i i 6 Z i n n e r und D i l c r k o p Archiv der Pharmazle

G. Zinner und Elke Diierkop

Zur Kenntnis der N-Hydroxy-isoindoline 33. Mitt. iber Hydroaylamin-Derivate 1)

Aus dem Institut fi ir Pharmazeutische Chemie der Technischen Universittit Braunschweig

(Eingegengen am 12. Mln 1968)

Die durch Hydroxylaminolyse bicycli- scher S i m n h y d r i d e erhiiltlichen N-Hy- droxyimide leseen sich mit Lithiumalanat zu Deriveten des N-Hydroxy-hindolins reduzieren.

N-Hydroxyimides obtained by treatment of blcyclic acid anhydrides with bydmxyl- amine can be reduced by lithiumalanate to derivatives of N-hydrory-ieoindoline.

N-Hydroxy-isoindolin (2) wurde vor einigen Jahren von T'hesiq und Mitarb.2) durch Cope-Abbau des betreffenden phenyliithyl-substituierten N-Oxids (1) als sehr unbestandige Verbindung hergestellt.

Nachdem wir kiirzlich eine unter Erhalt der Hydroxylamin-Gruppe verlaufende Lithiumalanat-Reduktion des N-Hydroxysuccinimids zum N-Hydroxy-pyrrolidin durchfiihren komten3), wandten wir diese Methode auch auf N-Hydroxy-phthal- imid (3) an4). Es wurde in absolutem Tetrahydrofuran gearbeitet, die Substanz durch RiickfluD aus der Hiilse extrahiert. Wir erhielten einen braunschwarzen, oli- gen Ruckstand, der einen positiven Ausfall der TTC-Reaktiod) zeigte und mit Oxalsiiure das bereita beschriebene2) Hydrogenoxalat von 2 lieferte ; eine weitere Identifizierung ergab sich durch Addition an Phenylisocyanat zum Phenylcarbs moyl-Derivat (4), dessen IR-Spektrum die fiir derartige Urethane charakteristische Bande im Bereich von 5,8 ,u aufweist.

4

1) 32. Mitt.: G. Zinner, Arch. Pharmaz., im Druck. 2) J . T h i n g , W . Schijer und D. Mekhior, Liebigs Ann. Chem. 671, 119 (1964). 3) 0. Zinner und R. Moil. Chem. Ber. 99, 1292 (1966). 4) ttber die Reduktion von N- Alkoxy-phthalimiden zu den N-Alkoxy-isoindolinen berich-

tetan R. T. Major und R. J. Hedrick, J. org. Chemistry 30. 1270 (1966). 5, Die Bildung von Triphenylformazan au8 Triphenyltetrazolium-chlorid (TTC) eignet sich vor-

ziiglich zum Nachweia der reduzierenden Wirkung entaprechender Hydroxylamin-Derivate. Literaturangaben bei a. Zinner und W. Kliqel. Arch. Pharmaz. 299, 166 (1966).

301. Bd. 1sSe/10 Zur Kenntnk der N-Hydroxy-isoindoliw 777

Geht man vom N-Hydroxy-phthalimid zu seinen hydrierten Derivaten (5) iiber, die sich gleich diesem durch Hydroxylaminolyse der Saureanhydride herstellen lassen, so kann man als Reaktionsprodukte der Lithiumalanat-Reduktion die ent- sprechenden hydrierten N-Hydroxy-isoindoline (6) als bestandige Verbindungen in analysenreinem Zustand fassen : 8-H y dr ox y -8 - az a bi c y clo [ 4,3,0] he p t an (64, 8-Hydroxy-8-azabicyclo[4,3,O]hepten-(3) (6b), 8-Hydroxy-2,4-endo- met h ylen- 8 - 8 2 a bi c y clo [ 4,3 ,O] he p t e n- ( 3) (6c). An Derivaten haben wir die Hydrogenoxslate, die Phenylcarbamoyl- (7) und Cyclohexylcarbamoyl-Verbindun- gen (8), sowie die in wiilJrig-iithanolischer Liisung mit Formaldehyd und Diphenyl- borineaureanhydrid entatehenden 5-Bora-l,3,4-dioxazol-Ringe~) (9) hergestellt.

s -0 - c -NH - R' .R(~J-OH ._- - ( G D - O H .-. - . .__

7 : R' = CBHl 8: R' = C - C ~ H I ~

s o

I \ (a) (b) (c) H5C6 C6H5 9

Die Anhydride von l-Cyclohexen-1,2-dicarbomaure, 3,6-Endoxo-4-cyclohexen- 1,2dicarbonsaure und Pyrazin-2,3-dicarbonsaure lieDen sich durch Hydroxylamino- lyse ebenfalls in die N-Hydroxyimide 10,U und 12 iiberfuhren.

10 11 12

Beaehreiiung der Venuehe 1. Reduktion von N-Hydroxy-phthalimid (3)

16,3 g N-Hydroxy-phthaliid (0.1 Mol) d e n &us einer &traktioneh&e durch Riick- f I d 3 unter Verwendung von 300 ml absol.Te~ydrofuran mit 7,4g fithimalanet (0,2 Mol) zur Reektion g e b d t ; man zeraetzte mit 14,4 ml Weeser (0,8 Mol), saugte scharf ab, entfemte dee Liieungemittel i. Vak. und erhielt einen braunschwarzen oligen Riicketand. der einen positiven Auefall der '1TC-Reaktion6) zeigte.

Umsetzung mit Oxalsiiure in Aceton ergab daa Hydrogenoxelat dee N-Hydroxy- ieoindolins, aua Athanol unter Znaetz von Kohle. Schmp. 16!2-163' unter Blaufkbung und Zers., in tfbereinstimmung mit der Lit.*) (Schmp. 166').

C,H,NO - C,H,O, (226,2) Ber.: C 63,33 H 4,92 N 6,22 Gef.: C 53,05 H 6,14 N 6,97

6, G. Zinner und W. Ri#er, Angew. Chem. 74, 217 (1Bg2). Angew. Chem. internet. Edit. 1, 180 (1962); G. Zinner, W . Riltcr nnd W. Kliegel, PharmeGie 20, 291 (1965); a. Zinner und W. Kliegel. Chem. Ber. 99, 895 (1966); a. Zinner und R. MoU, Chem. Ber. 99, 1292 (1986).

778 Z i n n c s und D Q e r k o p Archlv der Pharrnazie

Umsetzung mit Phenylieocyanat in abs. Benzolergab N-Phenylcarbamoyloxy-iso- indolin (4), BUS Athylacetat unter Zusntz von Kohle Schmp. 198".

C,,H14N,0, (254,3) Ber.: C 70,85 H 5,55 Gef.: C 70,83 H 5,60

2. N-Hydroxy-hexahydrophthalimid, N-Hydroxy-cyclohexan-1,2-dicarb- oximid (5a) 13,s g Hydroxylamin-hydrochlorid (0,2 Mol) und 16,8 g Natriumcarbonat (0,l Mol) loste

man in Wesser und trug unter Riibren 30,8 g Hexehydrophthahiiureanhydrid (0,2 Mol) ein. Man riihrta noch 5 SM. weiter und aaugte anderntags die im Kiihlschrank ausgefallenen Kristalle ab. Schmp..108" (Benzol); Ausbeute 21,O g (62% d. Th.).

C,HiiNOs (16992) Ber.: C 56,84 H 6,50 N 8,28 Gef.: C 56,96 H 6,41 N 8,36

Reduktion mit Lithiumalanat- wie unter I.), jedoch in absol.Ather-ergab8-Hydroxy- 8-azabicyclo(4,3,0)heptan ( 6 4 ; farblow 01, Sdp.o,, 97", n$O 1,5020; A u ~ b . 5 7 ~ ~ .

CsH,,NO (141,2) Ber.: C 68,04 H 10.71 N 9,92 Ge t : C 68,08 H 10,78 N 9,6l

Hydrogen ox ale t , Schmp. 133" (Athanol). C,H,,NO - C,H,O, (213,3) Ber.: C 51,W H 7,41 N 6,06

Gef.: C 51,74 H 7,45 N 5,89 P he n y 1 car b am o y 1 - D er i v a t 7 a, Schmp. M-95" (Athylacetat).

Cl,H2,NIO, (260,4) Ber.: C 69,20 H 7,74 N 10.76 Gef.: C 89,M H 7,50 N 10,83

Cyclohexylcarbamoyl-Derivat 88, Schmp. 104" (Athylamtat). C,,H,,N,O, (268,4) Ber.: C 67,64 H 9,84 N 10,62

Gef.: C 87,69 H 9,76 N 10,50

Bo ra - dio x a z o 1 - De r i va t 9a durch Behandeln mit wiihiger Formaldehyd-kung und Diphenylborinsiiureanhydrid in AthanoI, Schmp. 117' (Athanol).

CzIHaeBN02 (335,3) Ber.: C 76,23 H 7,82 N 4,19 Gef.: C 75,03 H 7,87 N 4,15

3. N-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrophthalimid, N-Hydroxy-4-cyclohexen- 1,2 - d i c a r b o x i mid (6 b)

Wie unter 2. beschrieben, jedoch rnit 1,2,3,4-Tetrahydrophthal&ureanhydrid. Schmp. 85" (Bthanol); Ausbeute 63°/o.

C8H,N03 (167,2) Ber.: C 57,64 H 5,43 N 8,38 Gef.: C 57,63 H 5,63 N 8,19

Reduktion rnit Lithiumalanat (wie unter 1.) ergab 8 -Hydro x y - 8 - az a b icy cl o ( 4,3 ,O ) - hepten- (3) (6b); farbloses 01, Sdp.,,, 97", n$O 1,5168; Ausbeute 700,L.

C8H,,N0 (139,2) Ber.: N 10,06 Gef.: N 10,17

Hydrogen o x a 1 a t , Schmp. 113" (Athanol). CeH13NO - C,H,Oa (829,2) Ber.: C 52,40 H 6,60 N 6,11

Gef.: C 52,70 H 6,66 N 5,86 P her1 y lcar b a mo y 1 -Derive t 7 b , Schmp. 110" (Athylacetat)

C,,H,,N1O, (258.3) Ber.: C 69.75 H 7,02 N 10,85 Get: C 70,07 H 6,7l N 10,83

779 301. Bd. 1908/10 Zur Kenntnia der N-Eydroxyimindoline

C y c 1 o he x y 1 car b a mo y 1 - D e r i va t 8 b , Schmp. 93' (Athylacetat). C1,H,,N,Oa (264.4) Ber.: N 10,60 Gef.: N 10,35

CaiH,,BNO, (33393) Ber.: C 75,69 H 7,26 N 4.20 Gef.: C 75,70 H 7,33 N 3,89

Bora-dioxazol-Derivat 9b (wie unter 2. beschrieben), Schmp. 147' (Athand!.

4. N-Hydroxy-3,6-endomethylen-1,2,3,4-tetrahydrophthalimi~ (5c) N - Hydro x y - 5 - nor bor nen - 2,3 - d i c ar b ox i m i d (5 c)

Wie unter 2. beeohrieben, jedoch mit 6-Norbornen-2,3-dicarbonsiiurennhydrid. Schmp. 189-170" (Benzol); Ausbeute 70%.

C,HaO, (179,2) Ber.: C 60,33 H 5,06 N 7,82 Gef.: C 60,13 H 5,26 N 7,77

Reduktion mit Lithiumalanat (wie unter 1.) ergab 8-Hydroxy-2,4-endomethylen- 8 - az a b i c y cl o (4 ,3 ,0) he p t en - ( 3 ) (6 c) ; Schmp. 105-106" (Ligroin) ; Auabeute 20 o/o.

CIH,,NO (151,2) Ber.: C 71,49 H 8,67 2 N 9,26 &f.: C 71,58 H 8,93 N 9,08

Hydrogen o x a l e t , Schmp. 129-130" (AthanollAther). CSH,,NO - C*H2O4 (241,3) Ber.: C 54,77 H 6,27 N 6,81

Gef.: C 55,M H 6.32 N 5.60

P he n y 1 car b am o y 1 -Derive t 7 c , Schmp. 90-91" (Ligroin). C,,H,,N,O, (270,3) Ber.: C 71,W H 6,71 N 10,36

Gef.: C 71,W H 6,61 N 10,22 Cyclohexylcarbamoyl-Derivat 8c. Schmp. 112-113" (Ligroin).

C,,Ha4NaOp (276,3) Ber.: N 10,05 Gef.: N l,O,Ol Bore-dioxezol-Derivet 9c (wie unter 2. beechrieben), Schmp. 144-145' (Athanol).

CS:H:~BNO: (34533) Ber.: C 76,53 H 7.01 N 4,Oe Gef.: C 76,51 H 7,03 N 4.17

5. N-Hydroxy-1 -cyclohexen-1,2-dicarboximid (10)

139-141" (Ather/Petroliither). Wie unter 2. beechrieben, jedoch mit l-Cyclohexen-l,2-dicarboneiiureanhydrid. Schmp.

C,H,NO, (167,2) Ber.: C 57,48 H 5,43 N 8,38 Gef.: C 57,42 H 5,52 N 8 , s

6. N-Hydroxy-3,6-endoxo-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid (11)

hydrid. Schmp. 196' (Athanol). Wie unter 2. beschrieben, jedoch mit 3,6-Endoxo-4-cyclohexen-1,2-dicarbonaiiurean-

C,H,NO, (181,2) Ber.: C 53,04 H 3,90 N 7,73 Gef.: C 52,74 H 4,19 N 7,71

7. N-Hydroxy-pyrazin-2,3-dicarboximid (12)

Dihydrata (nach Auskochen mit Benzol und Trocknen bei 90') 150-152'. Wie unter 2. beschrieben, jedoch mit Pyrezin-2,3-dicerbonaiiureenhydrid. Schmp. des

C,H,N,O, - 2 H,O (201,2) Ber.: C 35,83 H 3,51 N 20,89 Gef.: C 35,83 H 3.55 N 20,84

Ansahrlft: Prof. Dr. G. Zlnner, 88 Bnrunschwelg, Reethovenstr. 55. [Ph 5681