Fetale Syndrome Barbara Pertl LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz ISUOG EDUCATION 2008

Fetale SyndromeBarbara Pertl

LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz

Fetale SyndromeBarbara Pertl

LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz

ISUOG EDUCATION 2008ISUOG EDUCATION 2008

SyndromeSyndrome

• Griechisch: “Zusammenlaufen” • Gruppe klinischer und pathologisch-

anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich

• Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden

• Griechisch: “Zusammenlaufen” • Gruppe klinischer und pathologisch-

anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich

• Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden

Syndrome in der PränataldiagnostikSyndrome in der Pränataldiagnostik

• A. “Soft” Marker und Trisomie 21• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem

Karyotyp• Noonan Syndrom

• C. Fehlbildungenssyndrome• Herzfehler und Microdeletion 22• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann• Klumpfüßchen und AMC

• D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion• Triploidy• 4p-• Seckel Syndrom• Silver Russel

• A. “Soft” Marker und Trisomie 21• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem

Karyotyp• Noonan Syndrom

• C. Fehlbildungenssyndrome• Herzfehler und Microdeletion 22• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann• Klumpfüßchen und AMC

• D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion• Triploidy• 4p-• Seckel Syndrom• Silver Russel

A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21

Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003

Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003

MarkerOR

GesamtOR

Isolatiert

Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4

Nuchal fold 53,0 9,8

Short humerus 23,7 4,1Echogenic bowel 21,2 3,0Short femur 7,9 1,6Mild hydroneprosis 6,7 1,0

Cardiac echogenic focus 6,4 1,1

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003

Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003

Marker OverallIsolated finding

Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4

Nuchal fold 53,0 9,8

Short humerus 23,7 4,1Echogenic bowel 21,2 3,0Short femur 7,9 1,6Mild hydronephrosis 6,7 1,0

Cardiac echogenic focus 6,4 1,1

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien

‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien

Erhöhte Nackentransparenz

Echogener Darm

Fehlendes Nasenbein

Signifikante Soft MarkerSignifikante Soft Marker

• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002

• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999

• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, VirusinfektionAl-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999

• Kurzer Humerus (Femur)Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002

• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002

• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999

• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, VirusinfektionAl-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999

• Kurzer Humerus (Femur)Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002

Nicht-signifikante MarkerNicht-signifikante Marker

• Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes RisikoRochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004

• Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001

• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)

als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)

• Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes RisikoRochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004

• Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001

• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)

als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)

Das Problem mit den “Soft Markern”

Das Problem mit den “Soft Markern”

• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate

• Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt

• Kein Zertifizierungsprozess• ? Search for or ignore• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und

Zweittrimesterscreening

• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate

• Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt

• Kein Zertifizierungsprozess• ? Search for or ignore• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und

Zweittrimesterscreening

Kombiniertes Erst- und ZweittrimesterscreeningKombiniertes Erst- und Zweittrimesterscreening

Ersttrimester und ZweittrimesterErsttrimester und Zweittrimester

• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple• Contingent sequential:

• Pos: invasiver Test• Neg: kein weiterer Test• Intermediate: Zweittrimesterscreening

• Stepwise sequential: • Pos: invasiver Test

• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)

• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple• Contingent sequential:

• Pos: invasiver Test• Neg: kein weiterer Test• Intermediate: Zweittrimesterscreening

• Stepwise sequential: • Pos: invasiver Test

• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)

Genetic sonogramKrantz UOG 29:666-70; 2007Genetic sonogram

Krantz UOG 29:666-70; 2007

• Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester

• Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test)

• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)

• Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester

• Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test)

• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)

B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp

B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp

NT and pregnancy outcomeSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005NT and pregnancy outcome

Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

NT Aneuploidien Ab/IFT FehlbildungenAlive &

well

<95° p 0.2 % 1.3% 1.6% 97%

95 – 99 p 3,7% 1,3% 2,5% 93%

3,5-4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70%

4,5-5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50%

5,5-6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30%

> 6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15%

Fehlbildungen 2,5%

2,5 mm

5 %

Fehlbildungen 10 %

3,5 mm

1 %

Fehlbildungen 46 %

6,5 mm

0,1 %

Erhöhte Nackentransparenz

Erhöhtes Risiko für

Aneuplopidien

Erhöhtes Risiko für Fehlbildungen

Karyotypisierung

Organscreening + fetale

Echokardiographie

Erhöhte NT und FehlbildungenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005Erhöhte NT und FehlbildungenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,

3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)

• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)

• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen)

• Skelettdysplasien

• 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,

3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)

• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)

• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen)

• Skelettdysplasien

Erhöhte NT and andere AnomalienSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

Erhöhte NT and andere AnomalienSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• 50 verschiedene Syndrome• Noonan • Smith-Lemli-Opitz• Angeborene Stoffwechselstörungen• Arthrogryposis• Spinal muscular atrophy• Adrenal hyperplasia

• 50 verschiedene Syndrome• Noonan • Smith-Lemli-Opitz• Angeborene Stoffwechselstörungen• Arthrogryposis• Spinal muscular atrophy• Adrenal hyperplasia

Noonan Syndrom:Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und

normalen ChromosomenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

Noonan Syndrom:Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und

normalen ChromosomenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• Kleinwuchs

• Pterygium colli

• Hypertelorismus, Epikanthus

• Herzfehler

• Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle

• Kleinwuchs

• Pterygium colli

• Hypertelorismus, Epikanthus

• Herzfehler

• Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle

ErsttrimesterErhöhte NT

Hydrothorax Kardiomyopathy

Zweittrimester

Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, MicrogenieLevaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, MicrogenieLevaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken?

Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken?

• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester

• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester

• Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle

• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q)

• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester

• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester

• Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle

• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q)

**Souka AP et al: Am J Obstet Gynecol. 2005 Apr;192(4):1005-21; Benacerraf BR et al: J Ultrasound Med. 1989 Feb;8(2):59-63;Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

C. Fetale Fehlbildungen und SyndromeC. Fetale Fehlbildungen und Syndrome

8.2%Multiple Fehlbildungen

2.7%Veränderung der Prognose

88.5% bestätigt

3.3 %falsch positiv

183 scheinbar isolierte Fehlbildungen

Segata et al, ISUOG 2006

C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen

C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen

Fehlbildung Syndrom

Konotrunkale Anomalien

Deletion 22q11.2

Omphalozele Beckwith-Wiedemann

Klumpfüßchen Arthrogryposis

Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22)

Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22)

• Dysmorphiezeichen mild• Längliches Gesicht,

Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte

• Thymushypoplasia• Hypoparathyreoidismus• Herzfehler• Psychosen

• Dysmorphiezeichen mild• Längliches Gesicht,

Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte

• Thymushypoplasia• Hypoparathyreoidismus• Herzfehler• Psychosen

CHD assoziiert mit del 22q11.2CHD assoziiert mit del 22q11.2

FallotTruncus

arteriosus comUnterbrochener

Aortenbogen

ThymushypoplasieThymushypoplasie

Normaler Thymus

Große Gefäße

Sternum

Große Gefäße

Sternum

Wann sollte man an del 22q11.2* denken?

Wann sollte man an del 22q11.2* denken?

• Konotrunkale Anomalien• Fallot Tetralogie• Truncus arteriosus communis• Unterbrochener Aortenbogen• Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien• ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen

• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit

• FISH-Methode für die Routinediagnostik• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,

Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein)

• Konotrunkale Anomalien• Fallot Tetralogie• Truncus arteriosus communis• Unterbrochener Aortenbogen• Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien• ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen

• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit

• FISH-Methode für die Routinediagnostik• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,

Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein)

*Chaoui et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Dec;20(6):546-52

OmphalozeleOmphalozele

Assoziierte Anomalien

•Fehlbildungen (CHD)

•Aneuplopidien

•Beckwith-Wiedemann

Beckwith Wiedemann SyndromOMIM # 130650

Beckwith Wiedemann SyndromOMIM # 130650

• Omphalozele (80%) • Makroglossie (97%) • Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder

nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie• Neonatale Hypoglykämie• Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms

Tumor, Hepatoblastom)• Manchmal väterliche UPD Chromosom 11

(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)

• Omphalozele (80%) • Makroglossie (97%) • Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder

nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie• Neonatale Hypoglykämie• Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms

Tumor, Hepatoblastom)• Manchmal väterliche UPD Chromosom 11

(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)

Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms

Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms

• 2 Hauptkriterien*• Omphalozele• Makroglossie• Makrosomie

• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*• Nephromegalie/renale Dysgenesie• Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen

11p,11p15-Disomie) • Polyhydramnion

• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)**

• 2 Hauptkriterien*• Omphalozele• Makroglossie• Makrosomie

• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*• Nephromegalie/renale Dysgenesie• Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen

11p,11p15-Disomie) • Polyhydramnion

• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)**

*Williams DH et al: Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):879-84**Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.

Beckwith-Wiedemann SyndromBeckwith-Wiedemann Syndrom

Omphalozele mit Darm Makroglossie > 28 SSW

Makroglossie (> 28 wks)

Placental Dysplasie

Das Dilemma eines lebenden Embryos mit einer molaren Plazenta

Partielle Mole

Normale Schwangerschaft + komplette Mole

Mesenchymale Dysplasie

Beckwith -Wiedemann in 50%

Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.

*Bakalis S et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Sep;20(3):226-9

Klumpfüßchen Arthrogryposis multiplex congenita

19% aller Fälle mit isolierten Klumpfüßchen beim Organscreening haben komplexe Fehlbildungen im

letzten SS-drittel*

D. WachtumsrestriktionOutcome von194 Feten mit scheinbar

isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion

D. WachtumsrestriktionOutcome von194 Feten mit scheinbar

isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion

5 (2.5%) assoziierte

Fehlbildungen

Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion

Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion

• Autosomale Trisomien

• Triploidie

• Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)

• Seckel Syndrom

• Silver Russel Syndrom

• Autosomale Trisomien

• Triploidie

• Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)

• Seckel Syndrom

• Silver Russel Syndrom

Entstehung von TriploidienEntstehung von Triploidien

• Dispermie (ca 70%)

• Diandrie (diploides Spermium)

• Digynie (diploides Ovum)

• Dispermie (ca 70%)

• Diandrie (diploides Spermium)

• Digynie (diploides Ovum)

Triploidie (Digynie)Triploidie (Digynie)

Ausgeprägtes Missverhältnis zwischen KU/AU

Wolf-HirschhornWolf-Hirschhorn

• 4p- Syndrom (partielle Monosomie)

• Schwere IUGR

• Geistige Retardierung

• Typisches Gesicht

• Lippen-und Gaumenspalten

• Kolobom

• VSD

• 4p- Syndrom (partielle Monosomie)

• Schwere IUGR

• Geistige Retardierung

• Typisches Gesicht

• Lippen-und Gaumenspalten

• Kolobom

• VSD

Hypertelorismus Pränasales Ödem Trianguläre Nase

‘greek helmet’

Seckel-SyndromSeckel-SyndromAusgeprägte IUGR, Microcephalus, mittelschwere –

Ausgeprägte geistige Retardierung

Silver-Russel syndromeSilver-Russel syndrome

• Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft

• Schmales dreieckiges Gesicht

• Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt

• Schwieriges Trink- und Essverhalten

• Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%

• Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft

• Schmales dreieckiges Gesicht

• Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt

• Schwieriges Trink- und Essverhalten

• Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%

Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion

denken?

Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion

denken?

• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht• Sehr früher Beginn• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese

und/oder inkonsistenter Doppler• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem

gleichen Vater• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb

und/oder Aa uterinae

• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht• Sehr früher Beginn• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese

und/oder inkonsistenter Doppler• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem

gleichen Vater• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb

und/oder Aa uterinae

A uterina

A umbilicalis

Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21

Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21

Fetale SyndromeFetale Syndrome

• Große Anzahl an Syndromen• Erhöhte Nackentransparenz• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR

haben assoziierte Fehlbildungen• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall

und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden

• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich:• Konotrunkale Anomalien del chromosome 22• IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p-• Schwere IUGR mit inkonsistenten

Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7

• Große Anzahl an Syndromen• Erhöhte Nackentransparenz• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR

haben assoziierte Fehlbildungen• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall

und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden

• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich:• Konotrunkale Anomalien del chromosome 22• IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p-• Schwere IUGR mit inkonsistenten

Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7

The changing scenario of prenatal diagnosis

The changing scenario of prenatal diagnosis

• In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab

• In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material

• In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab

• In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material

Mark Evans