Wechselwirkungen
• Pharmakodynamische WW verändern die pharmakologische Wirkung von Arzneimitteln auf folgende Arten:
a) additiv: Gleicher Wirkmechanismus
b) synergistisch: Unterschiedlicher Wirkmechanismus, aber gleiche Wirkung (z. B. ASS + Marcumar®)
c) antagonistisch: Entgegengesetzte Wirkung (z. B. ß-2 Sympathomimetika + ß-Blocker)
• Nicht nur die Wirkung der Medikamente kann pharmakodynamisch verändert werden, sondern auch das Nebenwirkungsprofil
• Bei Kombination von Wirkstoffen mit ähnlichem Nebenwirkungs- profil steigt das Potential überlappender Toxizitäten
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Wechselwirkungen
• SUBOXONE® nicht zusammen mit Alkohol anwenden!
• Alkohol verstärkt pharmakodynamisch die sedative Wirkung von Buprenorphin
• Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Buprenorphin scheinen nicht klinisch relevant zu sein
• Kann Benommenheit, Schwindel oder Beeinträchtigung des Denkens verursachen, vor allem bei gleichzeitigem (Bei-)Gebrauch von Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen
Clark et al. J Subst Abuse Treat 2006; 30: 191 – 196.
Schmoldt Suchttherapie 2004; 5: 162 – 166.
Wechselwirkungen Alkohol
Wechselwirkungen Benzodiazepine
Wechselwirkungen SUBOXONE® + Benzodiazepine
• Substanzen in Monotherapie lösen keine interventionspflichtigen Atemdepressionen aus
• In Kombination pharmakodynamisch additive Wirkung
• Risiko zu potentieller Auslösung signifikant lebensbedrohlicher Atemdepression bei unkontrolliertem Gebrauch
Dahan et al. Br J Anaesth 2006; 96: 627- 632.
Walsh et al. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 569 – 580.
Lintzeris et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 91: 187 – 194.
Nielsen et al. Addiction 2007; 102: 616 – 622.
Buprenorphin und Benzodiazepine/Neuroleptika/MAO-Hemmer, etc:
Wechselwirkungen Benzodiazepine
Lintzeris et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91 (2 – 3): 187 – 94.
Wechselwirkungen Buprenorphin, Methadon und hohe Dosen Diazepam
*Prozentuale Abweichung
*
• SUBOXONE® und Benzodiazepine jeweils als Monotherapie: Dosisproportionale Zunahme des pCO2-Partialdruckes in niedrigen
bis mittleren Dosierungen
• Ceiling-Effekt von SUBOXONE®: keine weitere Zunahme des pCO2-Partialdruckes
bei höheren Dosierungen
• Keine klinisch interventionspflichtigen Atemdepressionen mit Buprenorphin
• Ohne Beigebrauch weiterer zentraldämpfender Substanzen (z. B. Alkohol und/oder Benzodiazepine) tödliche Überdosierung
nahezu ausgeschlossen
Atemdepression unter SUBOXONE®
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Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln
CYP1A1 CYP2A3 CYP2B6 CYP2C8 CYP2D6 CYP2E1 CYP2F1 CYP3A3
CYP1A2 CYP2B7 CYP2C9 CYP2D7 CYP3A4
CYP2B8 CYP2C10 CYP2D8 CYP3A5
CYP2C19 CYP3A6
CYP3A7
Cytochrom P-450 Isoenzyme des Menschen:
Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln
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Quelle: Pratt and Taylor (Ed.). Principles of drug action. 3rd. edition, 1990, Churchill Livingstone
• Für menschlichen Organismus bedeutsame Familien: CYP1, CYP2, CYP3.
• Rot = Für Medikamenten-Metabolismus wichtige Enzyme
• Cytochrom-P-450 Häm-Monooxygenasen wichtigste Gruppe der Phase I Enzyme
• Im Bereich pharmakokinetischer Wechselwirkungen spielt das CYP450-Enzymsystem eine zentrale Rolle:
• P450 Isoenzym CYP3A4 größter Anteil am Medikamenten-Metabolismus (>50%)
• CYP2D6 (20%)
• CYP2C9 und CYP2C19 (zusammen 15%).
• Die restlichen Anteile fallen auf CYP2E1, CYP2A6 und CYP1A2
Wechselwirkungen Cytochrom P450
Isoenzyme, die einem Polymorphismus unterliegen:
Wechselwirkungen Cytochrom P450
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CYP2C9:23% der Personen mit weißer Hautfarbe haben eine reduzierte
Enzymaktivität
CYP2C19: 20% der Asiaten fehlt das Enzym CYP-2C19
CYP2D6:
Bei dem Isoenzym CYP-2D6 gibt es langsame, gemäßigte, normale
und ultraschnelle Metabolisierer.
Bei 5 – 10% der Europäer fehlt das Enzym oder zeigt eine
verminderte Aktivität.
Methadon
• R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen komplexen stereoselektiven hepatischen Metabolismus
• Beteiligung zahlreicher CYP-Isoenzyme: CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
• Polymorphismus der Isoenzyme CYP2B6 und CYP2D6
• Identifizierung von bisher 32 Metaboliten von L-Polamidon (mit zum Teil unklarer Wirkung)
• Hohes Interaktionspotential
Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: 563 – 572.
Totah et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321: 389 – 99.
Wechselwirkungen Cytochrom P450
SUBOXONE®
• Hepatischer Metabolismus von Buprenorphin überwiegend über CYP3A4 zu Norbuprenorphin
• Partielle Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin
• Glukuronidierung von Naloxon
• Buprenorphin in vitro schwache Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6)
• 96% an Plasmaglobuline (- und -Globuline) gebunden
• Geringes Interaktionspotential
Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 572.
Picard et al. Drug Metab Dispos. 2005 May; 33 (5): 689 – 95.
Umehara et al. Biol Pharm Bull. 2002; 25 (5): 682 – 5.
Zhang et al. Drug Metab Dispos. 2003; 31 (6): 768 – 72.
Übersichtliche Verstoffwechslung von Buprenorphin und Naloxon
Wechselwirkungen Cytochrom P450
Infektionen
World Health Organization hepatitis C prevalence 2000 and United Nations global population
Globale HIV-Infektionen (Mio)
Nord-Amerika0,92
Europa0,9
Latein-Amerika1,8
Afrika + Mittlerer Osten
26,0
Asien+
Pazifik6,8
Geschätzte HIV-Infektionen weltweit>36 Millionen
Globale chron. HCV-Infektionen (Mio)
Nord Amerika4,0
Europa7,0
Latein-Amerika7,0
Afrika +Mittlerer Osten
72,0
Asien+
Pazifik80,0
Geschätzte HCV- Infektionen weltweit170 Millionen
Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen
Alter. J Hepatol. 2006; 44: 6 – 9.
Sherman et al. Hepatol 2006; 45: 1566 – 1577.
Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen
• Ca. 56.000 HIV-Infizierte (Schätzung des RKI)
• Zahl der Neu-Infektionen steigt in Deutschland weiter an
Zahl der HIV-Neuinfektionen in Deutschland** im Jahr 2006 2.700
Neue AIDS-Erkrankungen** im Jahr 2006 1.200
Todesfälle bei HIV-Infizierten** im Jahr 2006 600
Gesamtzahl der HIV-Infizierten seit Beginn der Epidemie 82.000
Gesamtzahl der AIDS-Erkrankungen** seit Beginn der Epidemie 32.500
Gesamtzahl der Todesfälle bei HIV-Infizierten**
seit Beginn der Epidemie 26.000
* Angepasst nach RKI, http://hiv.net/link.php?id=229
** vom RKI geschätzt
http://www.hiv.net/2010/buch/epidem2.htm
HIV-Infektionen Deutschland
HIV/AIDS in Deutschland – Eckdaten*
Menschen, die Ende 2006 mit HIV/AIDS leben 56.000
Männer 47.000
Frauen 8.500
Kinder 400
Infektionsweg bzw. Risiko
Homosexueller Sex 34.000
Heterosexueller Sex 6.500
Herkunft aus Ländern mit hoher HIV-Präsenz 7.500
i. v. Drogenabhängige 6.500
Hämophilie und Bluttransfusionsempfänger 550
Mutter-Kind Transmission 400
• Engmaschige Therapiekontrolle bei HAART und Begleitmedikation notwendig
• Verhinderung von Komplikationen und Resistenzbildungen durch nicht vorhandene/uneffiziente therapeutische Wirkspiegel der antiretroviralen Substanzen
• Geringes Wechselwirkungspotential von SUBOXONE® mit antiretroviraler Therapie
Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72.
HIV-Infektionen Antiretrovirale Therapie
• Metabolisierung der Protease-Inhibitoren primär über CYP3A4
• Verstärkung der Buprenorphinwirkung möglich
• Ritonavir, Indinavir und Saquinavir potente Hemmer der N-Demethylierung von Buprenorphin
• Ritonavir zeigte stärkste inhibitorische Wirkung auf Metabolismus von Buprenorphin: Ritonavir > Indinavir > Saquinavir
• Kein Effekt durch Buprenorphin auf AUC von Nelfinavir, Ritonavir
und Kombination Lopinavir/Ritonavir
Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72.
Iribarne et al. Drug Metab Dispos. 1998; 26 (3): 257 – 60.
McCance-Katz et al. Clin Infect Dis. 2006; 43 Suppl 4: S235 – 46.
Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren
• Atazanavir und Atazanavir/Ritonavir: Erhöhte Plasmakonzentration von Buprenorphin, Norbuprenorphin, Buprenorphin-Glukuronid und Norbuprenorphin-Glukuronid
• Wechselwirkung über CYP3A4 und über UDP-Glukuronosyltransferase
• Atazanavir inhibiert signifikant Glukuronidierung von Bilirubin über UDP-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)
• Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin wird über UGT1A1, neben UGT2B7 und 1A3, katalysiert.
• Höhere Sedierung bei Patienten möglich
McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.
Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren
McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.
Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir)
McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.
Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir/Ritonavir)
• Bisher keine Interaktionen mit Nukleosiden bekannt
• "Pro-Drugs", d. h. werden von Zelle unverändert aufgenommen und erst durch intrazelluläre Phosphorylierung wirksam
• NRTIs scheinen keine Induktoren oder Inhibitoren des Cytochrom P450-Systems und p-Glykoprotein zu sein
• Ausscheidung der Nukleosidanaloga überwiegend renal
• Daher keine Interaktionen mit Substanzen, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden.
Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165. http://hiv.net/2010/haart/nrti.htm.
Antiretrovirale Therapie Nukleoside (NRTIs)
• Delaviridin, Nevirapin, Efavirenz, etc. Inhibitoren von CYP3A4
• Interaktionen von Buprenorphin mit NNRTIs möglich
• Unter Methadon-Substitution Beobachtung einer Inhibition zu Therapiebeginn mit verstärkter Wirksamkeit, danach CYP3A4 Induktoren mit Reduktion der Wirksamkeit
Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165.
Antiretrovirale Therapie NNRTIs
Abnahme der AUC0-24 von Buprenorphin um 49% und des Metaboliten Norbuprenorphin um 71% durch Efavirenz
McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234.
Antiretrovirale Therapie NNRTIs
Anstieg der Buprenorphin-AUC0-24 um 325% unter DelaviridinAbnahme der AUC0-24 von Norbuprenorphin um 61%Pharmakodynamisch und klinisch nicht signifikant
McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234.
Antiretrovirale Therapie NNRTIs
• Eine antiretrovirale Therapie kann Auswirkungen auf die Substitution mit SUBOXONE® aufweisen.
• Untersuchungen mit SUBOXONE® zeigten bisher keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die HAART
HIV-Infektion Antiretrovirale Therapie und SUBOXONE®
Fazit
HIV-Infektion HCV-Prävalenz in verschiedenen Patientengruppen
HCV-Prävalenz in verschiedenen Gruppen
• Substitutionstherapie ist keine Kontraindikation für Hepatitis C-Therapie
• Empfehlungen zur HCV-Therapie nach DGS-Leitlinien 2006 mit Schwerpunkt von suchtmedizinischen und psychiatrischen Besonderheiten
Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133.
Hepatitis C-Therapie + Substitution
• Erhöhung der Enzymaktivitäten von CYP2D6 und CYP2C8/9 durch PegIntron®
• Keine Veränderung bei CYP1A2, CYP3A4 oder N-Acetyltransferase durch PegIntron®
• Kein Cytochrom P450 vermittelter Metabolismus von Ribavirin (REBETOL®)
• Keine Inhibierung und Induktion der Cytochrom P450-Enzyme durch Ribavirin (REBETOL®)
Hepatitis C-Therapie PegIntron® + REBETOL®
Wechselwirkungen?
• Pharmakokinetische Interaktionen möglich mit PegIntron® und Substanzen, die über CYP2D6 und CYP2C8/9 metabolisiert werden
• Kein Wechselwirkungspotential vorhanden zwischen SUBOXONE®
und der Kombinationstherapie PegIntron® plus REBETOL®
Hepatitis C-Therapie PegIntron® + REBETOL®
Wechselwirkungen?
• HCV-Behandlung mit PegIntron® + REBETOL® bei HCV/HIV-Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie (Methadondosis 40 mg/Tag bis 200 mg/Tag)• Keine signifikanten Veränderungen der Cmax, Tmax, Cmin, AUC und CL/F von Methadon im Vergleich zur Baseline
Berk et al. Clin Ther. 2007; 29: 131 – 8.
Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®
Studie
Berk et al. Clin Ther. 2007; 29 (1): 131 – 8.
Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®
Fachinformation PegIntron®
• Nach 4 Wochen Gabe von 1,5 µg/kg/Woche PegIntron® ca. 15% Anstieg der AUCR-Methadon
• Klinische Signifikanz nicht bekannt
• Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines verstärkten sedativen Effekts und Atemdepression überwacht werden
• Besonders bei Patienten mit hohen Methadondosen sollte zudem das Risiko einer QTc-Verlängerung bedacht werden
Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®
• Ähnlichkeit der frühen grippeähnlichen Nebenwirkungen der HCV Therapie mit Entzugserscheinungen, wie z. B. Fieber, Zittern,
Muskelkrämpfe, Unruhe, Schlaflosigkeit, etc.
• Behandlung der grippeähnlichen Nebenwirkungen mit z. B. Paracetamol
• Keine Dosiserhöhungen des Substitutionsmittel notwendig, da keine Entzugssymptomatik aufgrund von Wechselwirkungen!!!
• WICHTIG: Aufklärung der Patienten
Schäfer. Suchttherapie 2002; 3: 72 – 77.
CAVE
Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL®
Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133.
Krook et al. Eur Addict Res 2007; 13: 216 – 221.
Mauss et al. AASLD 2007.
• Bedenken bezüglich einer schlechteren Compliance bei drogenabhängigen Patienten haben sich nicht bestätigt
• 100%ige Compliance in norwegischer Untersuchung
• Gleiches Ansprechen bei Buprenorphin- oder Methadon substituierten Patienten auf antivirale HCV-Behandlung wie bei nicht-substituierten Patienten
• SVR: 64% versus 59%
Hepatitis C-Therapie Compliance bei Substitutionspatienten
Mauss et al. AASLD 2007.
Hepatitis C-Therapie Therapieansprechen auf PegIntron® und REBTOL®