Die Pathophysiologie von...

Univ.-Prof. Dr. med. C. Reinhardt Klinik I für Innere Medizin

Die Pathophysiologie von Krebserkrankungen

Die maligne Transformationsieht anders aus, wenn es anders aussieht hat es vielleicht auch andere schwachpunkte?

Was ist hier passiert?

F. T. Boveri 1862-1915

Boveri postuliert die Chromosomen als Träger der Erbinformation (1902!)

Wie kommen wir zu unseremheutigen Verständnis von krebs?

studied fertilized sea urchin eggs and Spulwurmpostuliert chromosomale imbalancen als krebsursache

bring fertilized egg image

heute gain/loss of function onkogen tsg...

Spulwurm

Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!)

aneuploidie als krebsursache?Die Ähnlichkeit zwischen seinen abnorm proliferierenden Seeigeleiern und dem unkontrollierten Wachstum von Tumoren ist ihm nicht entgangen.

“schlechte” Chromosomen

“gute” Chromosomen

Tumor Suppressor-

gene

Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!)

Onkogene

Es resultiert eine maligne Transformation

F. P. Rous 1879-1970

P. Rous identifiziert Viren als Überträger von Krebserkrankungen (1911!)

M. Bishop H. Varmus

Das transformierende virale genetische Material kann auch in eukaryonten Zellen detektiert werden!

Varmus and Bishop wanted to track the RSV transforming sequence in infected cells and made the surprising observation that src sequences were present ion chicken cells...compared transforming and non-transforming virus. found oncogenic seq. and found that this seq is present in normal dna.first description in vertebrates. weinberg shows human.Src sequence nicht nur in transformierten zellen, sondern auch normalen zellen.

Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?

Wenn ein Retrovirus das src Proto-Onkogen in ein Onkogen aktivieren kann, können andere Mutationsmechanismen dies vielleicht auch?

Gibt es andere Gene, die identische transformierende Eigenschaften haben?

R. Weinberg

Bob Weinberg findet H-RasV12 - das erste humane Onkogen (1980)

H-Ras

Human bladder cancer cells

Mouse cells

Isolation of human DNA

A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)

A. Levine

Ras Ras + p53mut Ras + p53

A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)

Take home message #1:

Krebs ist eine genetische Erkrankung!

Tumorevolution lässt sich histomorphologisch darstellen

1) Adenom 2) Carcinoma in situ 3) Invasives Karzinom 4) Metastasierung

Die genetische Evolution kolorektaler Karzinome

Onkogene kooperieren miteinander

Take home message #2:

Humane Krebserkrankungen sind das Ergebnis einer sog. “Multi-Step-

Tumorigenese”

FGF-R1BCR/AblFGF1TRK

N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met

Akt1

l-myc

FGF-R1

gliPTENpVhl pRB

BRCA2RASSF1A

p57KIP

DAPKfos NfKbFGF2

FGF2

CDC4fos

FANCE FANCE

MYB

Mos

RetEPHA1

WNT1

WNT2

Cyclin D2

Cyclin D3

ELK1

ELK2

Max

Fyn

LynLck

Hck

CblABL1 jun

jun B

jun D

CRKErbB3

ErbB4XPA

XPC

XPG

FANCA FANCE

FANCF

FANCG FANCIBLM

TEL-AML1EWS-ATF1

EWS1-WT1

TEL-AblTEL-JAK2

EWS1-Fli

MLL-AF10

H-Ras

K-Ras

N-Ras

c-myc

N-myc

EGFRCdc25A

β-catenin

c-Kit

Cdk4

Cyclin D1Bcl2

ErbB1 metAkt1

l-myc

gli

Cyclin E

ets-1

B-RafC-Raf

p53 PTEN

pVhlpRBATM

Chk2

NF1

APC

BRCA1

BRCA2

WT1RASSF1A

FHITTSC2

CDH1

NF2

RUNX1

RUNX3

p14ARF p57KIPp73p63

DAPK

MLH1

MSH1

MSH2

MGMT

p16

p15

p38MAPK

MDM2

badbaxbak

PUMA

NoxaNbs1 MRE11

Tcl1

EML4-ALK

AML-EtoNfKb

TRK

FGF1

FGF3

Krebs ist eine genetische Erkrankung

c-srcv-src

H-Ras

K-Ras N-Ras

c-myc

EGFRc-Kit

Cdk4Cyclin E

ets-1

p53

ATMWT1

FHIT

CDC4p14ARF

p73

p63MLH1MSH1p16 bax

bakPUMA

FGF3

B-RafC-RafBCR/AblChk2

NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2

MGMTp15

p38MAPKMDM2

bad

Noxa

Nbs1MRE11

Tcl1EML4-ALKAML-Eto

Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2005

* Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2005 Mortality Data: US Mortality Data 2005, NCHS, Centers for Disease Control and Prevention, 2008.

Heart Diseases

Cerebrovascular Diseases

Influenza & Pneumonia

Cancer

1950

2005

Rate Per 100,000

Hat uns dieser enorme Wissenszuwachs therapeutisch weitergebracht?

Cancer Incidence Rates* by Sex, US, 1975-2004

*Age-adjusted to the 2000 US standard population and adjusted for delays in reporting. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Delay-adjusted Incidence database: SEER Incidence Delay-adjusted Rates, 9 Registries, 1975-2004, National Cancer Institute, 2007.

Both Sexes

Men

Women

Rate Per 100,000

R. Nixon

Präsident R. Nixon, 1971: “We declare war on cancer!”

Ist all dieses Wissen über die Genetik der Krebszellen relevant?

Die Anfänge der Chemotherapie ?

HN1 Giftgas

Mustin

Louis S. Goodman

Cyclophosphamid

Ein Zwischenfall in Bari leitet L. Goodman den Weg zur ersten

Chemotherapie

Das Problem der unspezifischen Zytotoxizität

FGF2

CDC4fos

MYB

Mos

RetEPHA1

WNT1

WNT2

Cyclin D2

Cyclin D3

ELK1

ELK2

Max

Fyn

LynLck

Hck

CblABL1 jun

jun B

jun D

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FANCA FANCE

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TEL-AML1EWS-ATF1

EWS1-WT1

TEL-AblTEL-JAK2

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H-Ras

K-Ras

N-Ras

c-myc

N-myc

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β-catenin

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Cdk4

Cyclin D1Bcl2

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FGF-R1

gli

Cyclin E

ets-1

B-RafC-Raf

BCR/Abl

p53 PTEN

pVhlpRBATM

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NF1

APC

BRCA1

BRCA2

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FHITTSC2

CDH1

NF2

RUNX1

RUNX3

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DAPK

MLH1

MSH1

MSH2

MGMT

p16

p15

p38MAPK

MDM2

badbaxbak

PUMA

NoxaNbs1 MRE11

Tcl1

EML4-ALK

AML-EtoNfKb

TRK

FGF1

FGF3

c-srcv-src

N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met

Akt1

l-myc

FGF-R1

gliPTENpVhl pRB

BRCA2RASSF1A

p57KIP

DAPKfos NfKb TRK FGF1FGF2

H-Ras

K-Ras N-Ras

c-myc

EGFRc-Kit

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CDC4p14ARF

p73

p63MLH1MSH1p16 bax

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B-RafC-RafBCR/AblChk2

NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2

MGMTp15

p38MAPKMDM2

bad

Noxa

Nbs1MRE11

Tcl1EML4-ALKAML-Eto

Wie können wir unser molekulares Verständnis des EGF Rezeptors für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?

Die Biologie des EGF Rezeptors

Mickey M.

Die EGFR Mutante L858R ist onkogen im Mausmodell

EGFROnkoDox

EGFRL858R Lungenkarzinome sind onkogen-abhängig !Politi et al., 2006

EGFR-spezifische Inhibitoren sind verfügbar

Politi et al., 2006

In Patienten mit EGFR Mutationen ist Gefitinib als first-line Therapie dem Carboplatin/Paclitaxel Standard überlegen

Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%)

Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%)

0 4 8 12 16 20 24

Time from randomisation (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 Probability of PFS

Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)

Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Mok et al., 2009

Take home message #3:

Der EGF Rezeptor ist ein Protoonkogen, EGFR-mutierte Tumore sind “oncogene-

addicted”

FGF2

CDC4fos

MYB

Mos

RetEPHA1

WNT1

WNT2

Cyclin D2

Cyclin D3

ELK1

ELK2

Max

Fyn

LynLck

Hck

CblABL1 jun

jun B

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CRKErbB3

ErbB4XPA

XPC

XPG

FANCA FANCE

FANCF

FANCG FANCIBLM

TEL-AML1EWS-ATF1

EWS1-WT1

TEL-AblTEL-JAK2

EWS1-Fli

MLL-AF10

H-Ras

K-Ras

N-Ras

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N-myc

EGFRCdc25A

β-catenin

c-Kit

Cdk4

Cyclin D1Bcl2

ErbB1 metAkt1

l-myc

FGF-R1

gli

Cyclin E

ets-1

B-RafC-Raf

BCR/Abl

p53 PTEN

pVhlpRBATM

Chk2

NF1

APC

BRCA1

BRCA2

WT1RASSF1A

FHITTSC2

CDH1

NF2

RUNX1

RUNX3

p14ARF p57KIPp73p63

DAPK

MLH1

MSH1

MSH2

MGMT

p16

p15

p38MAPK

MDM2

badbaxbak

PUMA

NoxaNbs1 MRE11

Tcl1

EML4-ALK

AML-EtoNfKb

TRK

FGF1

FGF3

c-srcv-src

N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met

Akt1

l-myc

FGF-R1

gliPTENpVhl pRB

BRCA2RASSF1A

p57KIP

DAPKfos NfKb TRK FGF1FGF2

H-Ras

K-Ras N-Ras

c-myc

BCR-ABL c-KitCdk4

Cyclin Eets-1

p53

ATMWT1

FHIT

CDC4p14ARF

p73

p63MLH1MSH1p16 bax

bakPUMA

FGF3

B-RafC-RafBCR/AblChk2

NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2

MGMTp15

p38MAPKMDM2

bad

Noxa

Nbs1MRE11

Tcl1EML4-ALKAML-Eto

Wie können wir unser molekulares Verständnis des BCR/Abl Fusionsproteins für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?

Das BCR-ABL Fusionsgen ist der entscheidende Treiber der CML

Imatinib ist ein potenter (BCR-)ABL Inhibitor

BCR-ABL

Imatinib

Imatinib ist der Standardtherapie aus IFNa/Ara-C in der Erstlinientherapie überlegen

O’Brien et al., 2003

Resistenzbildungen gegen Imatinib entstehen durch Mutationen in der ABL Kinasedomäne (Thr-315-Iso)

1) Sprycel >> Dasatinib 2) Gleevec >> Imatinib

Take home message #4:

Das BCR/ABL Fusionsgen ist ein Onkogen, BCR/ABL-mutierte CML/ALL sind

“oncogene-addicted”

next generation sequencing

cancer genome landscape

targ

eted

the

rapy

EGFR::Erlotinib

Krebs ist eine genetische Erkrankung Krebszellen können oncogene-addicted sein Treiber Läsionen können druggable und non-druggable sein Beispiele für `druggable lesions´ sing:

EGFR/c-Kit BCR-Abl

Beispiele für `non-druggable lesions´ sind: H/K/N-Ras Myc p53 Mutation ATM Mutation BRCA1/2 Mutation

Zusammenfassung