1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Die Substanzverteilung ist abhängig von: 1.Organismus...

1M. Kresken

Pharmakokinetik II

2M. Kresken

Die Substanzverteilung ist abhängig von:

1. Organismus– der Durchblutung der Organe und Gewebe– der Durchlässigkeit der Membranen– der pH-Differenz von Plasma und Gewebe

2. Stoffeigenschaften– der Molekülgröße– der Bindung an Plasma- und Gewebeproteine– der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften

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Mittlere Durchblutung bei Erwachsenen

Organ Gewicht (kg) Durchblutung (ml/min)

Nieren 0,3 1.200

Leber 1,5 1.500

Myokard* 0,3 250

Gehirn 1,4 780

Haut 4 400

Skelettmuskulatur 30 900

*Herzmuskulatur

4M. Kresken

Verteilungsräume• Intrazellularraum (~75% des KG)

– intrazelluläre Flüssigkeit– feste Zellbestandteile

• Extrazellularraum (~25% des KG)– Plasmawasser (intravasale Flüssigkeit, ~4% des KG)– interstitieller Raum (~16-20%)

• leicht diffusible Flüssigkeit im Interstitium• schwer diffusible Flüssigkeit im dichten Bindgewebe von

Haut, Muskel, Knorpel und Knochen

– transzelluläre Flüssigkeit (~1,5% des KG, z. B. Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser, Flüssigkeiten in Körperhöhlen und Hohlorganen)

5M. Kresken

Verteilungsräume

• Der Wasserraum des menschlichen Körpers entspricht in etwa 60% des Körpergewichts.

• Bei einem 70 kg schweren Menschen sind dies:– 28 Liter intrazelluläre Flüssigkeit– 3 Liter Plasmawasser (Blutplasma)– 11 Liter Flüssigkeit im interstitiellen Raum– <1 Liter transzelluläre Flüssigkeit

6M. Kresken

Verteilungsräume des Organismus

Gesamtkörperwasser

Extrazellular-raum

Intrazellular-raum

Feste Zell-bestandteile

Intrazelluläre Flüssigkeit

Plasma-wasser

Interstitieller Raum

Transzelluläre Flüssigkeit

7M. Kresken

Verteilung

• Abhängig vom Kapillaraufbau– Leichter Austausch, wo das Kapillarendothel Poren

aufweist (z. B. Leber, Pankreas)

– Erheblich eingeschränkt, wo sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden (Hirnkapillaren, Blut-Hirn-Schranke)

• Lipidlösliche Stoffe können die Blut-Hirn-Schranke gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden

• Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität zu

• ABC-Transporter

• Gute Penetration von lipophilen Substanzen in den intrazellulären Raum

8M. Kresken

Verteilung von Pharmaka im Körper

Wirkstoff EigenschaftVorrangiges Kompartiment

Kompartiment-volumen (l/kg)

EthanolWasserlöslich mit niedrigem Molekulargewicht

Gesamt-körperwasser

0,6

MannitWasserlöslich mit mittlerem Molekulargewicht

Extrazellulär-flüssigkeit

0,2

Plasmaersatz-mittel

Makromolekular Plasma 0,04

Fluoridionen Affinität zu Ca2+ Knochen 0,07

9M. Kresken

Eiweißbindung• Plasma-, Gewebe-, Erythrozytenproteine

• Ionen-, Wasserstoffbrücken-, Dipol-Dipol-Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen

• für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch

• Plasmaproteine (Glyko-, Lipo-, Metalloproteine)– 60-80 g/L– Albumin (60%) - hat zwei Bindungsstellen

– Saures α1- Glykoprotein – transportiert einige basische Arzneistoffe

– Globuline (40%)

• α1-, α2-, β- und γ-Globulin

• transportieren körpereigene Stoffe

• Stärke der Bindung abhängig von der Affinitätskonstante

10M. Kresken

Eiweißbindung

• Abhängig vom pH-Wert des Plasmas sowie dem Lebensalter

• Beim Neugeborenen (vor allem Frühgeborenen) geringer als beim Erwachsenen

• Der gebundene Anteil eines Pharmakons kann nicht diffundieren und unterliegt in der Regel auch nicht der Biotransformation und Ausscheidung.

• Nur die freie Form – von Ausnahmen abgesehen – gelangt an die eigentlichen Wirkorte.

11M. Kresken

Einfluss der Proteinbindung auf die Verteilung eines Arzneimittels

Plasma

Protein-Gebundener

Wirkstoff

Gewebe/Wirkort

Protein-Gebundener

Wirkstoff

FreierWirkstoff

FreierWirkstoff

12M. Kresken

Eiweißbindung

• Der gebundene Anteil stellt die Speicherform dar, aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der freien Form (z. B. durch Biotransformation und Ausscheidung) zur Wiederherstellung des Gleichgewichts (innerhalb von Millisekunden) Pharmakonmoleküle freigesetzt werden.

• Konkurrenz um Bindungsstellen

13M. Kresken

Spezielle Verteilungsvorgänge

• Entero-hepatischer Kreislauf, entero-gastraler Kreislauf

• Übertritt von Pharmaka in den Speichel(enthält nahezu keine Eiweiße)

• Plazenta gut durchlässig• Muttermilch (niedrigerer pH-Wert & höherer

Fettgehalt als im Plasma)

15M. Kresken

Biotransformation

• Umwandlung von lipophilen in hydrophilere, leichter ausscheidbare Stoffe– Körperfremde Wirkstoffe (Xenobiotika)– Körpereigene Wirkstoffe

• Erfolgt vor allem in der Leber und (meist) untergeordnet in anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge, Milz, Muskulatur, Haut oder Blut)

• Strukturgebundene (hauptsächlich in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums) und lösliche Enzyme

• Darmflora

16M. Kresken

Biotransformation

Phase-I-Reaktion

Arzneistoff

Phase-II-Reaktion

Phase-I-Metabolit

Phase-II-Metabolit

OxidationReduktionHydrolyseDecarboxylierung

Konjugation mitakt. Glucuronsäureakt. SchwefelsäureAkt. essigsäureAminosäurenu.a.

17M. Kresken

Cytochrom-P450-Enzyme

Bezeichnung Substrate (Auswahl) Variabilität

CYP1A2 Theophyllin, Verapamil Induktion

CYP2A6 Nicotin

CYP2B6 Cyclophosphamid Induktion

CYP2C9 Ibuprofen, Warfarin genetisch

CYP2C19 Diazepam, Omeprazol genetisch

CYP2D6 Codein, Propafenon genetisch

CYP2E1 Ethanol Induktion

CYP3A4*Ciclosporin, Coffein,

Rifampicin, TacrolimusInduktion

*kommt bei Frauen in etwa doppelt so großer Menge in der Leber vor

18M. Kresken

First-pass-Effekt

19M. Kresken

Biotoxifizierung

• Giftung anstatt Entgiftung• Metabolit toxischer als die Ausgangssubstanz • Angriff auf die DNA - genotoxische Effekte

(Karzinogenese, mutagene oder teratogene Wirkungen) • Angriff auf die andere Makromoleküle - zytotoxische

Effekte (Sensibilisierung gegen chemisch veränderte Proteine, Zelluntergänge und Nekrosen)

• Leber und Nieren besonders betroffen• Toxische Metabolite treten insbesondere dann auf,

wenn infolge von (zu) hohen Dosen die Kapazität der Biotransformationsreaktionen zu untoxischen Abbauprodukten nicht mehr ausreicht.

20M. Kresken

Prodrugs

• Substanze, die selbst biologisch wenig aktiv sind, aber im Organismus in eine aktive Form umgewandelt werden.– Verbesserung des Geschmacks– Erhöhung der Wasserlöslichkeit (zur i.v. Injektion)– Steigerung der Resorptionsquote– Wirkungsverlängerung– Wirkungsselektivität– Geringere systemische Nebenwirkungen

21M. Kresken

Ausscheidung

• Intestinal (mit den Fäces)

• Hepatisch (mit den Fäzes)

• Renal (mit dem Urin)• Pulmonal (mit der Ausatmungsluft)• Über die Haut

22M. Kresken

Renale Ausscheidung

Schnelligkeit und Ausmaß sind abhängig von der:

• glomerulären Filtration• tubulären Rückresorption• tubulären Sekretion

23M. Kresken

Aufbau eines Nephrons(funktionelle Untereinheit der Niere)

Glomerulum = NierenkörperchenTubulus = Nierenkanälchen

24M. Kresken

Glomeruläre Filtration

• an Eiweiß gebundene Wirkstoffe werden nicht filtriert

• Steigerung der Filtrationsrate bei Bluthochdruck

• Cave Hypoproteinämie

25M. Kresken

Tubuläre Rückresorption

• kommt durch den Konzentrationsanstieg im Harn infolge der Rückresorption von Wasser in den Nierentubuli zustande

• zumeist ein passiver Diffusionsprozess, der von den Löslichkeitseigenschaften sowie dem Ladungszustand des Pharmakons abhängt

• Erfolgt vorwiegend im proximalen Tubulussystem• Starke Rückresorption von lipophilen Substanzen• Schwache Basen werden bei Erniedrigung, schwache

Säuren bei Erhöhung des pH-Wertes stärker ausgeschieden (Überführung in die wasserlösliche Salzform).

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Tubuläre Sekretion

• aktiver Prozess durch Carrier in den Zellen der proximalen Tubuli

• Zahlreiche organische Säuren, aber auch Basen können sezerniert werden

• Die einzelnen Substanzen können sich gegenseitig in ihrem Transport hemmen.

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Renale Transport-prozesse für anionische und kationische Arzneistoffe

M. Kresken

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Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt

• Möglichkeit, dass ein in Enterozyten aufgenommener Wirkstoff (oder seine Metabolite) wieder in das Darmlumen zurücktransportiert und mit dem Stuhl ausgeschieden wird.

• Hepatisch, d.h. mit der Galle werden vor allem Stoffe mit einem Molekulargewicht >500 ausgeschieden

• Ausscheidung durch ABC Transporter • Rückresorption durch entero-hepatischen Kreislauf