Antibiotika Einsatz: wann, wie, womit? - Septische Chirurgie. Lars Frommelt... · Antibiotika...

Antibiotika Einsatz: wann, wie, womit?

Lars Frommelt - Hamburg

5. Symposium Septische Unfallchirurgie und Orthopädie

Ingolstadt 27.-28.01.2012

Bakterien waren da bevor der Mensch kam

und sie werden da sein, wenn

es keine Menschen mehr gibt!

Louis Pasteur

Nicht Menschen

haben Antibiotika

erfunden, sondern

Mikroben!

Antibiotika

Antibiotika Flemming sah, dass Pilze das Wachstum von einige Bakterien hemmen ...

und fand so Antibiotika!

Bakterien haben seit

Jahrmillionen gelernt

sich dagegen zu

wehren (Resistenz)!

... und:

Was können

Antibiotika

leisten?

Antibiotika eliminieren Erreger

nicht vollständig, sondern reduzieren

ihre Anzahl!

Bakterizidie und -stase

Antibiotikum

Baktriostase

Bakterizidie

From: Otten H, Plempel M, Siegenthaler W (eds.) Anibiotika-Fibel, Thieme Vlg, Stuttgart, 1975

Bakterien: Vermehrungsgeschwindigkeit

Krankheit Gesundheit

Abwehr: Eliminationsgeschwindigkeit

Infektion: Pathogenese

Lennart

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rnational

Die Elimination der Erreger erfolgt durch die zelluläre Abwehr! (d. h. durch Phagozytose)

Therapie

gezielt kalkuliert (empirisch) interventionell

Antibiotikatherapie

... und:

Antibiotika wirken nicht im Eiter!

Antibiotika-Therapie

Indikation

Antibakterielle Wirkung

Antipyretische Wirkung

Tranquilizer Wirkung

- Arzt

- Schwestern

- Angehörige

- Patient Modifiziert nach Calhoun, 2000

Antibiotika - Indikation

Zusammen mit chirurgischer Revision

Nach Diagnostik des Erregers: Nur gezielte Therapien!

Nach Risikoabwägung (UAW‘s beim

Patienten)

... und bei der septischen Arthritis?

Septische Arthritis

Inzidenz : 4 – 10 Fälle / 100.000 Pat. in Westeuropa

Letalität: 11 %

[mehere Gelenke 50 %]

Mathews CJ et al. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet 2010;375:846-855.

Therapie

Schnelles Handeln rettet Gelenke und Leben!

Bakteriologische Diagnostik vor Therapie-

beginn erforderlich!

Die Therapie ist die

Chirurgie!

Therapie

Synoviektomie Spülung Antibiotika

Erregerreduktion durch

Therapie

gezielt kalkuliert (empirisch) interventionell

Antibiotikatherapie

Septische Arthritis

Wenige Bakterienarten mit hoher Virulenz!

Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %

Septische Arthritis

Kalkulierte Initialtherapie Basiscephalosporin Flucloxacillin +/– Chinolon

Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %

Anpassung nach Vorliegen der mikrobiologischen Befunde! [Reevaluierung]

Ausnahme (1)

Kalkulierte Initialtherapie bei MRSA-Verdacht Vancomycin

Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %

Ausnahme (2)

Kalkulierte Initialtherapie Bei ESBL-Verdacht Carbapeneme

Chinolone

Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %

Bissverletzungen

Ausnahme (3)

Häufige Erreger

Hund Pasteurella canis

Anaerobier

Katze Pasteurella multocida

Anaerobier

Mensch Eikenella corrodes

Anaerobier

Bissverletzungen - Leitkeime

Ausnahme (3)

Kalkulierte Initialtherapie bei Biss-Verletzungen Ampicillin + Sulbactam

Amoxoicillin + Clavulansre.

Pasteurella spp. Eikenella sp. Anaerobier

Ausnahme (4)

Allergie gegen ß-Lactame

Vancomycin

Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %

Ausnahme (5)

Neisseria gonorrohoe (Verdacht)

Ceftriaxon

Ausnahme (6)

Kreuzbandplastik – Biofilm

Vancomycin + Rifampicin

Nach Vorliegen

der Bak-Befunde:

Reevaluierung!

Fazit (1) Sept. Arthritis

o Häufigste Erreger S. aureus und Streptokokken

o Erreger aus der Anamnese zu vermuten

o Antibiotikatherapie nur zusammen mit Chirurgie

o Initial kalkulierte Therapie (i. v.)

o Nach Vorliegen des mikrobiologischen Befundes: Reevaluierung und ggf. Anpassung

o Wenn möglich: orale Sequenztherapie

o Therapiedauer: 6 Wochen???

o Rationale Therapie verhindert Resistenzen !

... und bei der

Osteomyelitis?

Osteomyelitis - Formen

• Akute hämatogene Osteomyelitis

• Fortgeleitete Osteomyelitis

(mit oder ohne Minderdurchblutung)

• Spezifische Osteomyelitis

(TBC, Lues)

• Fremdkörperassoziierte Osteomyelitis

Häufige Erreger

Modifiziert: Feigin RD, Cherry JD (Eds.) Textbook of pediatric infectious diseases. Saunders, Philadelphia 1998

69,0%

1,0%

3,0%

3,0%

14,0%

4,0%Staphlococcus aureus Staphylococcus (CNS) Enterobacteriaceae

Pseudomonas sp. Streptococcus sp. others

Osteomyelitis (hämatogen)

*

** * inkl. 7 % Haemophilus influenzae ** inkl. 6 % Pneumokokken

Hämatogene Osteomyelitis

Kalkulierte Initialtherapie

Flucloxacillin +/– Ceftazidim

Staphylococcus aureus 69 % ß-häm. Streptokokken 8 % Haemophilus sp. 7 % Gram-neg. Stäbchen 6 %

Die akute hämatogene Osteomyelitis ist die einzige Form, die ohne Chirurgie mit Antibiotika allein erfolgreich behandelt werden kann!

... und die chronisch oder fortgeleitete Osteomyelitis?

Osteomyelitis

Knocheninfektionen können durch Antibiotika allein nicht geheilt werden!

Ausnahme: Akute hämatogene Osteomyelitis!

Häufige Erreger

Aus: Schnettler R, Alt V, Pathophysiologie und Klassifikation der Osteitis In: Schnettler R, Steinau U (Hrg.) Septische Knochenchirurgie, Thieme, Stgt – New York, 2004

54,4%

3,6%

22,3%

7,6%

8,1%4,0%

Staphlococcus aureus Staphylococcus (CNS) Enterobacteriaceae

Pseudomonas sp. Streptococcus sp. others

Osteomyelitis (chronisch / fortgeleitet)

Tricks der Bakterien

Aus: Ohlsen K und Hacker J, Pathophysiologie der bakteriellen Infektionen. In: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (Hrg.) Septische Knochen- und Gelenkinfektionen, Springer Vlg., 2004

Staphylokokken: Der Trick Überleben durch Anpassung

planktonische Form sessile Form

Biofilm: Früher Biofilm!

© National Science Foundation, Virginia, USA

Hier können Antibiotika noch wirken!

Hier können Abwehrzellen noch phagozytieren!

Biofilm und Abwehr

Bakterien im Biofilm

• wachsen langsam

• Antibiotika: MHK bis 1.000-fach erhöht

• sind vor zellulärer Abwehr geschützt

Die Tricks der Gegner

Aus: Ohlsen K und Hacker J, Pathophysiologie der bakteriellen Infektionen. In: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (Hrg.) Septische Knochen- und Gelenkinfektionen, Springer Vlg., 2004

SCV Small

Colony Variants

Es handelt sich um chronische Infektionen!

Keine kalkulierte Antibiotikatherapie, sondern gezielte Therapie nach Erregernachweis!

Ausnahme: Intervention bei Sepsis!

Die Therapie ist die

Chirurgie!

Alle Antibiotika brauchen Konzentrationen um zu wirken!

Antibiotika-Therapie

Pharmakokinetik: Knochen Antibiotikum Konzentration

Serum Entzündung Prozent [µ/ml] [µg/g] [%]

Clindamycin 12.1 11.9 98.3

Vancomycin 36.4 5.3 14.5

Nafcillin 21.8 2.1 9.6

Tobramycin 14.3 1.3 9.1

Cefazolin 67.2 2.6 6.1

Mader JT, Adams KR (1988) Experimental osteomyelitis. In: Schlossberg D (ed) Orthopedic Infection. Springer, New York, pp. 39-48

Lokale Therapie

PMMA-Ketten mit Gentamicin oder Vancomycin Kollagenvlies mit Gentamicin oder Vancomycin Vorteil: Hohe Konzentration am Ort der Infektion

Antibiotika nur zusammen mit der Chirurgie!

Antibiotika - Timing

Kein präoperative Therapie!

Ausnahme: Fieber / Sepsis

Wie?

Antibiotika: i.v.

Überwiegend: min. 14 d

Kritische Medikamente: Überwachung!

Sequenztherapie

Sequenztherapien sind anzustreben, wenn mittel- oder langfristige Antibiotikatherapien erforderlich sind. Medikamente (z. B. Chinolone, Rifampicin etc.) mit guter oraler Bioverfügbarkeit SOLLTEN zügig oralisiert werden!

Es handelt sich um gezielte Therapien lokal wie systemisch!

Dauer?

Studien - Osteomyelitis

Int J Infectious Diseases (2005) 9:127-138

Studien - Osteomyelitis

Lancet Infect Dis. (2005) 1:175-88

Magische sechs Wochen!?

Antibiotika - Dauer

BMJ 2005;388:1378-83

Studien - Metaanalyse

Dauer der Antibiotikatherapie

Mittelwert: 6 Wochen Range: 2 Tage bis 2 Jahre

Lancet Infect Dis. (2005) 1:175-88

... und:

Kombination aus lokaler

und systemischer

Therapie ermöglicht kurze

systemische Therapien!

Fazit (2) Osteomyelitis

o Die Therapie ist die Chirurgie + Antibiotika!

o Erreger nicht vorhersehbar, Resistenz variabel! Keine kalkulierte Therapie möglich!

o Antibiotikatherapie nur zusammen mit Chirurgie

o Keine Therapie vor Erregernachweis –

Ausnahme: Interventionstherapie bei Sepsis!)

o Wenn möglich: orale Sequenztherapie

o Therapiedauer: 6 Wochen???

o Rationale Therapie verhindert Resistenzen !

... und bei der periprothetischen Infektion?

Die periprothetische Infektion ist eine fremdkörper-assoziierte Infektion!

Die periprothetische Infektion ist ungünstige Kombination von fremdkörperassoziierter Infektion und Osteomyelitis!

Häufige Erreger

Aus: Frommelt L. Periprosthetic Infection - Bacteria and the Interface Between Prosthesis and Bone. In: Learmonth I (Ed.) Interfaces in Total Hip Arthroplasty. Springer, London, 2000

Periprothetische Infektion

Hautflora:

Über 2 x 1012 (1.000.000.000.000) einzelne Mikroorganismen!

Herkunft der Erreger

Innerhalb des ersten Jahres nach Implantation einer Prothese sind mehr als 95 % exogener Herkunft und stammen aus der Hautflora!

[intra-operative Kontamination!]

Lidwell OM. J Hosp Inf. 1988; 11 (suppl. C):18-40.

Infektion: Pathogenese Kontamination Adhäsion Kolonisation

Invasion

Infektion

Epithelbarriere

Kolonisationsresistenz

Humorale Abwehr z. B. Komplementsystem

Zelluläre Abwehr

Makrophagen

Granulozyten

Fremdkörperinfektion

Elek SD, Conen PE. Br J Exp Pathol. 1957; 38:573-86.

Fremdkörperinfektionen benötigen eine extrem niedrige Infektionsdosis!

100 Bakterien reichen aus!

Die Therapie ist die Chirurgie!!!

Fremdköperinfektion

Die Therapie ist die chirurgische Entfernung der Prothese und das radikale Débridement!

... Antibiotika (lokal

oder systemisch)

sichern den Erfolg

der Chirurgie!

aber ...

Welche Optionen haben wir für eine Antibiotika-Therapie?

Die Optionen

Antibiotika ohne Chirurgie

Antibiotika + Explantation

Antibiotika + Revision und

Belassung der Prothese in situ

Antibiotika und TEP-Wechsel

Option 1

Antibiotika ohne Chirurgie

Antibiotika + Explantation

Antibiotika + Revision und

Belassung der Prothese in situ

Antibiotika und TEP-Wechsel

Es handelt sich um

eine reine Suppression

der Symptome, keine

Therapie der Infektion!

Option 2

Antibiotika ohne Chirurgie

Antibiotika + Explantation

Antibiotika + Revision und

Belassung der Prothese in situ

Antibiotika und TEP-Wechsel

Explantation Möglichkeiten

Hüfte, Schulter: Resektionsarthroplastik

Knie, Ellengelenk, OSG: Arthrodese

Amputation

Antibiotika-Auswahl nach Erregernachweis und Resistogramm

Therapiedauer: ca. 4 - 6 Wochen

Option 3

Antibiotika ohne Chirurgie

Antibiotika + Explantation

Antibiotika + Revision und

Belassung der Prothese in situ

Antibiotika und TEP-Wechsel

Prothese in situ Möglichkeiten

„Liestal-Protokoll”, Schweiz Revision, Débridement

Spül-Saug-Drainage (Lavasept®) für 3 Tage

Langzeit-Antibiotikatherapie (vorzugsweise: Chinolone +

Rifampicin für mindestens 3 Monate)

Spül-Saugdrainage (ENDO-Klinik) Revision, Débridement

Spül-Saugdrainage für 3 Tage

Systemische Antibiotikatherapie (3 – 5 Wochen)

Prothese in situ

CAVE! Es handelt sich um hochgradig selektierte Infektionsfälle!

Biofilm: Früher Biofilm!

© National Science Foundation, Virginia, USA

Hier können Antibiotika noch wirken!

Hier können Abwehrzellen noch phagozytieren!

Prothese in situ Erfolge

“Liestal-Protokoll”, Schweiz Bei strenger Indikationsstellung:

bis 87 %

Spül-Saugdrainage (ENDO-Klinik) Staphylococcus aureus, ß-hämolysierende Streptokokken

bis 60 %

Guilieri SG et al. Infection. 2004;32:222-228

Mella-Schmidt C, Steinbrink K. Chirurg. 1989;60:791-794

Option 4

Antibiotika ohne Chirurgie

Antibiotika + Explantation

Antibiotika + Revision und

Belassung der Prothese in situ

Antibiotika und TEP-Wechsel

Wechseloperation Möglichkeiten

Einzeitiger Wechsel

Mehrzeitiger Wechsel

Wechseloperation

Prothesenaustausch

Sicherer Erregernachweis

Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen

Entfernung allen Fremdmaterials

Wundverschluss

Antibiotikatherapie

Die Elemente des Prothesenwechsels sind für ein-oder mehrzeitiges Vorgehen gleichartig!

Wechseloperation

Einzeitiger Wechsel (ein Eingriff)

Sicherer Erregernachweis: Voraussetzung!

Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen

Entfernung allen Fremdmaterials

Reimplantation eine zementierten TEP mit gezielten lokalen Antibiotika im PMMA

Wundverschluss

Systemische Antibiotikatherapie für 10 - 14 Tage

Die Idee

… hohe wirksame Antibiotikakonzentra-tionen am Ort der Infektion zu erreichen!

... aber:

Der Erreger und seine Resistenz müssen vor der Operation bekannt sein!

Wechseloperation

Zweizeitiger Wechsel (1. Eingriff) Sicherer Erregernachweis

Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen

Entfernung allen Fremdmaterials

Temporäre Sine-Sine-Arthroplastik, Interimsprothese oder Spacer mit oder ohne lokale Antibiotika im PMMA Wundverschluss

Systemische Antibiotikatherapie für 4 - 6 Wochen

Wechseloperation

Zweizeitiger Wechsel (2. Eingriff)

Voraussetzung Infektberuhigung

(sonst erneute Revision)

Erneutes Débridement

Entfernung allen Fremdmaterials

Reimplantation einer erneuten TEP Wundverschluss

Systemische Antibiotikatherapie für 4 - 6 Wochen

Die Idee

… ist die Infektion ohne einen Fremdkörper, der rekolonisiert werden kann, auszuheilen.

Die Synthese

Antibiotika- beladener Spacer aus PMMA (Funktion: Wirkstoffträger)

Antibiotika in PMMA

Erfolgsraten bei einzeitiger TEP-Implantation bei bakt. Coxitis PMMA bone cement

One-Stage Revision

Two-Stage Revision

Antibiotic-loaded PMMA cement 82 % 91 %

Plain PMMA cement 58 % 82 %

Robbins et al. J Bone Joint Surg-Am. 2001; 83-A: 602-14

Wechseloperation

Einzeitiger Wechsel bis zu 90 % (10 Studien: 38 – 100 %, 7 davon: 80 – 90 %)

Zweitzeitiger Wechsel bis zu 93 %

Langlais et al.: Two-stage revision (n= 222): 85 %

One-stage revision (n= 117): 88 %

No significant difference statistically!

Erfolgsraten

Langlais F et al. In: European Instructional Course Lectures 6, British Society of Bone

and Joint Surgery. London, 2004: pp. 158 - 167

Einzeitig vs. Zweizeitig:

Immer noch eine Diskussion von Kreuzrittern in schimmernder Rüstung!

Wir brauchen Beweise!

Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE. (2004) N Engl J Med. 351: 39 - 48

Liestal Algorithmus

Keine Erhaltung der Prothese

ENDO Algorithmus Periprosthetic Infection - Algorithm of the ENDO-Klinik Hamburg

pathogen

detected

signs of infection

< 6 weeks

after primary

implantation / revision

Pathogen probable

(e. g. Erysipelas,

previous records)

Pathogen unknown

no hints from patients

history

High level resistance

of pathogen

Lokal application of

ABX impossible

Succion erigation:- revision, radical débridement

- succion erigation

- ABX systemically administered

One stage revision:

- revision, radical débridement

- removal of all foreign bodies

- implantation of AJR using anti-

biotic loaded PMMA-bone cement

- ABX systemically administerd

Multiple stage revision:- revision, radical débridement

- removal of a foreign bodies

- Entfernung allen Fremdmaterials

- ABX systemically administered

- re-implantation after infection is

controlled

persisting

infection

SUCCESS

Special conditions - Arthrodesis of the knee: If function is impossible because of deficient ligaments or muscular disorder

- Girdlestone’s arthroplasty: If function of the hip cannot be reconstructed or as temporary condition in multiple

stage revision

- Amputation / exartikulation: If infection cannot be controlled otherwise

positive

negative -

no

pa

tho

gen

de

tecte

d

SUCCESS

persisting

infection

SUCCESS

persisting

infection

signs of infection

> 6 weeks

after primary

implantation / revision

Wodtke J, Frommelt L, Gehrke T, Löhr J. (2004) in: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (eds.) Septische Knochen- und Gelenkchirurgie. Springer, Berlin – Heidelberg – NY, pp. 224 – 233.

Fazit (3) Periproth. Infektion

Antibiotika allein können eine

periprothetische Infektion nicht beenden

Intravenös oder oral müssen hohe

Konzentrationen am Ort der Infektion

realisiert werden

Sequenztherapien mit geeigneten Antibiotika

sind von Vorteil

Lokale Antibiotika im PMMA können

„overkill“-Konzentrationen realisieren

Sicher ist:

Unkontrollierter Einsatz von Antibiotika [i. v., oral oder lokal] führt zu Resistenzentwicklung!

Verbrauch Vancomycin und VRE in den USA

nach Kirst et al. 1998 und Murray 2000

Antibiotika - Auswahl

Antibiotikatherapie: Nur bei klarer Indikation!

So „schmal“ wie möglich!

So lang wie nötig!

... und muss Kollateralschäden vermeiden!

Antibiotika - Auswahl

Auswahl geeigneter Antibiotika bei Wirksamkeit nach pharmakologischen Eigenschaften:

Penicillin

Ampicillin

Flucloxacillin

Cefazolin

Cefuroxim

Ceftriaxon

Ceftazidim

Levofloxacin*

Ciprofloxacin

Clindamycin

Vancomycin (+/-Kombination)

Teicoplanin (+/- Kombination)

Fosfomycin (Kombination!)

Rifampicin* (Kombination!)

Metronidazol

Daptomycin

Minocyclin**

Fusidinsäure**

* Keine Zulassung in Deutschland

** In Deutschland nicht im Handel

Antibiotika - Auswahl

Gezielte Therapie nach Austestung und klinischer Wirksamkeit

Antibiotika, die hohe Konzentrationen am Ort der Infektion erreichen

Bakterizide Antibiotika

Antibiotika mit Wirkung auf SCV vorteilhaft

Antibiotika, die vom Patienten vertragen werden

Erreger Therapie 1. Wahl Alternative Staphylokokken (MSSE / MSSE)

Flucloxacillin

4 x 2 g / i. v./ die

Basiscephalosporin

Vancomycin

Staphylokokken (MRSA / MRSE)

Vancomycin

2 x 1 g / i. v. / die Teichoplanin

Rifampicin + Fusidinsäure

Streptokokken Penicillin G 4 x 5 Mega / i. v. / die

Ceftriaxon

E. coli, Proteus sp., Haemophilus sp.

Chinolon (z.B. Levofloxacin 2 x 500 / p. os / die)

Cephalosporin 2. / 3. Gen.

P. aeruginosa Ceftazidim oder Cefipim

(3 x 2 g / i. v. / die)

+ Aminoglykosid

Imipenem / Cilastatin + Aminoglcosid

Piperacillin / Tazobactam + Aminogykosid

Piperacillin / Tazobactam + Ciprofloxacin

Anaerobier Clindamycin 3 x 600 mg / i. v. / die

Ampicillin + ß-Lactamase-inhibitor

Antibiotika - Auswahl

Gezielte Therapie Resistogramm - nicht nach ideologischen Regeln!

Eine Kombinationstherapie nur dort, wo sie Vorteile bietet!

Rifampicin nur(!) bei Staphylokokken (ggf. auch Anaerobiern, Listerien) nach Testung und in Kombination mit einer wirksamen Substanz!!

Empirische Therapien vermeiden!

Was ist

‘evidence based’ von dem, was ich Ihnen vorgetragen habe?

Evidence Based Studies

Es gibt keine!* * Mit Ausnahme von Studien, die sich auf empirische Konzepte beziehen, ohne diese zu hinterfragen!

TAKE HOME MESSAGE

o Chirurgie ist die Therapie (zusammen mit Antibiotika)

o Lokale Antibiotikatherapie in Kombination mit systemischer Therapie

o Antibiotika müssen richtig eingesetzt werden!

o Dauer der Antibiotikatherapie kann durch lokale Antibiotika verkürzt werden

o Wenn möglich: orale Sequenztherapie

o Therapiedauer: 6 Wochen???

o Kompetente Antibiotikatherapie nicht ohne kompetente Anwender

o Rationale Therapie verhindert Resistenzen !