Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie

Warum Schutzgruppen?→ Umgehen die Inkompatibilität funktioneller Gruppen bei der

Synthese komplexer organischer Strukturen.

Anforderungen an effiziente Schutzgruppen:→ käuflich oder leicht darstellbar→ einfache und effiziente Einführung in das Molekül→ Stabil ggü. einem breitem Spektrum von Reaktionsbedingungen,

Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden (z.B. Chromatographie)→ einfach und selektiv unter hochspezifischen Bedingungen

abspaltbar

Schutzgruppen sollen eine funktionelle Gruppe sowohl vor Zerstörung, als auch vor der unerwünschten Reaktion mit anderen funktionellen Gruppen schützen.

Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie

Orthogonalitätsprinzip:→ In einem Satz orthogonaler Schutzgruppen ist im Idealfall jede

Schutzgruppe in beliebiger Reihenfolge unter solchen Reaktionsbedingungen abspaltbar, die keine der anderen Schutzgruppen angreifen.

Benzyl-Ester:Hydrogenolytisch

spaltbar

9-Fluorenylmethoxy-carbonyl-Amin:Basisch spaltbar

O

OHN

Fmoc

Ot-Bu

Bn

t-Butyl-Ether:Sauer spaltbar

Beispiel: Orthogonal geschütztes L-Tyrosin

Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie

Welche funktionellen Gruppen sind zu „schützen“?

Amine Alkohole Carbonyl- Carboxyl- Alkene Alkinegruppen

O

R1

R3

R4

R2

R1NH2ROH

RO

R OH

H

RR2

Aminschutzgruppen

CarbamateO

NH

OR

O

NH

OR

O

NH

OR

tert-Butyl (Boc)

Benzyl (Cbz/Z)

9-Fluorenylmethyl(Fmoc)

Abspaltung

O

NH

ORAllyl (Alloc)

sauer

hydrogenolytisch

basisch

metallkatalysiert

Carbamat-Schützung

Reagenzien: • Anhydride• Chloride• Azide• Succinimidoester (OSu)

Bedingungen: basisch z.B. Aminbase, CO32-, OH-

neutral (bei OSu)

RO X

O H2NRO NH2

OX

RO NH

RO

- HX⋅BaseR

R

9-Fluorenylmethylcarbamat (Fmoc)

Abspaltung: Base = Stickstoffbase z.B. Piperidin

Schützung: X = Cl, N3, OSuBase = schwache Basen z.B. HCO3

-

O

NR2OH O

NR2O H NR2+Base

- Base⋅H

Base⋅H

- Base- CO2

Fullvalen

O O

ON

O

O

H2NR

O HO

O

N

O

O

NH

RBase

~H

FmocOSu N-Hydroxy-succinimid

tert-Butylcarbamat (Boc)

Schützung: X = OCO2tBu, N3, ONH2Base = CO3

2-,OH -, TEA

Abspaltung: sauer, z.B. CF3CO2H, HBrneutral, z.B. TMS-I

O

O NR2

O

O NR2H

- CO2NR2H

H

- H

O

NR2OH

NuNu

Externes Nu– („Scavenger“) z.B. Thiophenolat oder andere Thiolalkoholate:Wird zugesetzt, wenn Substrat nucleophile Funktionalitäten enthält (z.B. bei Trp)

O

O O

O

O

RH2N

O

O NH

RBase

~H- CO2

HO

Boc2O

Benzylcarbamat (Cbz / Z)

Schützung: X = OCO2Bn, ClBasen: CO3

2-, OH–

Abspaltung: H2, Pd/C; Na/NH3; TMS-I; stark sauer; LS

O

O

NR2

H2, Pd/C

- CO2H2N

RO

O

NR2H

O

O

NR2

Me3Si I

O

O

NR2

SiMe3I

O

O

NR2

SiMe3MeOH

- CO2- Me3SiOMe

NR2H

I

H2, Pd/C

TMS-I

Allylcarbamat (Alloc)

Schützung: X = OCO2Allyl, Clbasisch (Py) / neutral

Abspaltung: metallkatalysiert Ni(0), Pd(0)

O

O

NR2

PdL4

O

O

NR2LxPdO

O

NR2Pd

0

II Bu3SnHO

O

NR2

HPdII

Bu3Sn

OH2

HNR2

+

+

Bu3SnOH

CO2

Schützung als tertiäres Amin am Beispiel von Benzylaminen (BnNR2)

Einführung der Schutzgruppe

Abspaltung der Schutzgruppe

alternativ:Birch

+

Br

- Base⋅HBrNR2H

Base

NR2

NR2

H2

NR2 +Pd/C H

H2, Pd/C

Schützung als Amid am Beispiel von Acetamiden (AcNR2)

Einführung der Schutzgruppe

Abspaltung der Schutzgruppe

Alternativ: AcCl, TEA

Basisch:z.B. NaOBu, 120°C

- HOAc

O

O

OH

NR2+

~H O

NR2

Sauer:z.B. HClaq, reflux

AlkoholschutzgruppenAlkohole• Silylether: z.B. TMS (Trimethyl~), TBDMS (t-Butyl-dimethyl~), TES

(Triethyl~), TBDPS (t-Butyl-diphenyl~), TIPS (Triisopropyl~).

• Ether: z.B. Me, Bn, PMB (p-Methoxybenzyl~), MOM (Methoxy-methyl~),Trityl (Triphenylmethyl~).

• Ester: z.B. Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl

• [Carbonate]

• [Sulfonate: Tosyl (p-Toluensulfonat), Mesyl (Methylsulfonat)].

Reaktivität von Alkoholen: Rar-OH > Rprim-OH > Rsek-OH > Rtert-OH

→ Alkohole können z.T. aufgrund ihrer unterschiedlichen Reaktivität differenziert und somit selektiv geschützt werden.

1,2- bzw. 1,3-Diole• Acetale / Ketale: z.B. mit Aceton (Isopropylidenketal) oder Benzaldehyd

(Benzylidenacetal).

Silylether

Si OR Si OR Si ORSi OR

TMS TBDMS(TBS)

TES TIPS

Ph SiPh

OR

TBDPS

Stabilität gegenüber Säuren:TMS (1) < TES (64) < TBDMS (2·104) < TIPS (7·105) < TBDPS (5·106).

Stabilität gegenüber Basen: TMS (1) < TES (10-100) < TBDMS ~ TBDPS (2·104) < TIPS (1·105).

Einführung/Abspaltung der Silylgruppe

Reagenzien: X = Cl, Br, I, OTf

Base: TEA, Pyridin, Imidazol

R OH

R''R'

SiR3XStickstoffbase

R O

R''R'

SiR3+RT

Einführung:

Abspaltung:

• Fluorid, z.B. TBAF, HF·Py (nicht selektiv)

• Säuren, z.B. AcOH, H2O, THF (3:1:1, nicht TBDPS und TIPS), Zitronensäure (selektiv TMS)

• Basen, z.B. K2CO3 (TMS)

EtherBeispiele für Ether als Alkoholschutzgruppen:

OR

OR

Ph

PhPh

OR

MeO

OR

O

OR

O

OR

MeO

R

OR

∗O OR

Methylether#

t-Butylether#

Allylether

Benzylether

p-Methoxy-benzyl(PMB) ether

Tetrahydropyranyl (THP) ether

Triphenylmethyl(Tr bzw. Trityl) ether

Methoxymethyl (MOM) ether

#vorwiegend für Phenole

Benzyloxymethyl(BOM) ether

Ethersynthese

Einführung oft über Williamson-Ethersynthesez. B. für R = Me, Allyl, Benzyl, PMB, MOM

X = Cl (v.a. MOM), Br, I , für Me auch DimethylsulfatBase = NaH, NaOH (auch Stickstoffbase)

Einführung von BOM, Trityl analog, aber immer mit Stickstoffbase

R' OH

R'''R'' RX RT / reflux R' O

R'''R''

RBase

+

OH O+

kat. Säure

< 0°Ct-Bu Ether

THP EtherO

R OH

R''R' +

∗ OOR''

RR'

Säure

Stereozentrum!

Etherspaltung

RO

MeSi

O

I

RR

OTMS R

OH- MeI

TMS-IMe

TMS-I(z.B. Me, Bn,

PMB)

RO

BnH2

ROH

- Toluol

Hydrogenolytisch/reduktiv

(z.B. Bn, PMB, BOM, Trityl)

bzw. Na/NH3 liq

Metallkatalysiert(Allyl) R

OPdCl2, AcOH

NaOAc, H2O ROH

Spaltung von Allylethern auch über Isomerisierung zum Vinylether möglich.

Etherspaltung

Oxidativ(z.B. PMB, THP) R

OPMB

DDQR

OH

Sauer/LS(z.B. Me, t-Bu, MOM,

THP, [Bn], Trityl)

RO H+

ROH

MOM

RO BBr3

ROH

Me

THP: mild sauer abspaltbar (TsOH, PPTS)

O

OCl

Cl

CN

CN

DDQ: 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon

Ester (z.B. Ac, Piv)Veresterung: Reagenzien: z.B. Säurechloride, AnhydrideBasen: meist Pyridin, TEA

Esterspaltung:Reagenzien: CO3

2- (nur Ac), OH-, etc.

O

OAcetat (Ac)

O

O

Pivaloat (Piv)

Enzyme (z.B. Lipasen) zur selektiven Einführung und Abspaltung v.a. von Acetaten (→ Racematspaltung).

OHOH

OHOAc

OAcOH

Ac2O

PPL+

98 : 2

PPL = Porcine pancreatic lipase

OAc

OAcPPL

OH

OAc

Desymmetrisierung einer meso-Verbindung

70%, 96% ee

Schutzgruppen für 1,2- bzw. 1,3-Diole

Reagenzien: entsprechende Aldehyde / Ketone, auch R2C(OMe)2

Katalysatoren: TsOH, LS, PPTS (Pyridinium-p-toluensulfonat)

Bildung (reversibel):

Acetale/KetaleO O

nR R'

O O

nR R'

O O

nR R'

m

n = 0 (1,2-Diol), 1 (1,3-Diol)

O O

nR R'

Ph

Methylenacetal Isopropylidenketal (Acetonid)

m = 1 Cyclopentyliden-,m = 2 Cyclohexyliden-,m = 3 Cycloheptyliden-

ketal

Benzyliden-acetal

Rel. Bildungsgeschwindigkeiten für Acetale/Ketale:

OHHOOH OH OH OH

> >

Schutzgruppen für 1,2- bzw. 1,3-Diole

Spaltung:

allgemein: (stark) sauer, LSBsp. C6: HClaq bzw. TFA, RT; BCl3, -80°C.

C5: AcOH/H2O (2:1), RT.

Bn-Derivate: H2, Birch, schwach reduktiv (z.B. RedAl, NaBH3CN, BH3·SMe2).

Stabilität ggü. saurer Hydrolyse

Methylen > C6 >> Acetonid > C5 ≈ C7

Selektivitäten

Umkehrung der Selektivität

OHHOOH Aceton, TsOH

OH

OHOO

OO+

9 : 1

OHHOOH

Benzaldehyd,TsOH

OH

OHOO

OO+

Hauptprodukt

PhPh

5-Ring versus 6-Ring

Carbonylschutzgruppen

Spaltung: z.B. Hg(II)

R'R

O

TsOH

O

O

n

R'R

R'R

O

BF3⋅OEt2

HSSH S

SR'R n

n

Thioketale:

Acetale / Ketale:(vgl. Diole)

Carboxylschutzgruppen

Ester: a) sauer abspaltbar (z.B. t-Bu)b) basisch abspaltbar (Me, Et, Bu, ...)c) metallkatalysiert abspaltbar (Allyl)d) hydrogenolytisch abspaltbar (z.B. Bn)(→ vgl. Alkoholschutzgruppen)

[Amide]

Alken-“Schutzgruppen“

Bromierung

Diels-AlderO

O

O

O

O

O

Δ (220°C)

Diels-Alder

Retro-Diels-Alder

Br

Br

Br2 Zn

Bromierung(anti)

Reduktive Eliminierung

(anti)

Konfiguration der Doppelbindung bleibt erhalten

(auch bei acyclischen Substraten)

Alken-“Schutzgruppen“ können sinnvoll sein, wenn Substrat sterisch und/oder elektronisch unterscheidbare Doppelbindungen enthält.

Alkinschutzgruppen

Wichtiges Beispiel: TMS-Gruppe

Einführung:

Abspaltung:

R HBuLi

R LiTMS-Cl

R Si

R HR SiTBAF od.

K2CO3/MeOH

Terminale Alkine

sp-Hybridisierung ⇒ hoher s-Anteil ⇒ azides Proton

Vgl. TMS-Ether

„Schutzgruppen“ zur Racematspaltung

Chem. Rev. 2003, 103, 3247−3261

RuOC

OC

Ph

PhPh

RuOC

OC

PhPh

PhOH

PhOH

RR'R R'

O OH+

H+ +

Ph

O

RuOC

OC

Ph

PhPh

Ph

O

HR'RH

CALB = Candida antarctica lipase B

OHOAc

OAc

CALB, Ru-Kat. (2 mol%)"H2", Toluol (0.25 M)

>99% ee

Mechanismus der Ru-katalysierten Racemisierung des Alkohols

Literatur

• Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. 1999)

• Philip J. Kocienski in Protecting Groups 3rd Edition (Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 2005)

• H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 2192.