Die ARTEN-Studie Ergebnisse Vicente Soriano Hospital Carlos III, Madrid, Spain

Die ARTEN-StudieErgebnisse

Vicente Soriano

Hospital Carlos III, Madrid, Spain

Nevirapin: ein gut-definiertes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil

Hohe Wirksamkeit1−3

Bekanntes Sicherheitsprofil4

Günstiges Lipidprofil5

Einsatz bei Frauen im gebährfähigen Alter möglich6

1. van Leth F et al. Lancet 2004;636:1250–1253; 2. Wit F et al. 4th IAS 2007, Sydney, Australia. Abstract WEPEB032; 3. Martinez E et al. AIDS 2007;21(3):367–369; 4. Storfer S et al. 10th EACS 2005, Dublin, Ireland. Abstract PE9.6/2; 5. Lundgren J et al. HIV Med 2008;9:72–81 (EACS guidelines); 6. Nevirapine US Prescribing Information

Ziele der ARTEN-Studie: offene Fragen bzgl. Viramune® klären und neue Informationen generieren Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir/r

(ATZ/r) und Nevirapin (NVP; Viramune®) Generierung kontrollierter klinischer Daten zur Kombination von

Viramune und Truvada (NVP, Emtricitabine und Tenofovir DF (FTC/TDF; Truvada®))

Prospektive Untersuchung mit Viramune® unter Anwendung der CD4+ Empfehlungen

Männer: <400 cells/mm3

Frauen: <250 cells/mm3

Vergleich des metabolischen Profils der beiden lipidfreundlichen Medikamente

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Studiendesign ARTEN

n=188 Screening

Screening

Screening

Nevirapin bid + FTC/TDF

Nevirapin qd + FTC/TDF

Atazanavir/r qd + FTC/TDF

Woche -4 48 144 oder EOT

Post-trial

Fortführung o. Neue Therapie

Fortführung o. Neue Therapie

Fortführung o. Neue Therapie

Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/TagGenotypischer Resistenztest

Primärer Endpunkt

n=188

n=193

0 2

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Rationale für die Wahl des primären Endpunktes

EACS-Leitlinien 2005: Viruslast sollte bei einer erfolgreichen Therapie innerhalb

von sechs Monaten unter der Nachweisgrenze sein

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN hatte einen besonders harten Endpunkt

Studiendauer

0 4824 36

TLOVR Algorithmus: HIV RNA <50: - (Sensitivitätsanalyse)

Primärer Endpunkt: HIV RNA <50:

Week

Primäre Analyse: 95% CI für Unterschiede zwischen den beiden NVP.Gruppen zusammen und ATZ/r als Anteil an den Therapieansprechern (primärer Endpunkt); Nicht-unterlegenheitsgrenze -12%

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Sekundäre Endpunkte:Anteil der Patienten mit einer HIV RNA <50 Kopien/ml

in Woche 48 von den Patienten unter Therapie in Woche 48 (OT Analyse)

TherapieversagenVeränderung der CD4+Zellzahl von Baseline bis

Woche 48Rate an Leberenzymerhöhungen (LEE)Veränderung der Lipidwerte

Der primäre Endpunkt von ARTEN war strenger als die übliche TLOVR-Analyse

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Die ARTEN-Patientenpopulation hatte eine relativ weit fortgeschrittene HIV-Infektion

Baseline Charakteristika

NVP qd (n=188)

NVP bid (n=188)

ATZ/r (n=193)

Mittleres Alter (Jahre) 38.4 40.0 37.6

Männer (%) 80.9 86.7 83.9

Kaukasier (%) 78.2 81.9 79.8

Westeuropäer (%) 72.3 71.8 68.4

Hepatitis bei Screening (%) 11.2 10.6 11.9

MSM / IDU (%) 50.5/5.9 54.8/5.9 52.8/6.7

pHIV-RNA >105 log Kopien/ml (%) 62.8 62.8 65.8

Mediane CD4+ Zellzahl (Zellen/l) 176.8 187.4 187.8

CD4+ Zahl <50 cells/l (%) 7.4 9.0 6.2

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN bestätigt die Wirksamkeit von Nevirapin: Therapieansprechen in Woche 48

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

Primärer Endpunkt: (ITT)(zwei Visiten einschl. W 24

und vor W 48)

95% CI= -10,4% to 4,5%; p=0.44

93,4

0

20

40

60

80

100

ATZ/rn = 154

NVP qd + bidn = 256

67 65

Sensitivitätsanalyse: TLOVR (ITT)

On-treatment

70 74

95% CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63

ATZ/rn = 142

NVP qd + bidn = 264

ATZ/rn = 126

NVP qd + bidn = 251

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

95% CI= -0,4% to 10,6%; p=n.a.

88

Nevirapin qd und bid gleich wirksam

Nevirapin bid vs ATZ/rNevirapin qd vs ATZ/r95% CI= -6.5% to 11.5%; p=0.58 95% CI= -7.7% to 10.7%; p=0.75

NVP bid

ATZ/r

66,5 65,3

0

20

40

60

80

100

Therapieansprechen (Primärer Endpunkt, ITT)nach Dosierungsschema

67 65,3

0

20

40

60

80

100

NVP qd

ATZ/r

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

ATZ/rn = 125

NVP qd n = 126

ATZ/rn = 126

NVP bid n = 125

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

HIV-RNA <50 Kopien/ml over time (OT)

0102030405060708090

100

4 8 24 48Weeks

Pat

ien

ts (

%)

NVP qdNVP bidNVP qd + bidATZ/r

ARTEN bestätigt die antivirale Wirksamkeit von Nevirapin: OT Analyse

NVP qd NVP bid NVP qd + bid ATZ/r

HIV-RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48, n (%)

132/144 (91.7)

124/130 (95.4)

256/274 (93.4)

154/175 (88.0)

Gesamtzahl ohne fehlende Werte, vordefiniertes Zeitfenster, Zahlen weichen von den TLOVR Endpunktwerten ab.

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN bestätigt die Wirksamkeit von Nevirapin: Verbesserung der CD4-Zellzahlen in Woche 48

NVP qd + bid

(n=269)

ATZ/r

(n=173)

CD4+ Zunahme 170 185

95% CI -39.3 to 7.4

p Wert 0.18

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Hohe Wirksamkeit bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (100.000 Kopien/ml)

77

60

85

52

0

20

40

60

80

100

NVP ≤100K

ATZ/r ≤100K

NVP >100K

ATZ/r >100K

NVP und ATV/r ≤100K

n=146 n=78 n=230 n=115

Ansprechen nach Viruslast bei Screening (Primärer Endpunkt; Woche 48)

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

NVP und ATV/r >100K

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Die Rate an Therapieversagen war in allen Armen vergleichbar hoch

NVP qd

(n=188)

NVP bid

(n=188)

ATZ/r

(n=193)

Therapieversagen n (%) 21 (11.2) 24 (12.8) 27 (14.0)

“Mangelnde Wirksamkeit” nach Einschätzung des Behandlers

11 (5.9) 21 (11.2) 3 (1.6)

Kein bestätigtes Ansprechen in Woche 48 = virol. Versagen

10 (5.3) 3 (1.6) 24 (12.4)

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Nicht-Unterlegenheit in Woche 48 wurde trotz höherer Abbruchrate im NVP-Arm erreicht

NVP qd

(n=188)

NVP bid

(n=188)

NVP qd+bid

(n = 376)

ATZ/r

(n=193)

Alle vorzeitigen Therapie-abbrüche bis Woche 48, n (%)

41 (21.8) 53 (28.2) 94 (25) 18 (9.3)

Abbrüche aufgr. von UEs, n (%)

20 (10.6) 27 (14.4) 47 (12.5) 5 (2.6)

Lost to follow-up, n (%) 6 (3.1) 2 (1.1) 8 (2.1) 4 (2.1)

“Mangelnde Wirksamkeit”*, n (%)

11 (5.9) 21 (11.2) 32 (8.5) 3 (1.6)

Andere, n (%) 4 (2.1) 3 (1.6) 7 (1.9) 6 (3.2)

*Nach Einschätzung des Behandlers

(UE = unerwünschtes Ereignis)

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich

8.8

Schwerwiegend

85.9

34.6

9.6

86.5

48.7

0

20

40

60

80

100

Alle Zusammenhangmit der Studien-

medikation

Un

erw

ün

sch

te E

reig

nis

se (

%)

NVP qd + bid

ATZ/r

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Niedrige Rate von unerwünschten Ereignissen

Gesamt Grad 3−4Führten zum

Therapieabbruch

%NVP qd

NVP bid

ATZ/rNVP qd

NVP bid

ATZ/rNVP qd

NVP bid

ATZ/r

Rash (incl. während der EInleitungsphase)

14.9 17.0 12.4 1.6 1.6 0.0 3.7 6.4 0.0

Hepatitis (excl.viral)

1.6 2.1 0.0 1.0 1.6 0.0 1.6 2.1 0.0

39 der 60 Rashes (65%) unter NVP traten in der Einleitungsphase auf Kein Grad 4 Rash Kein einziger Fall von SJS, TEN, oder Tod aufgrund von Leber- oder

Hautreaktionen

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Niedrige Rate an Grad 3−4 Leberenzymerhöhungen

NVP qd NVP bid ATZ/r

DAIDS Grad (% Patienten)

G3 G4 G3 G4 G3 G4

ALT 3.2 2.7 4.3 4.3 2.1 0

AST 4.3 1.6 4.3 2.7 2.6 0.5

Gesamtbilirubin 1.1 1.6 2.1 1.6 45.6* 8.8

Relevante Laborparameter

*Führte bei einem Patienten zum Therapieabbruch

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN bestätigt das günstige Lipidprofil von Nevirapin

Veränderung der Lipidwerte und von Parameterndes kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48

p=0.011

GC:HDL-c-0.25

-0.2

-0.15

-0.1

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

-5

0

5

10

15

20

25

30NVP

ATZ/r

Ver

änd

eru

ng

gg

ü. B

asen

line

(mg

/dl)

Gesamt-cholesterin

(GC)

TriglyzerideHDL-cLDL-c

p=0.041

p<0.0001

p<0.0001

p=0.0001

Ver

änd

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ng

des

Ver

häl

tnis

ses

gg

ü. B

asen

line

(mg

/dl)

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Zusammenfassung

Viramune® /Truvada® ist eine wirksame First-line Therapie Nicht-unterlegene Wirksamkeit ggü. ATZ/r Wirksame Kombination mit Truvada®

Hoch wirksam bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (>100,000 c/ml)

Vergleichbare Wirksamkeit der einmal- und zweimal täglichen Gabe von NVP

Viramune® zeigt ein günstigeres Lipidprofil als ATZ/r Niedrige Rate an unerwünschten Ereignissen (UE) in ARTEN Die meisten Rashes traten in der frühen Phase der Therapie auf,

während die Patienten eng überwacht werden (und damit UEs Grad 4 verhindert werden können)

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.