schmerzen in den Füßen klagte. Der Mann hatte 7 Tage lang 2 mal täglich 400 mg der Substanz wegen einer Harnwegsinfektion eingenommen. Zwölf Tage nach Beginn der Beschwerden trat an einem Bein eine komplette Ruptur der Achilles-Sehne auf. Ähnliche Berichte liegen seit längerem aus Europa und Neuseeland vor. Bis 1992 wurden allein aus Frankreich mehr als 40 Fälle gemeldet .
FOLGERUNG DER AUTOREN: Obwohl in einschlägigen Büchern im allgemeinen nicht auf diese ungewöhnliche Nebenwirkung hingewiesen wird, sollten die verschreibenden Ärzte wachsam sein und beim Auftreten von Sehnenbeschwerden an einen möglichen Zusammenhang mit der Einnahme eines Chinolon-Päparates denken.
H USTO N, K. A. N . Engl.J. 33 1: 748, 1994