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Fetale SyndromeBarbara Pertl
LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz
Fetale SyndromeBarbara Pertl
LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz
ISUOG EDUCATION 2008ISUOG EDUCATION 2008
SyndromeSyndrome
• Griechisch: “Zusammenlaufen” • Gruppe klinischer und pathologisch-
anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich
• Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden
• Griechisch: “Zusammenlaufen” • Gruppe klinischer und pathologisch-
anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich
• Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden
Syndrome in der PränataldiagnostikSyndrome in der Pränataldiagnostik
• A. “Soft” Marker und Trisomie 21• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem
Karyotyp• Noonan Syndrom
• C. Fehlbildungenssyndrome• Herzfehler und Microdeletion 22• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann• Klumpfüßchen und AMC
• D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion• Triploidy• 4p-• Seckel Syndrom• Silver Russel
• A. “Soft” Marker und Trisomie 21• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem
Karyotyp• Noonan Syndrom
• C. Fehlbildungenssyndrome• Herzfehler und Microdeletion 22• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann• Klumpfüßchen und AMC
• D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion• Triploidy• 4p-• Seckel Syndrom• Silver Russel
A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21
Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21
Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003
Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21
Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003
MarkerOR
GesamtOR
Isolatiert
Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4
Nuchal fold 53,0 9,8
Short humerus 23,7 4,1Echogenic bowel 21,2 3,0Short femur 7,9 1,6Mild hydroneprosis 6,7 1,0
Cardiac echogenic focus 6,4 1,1
* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean
Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21
Nicolaides UOG 21:313, 2003
Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21
Nicolaides UOG 21:313, 2003
Marker OverallIsolated finding
Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4
Nuchal fold 53,0 9,8
Short humerus 23,7 4,1Echogenic bowel 21,2 3,0Short femur 7,9 1,6Mild hydronephrosis 6,7 1,0
Cardiac echogenic focus 6,4 1,1
* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean
‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien
‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien
Erhöhte Nackentransparenz
Echogener Darm
Fehlendes Nasenbein
Signifikante Soft MarkerSignifikante Soft Marker
• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002
• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999
• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, VirusinfektionAl-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999
• Kurzer Humerus (Femur)Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002
• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002
• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999
• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, VirusinfektionAl-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999
• Kurzer Humerus (Femur)Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002
Nicht-signifikante MarkerNicht-signifikante Marker
• Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes RisikoRochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004
• Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001
• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)
als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)
• Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes RisikoRochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004
• Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001
• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)
als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)
Das Problem mit den “Soft Markern”
Das Problem mit den “Soft Markern”
• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate
• Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt
• Kein Zertifizierungsprozess• ? Search for or ignore• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und
Zweittrimesterscreening
• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate
• Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt
• Kein Zertifizierungsprozess• ? Search for or ignore• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und
Zweittrimesterscreening
Kombiniertes Erst- und ZweittrimesterscreeningKombiniertes Erst- und Zweittrimesterscreening
Ersttrimester und ZweittrimesterErsttrimester und Zweittrimester
• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple• Contingent sequential:
• Pos: invasiver Test• Neg: kein weiterer Test• Intermediate: Zweittrimesterscreening
• Stepwise sequential: • Pos: invasiver Test
• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)
• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple• Contingent sequential:
• Pos: invasiver Test• Neg: kein weiterer Test• Intermediate: Zweittrimesterscreening
• Stepwise sequential: • Pos: invasiver Test
• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)
Genetic sonogramKrantz UOG 29:666-70; 2007Genetic sonogram
Krantz UOG 29:666-70; 2007
• Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester
• Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test)
• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)
• Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester
• Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test)
• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)
B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp
B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp
NT and pregnancy outcomeSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005NT and pregnancy outcome
Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
NT Aneuploidien Ab/IFT FehlbildungenAlive &
well
<95° p 0.2 % 1.3% 1.6% 97%
95 – 99 p 3,7% 1,3% 2,5% 93%
3,5-4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70%
4,5-5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50%
5,5-6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30%
> 6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15%
Fehlbildungen 2,5%
2,5 mm
5 %
Fehlbildungen 10 %
3,5 mm
1 %
Fehlbildungen 46 %
6,5 mm
0,1 %
Erhöhte Nackentransparenz
Erhöhtes Risiko für
Aneuplopidien
Erhöhtes Risiko für Fehlbildungen
Karyotypisierung
Organscreening + fetale
Echokardiographie
Erhöhte NT und FehlbildungenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005Erhöhte NT und FehlbildungenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
• 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,
3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)
• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)
• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen)
• Skelettdysplasien
• 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,
3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)
• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)
• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen)
• Skelettdysplasien
Erhöhte NT and andere AnomalienSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
Erhöhte NT and andere AnomalienSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
• 50 verschiedene Syndrome• Noonan • Smith-Lemli-Opitz• Angeborene Stoffwechselstörungen• Arthrogryposis• Spinal muscular atrophy• Adrenal hyperplasia
• 50 verschiedene Syndrome• Noonan • Smith-Lemli-Opitz• Angeborene Stoffwechselstörungen• Arthrogryposis• Spinal muscular atrophy• Adrenal hyperplasia
Noonan Syndrom:Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und
normalen ChromosomenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
Noonan Syndrom:Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und
normalen ChromosomenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005
• Kleinwuchs
• Pterygium colli
• Hypertelorismus, Epikanthus
• Herzfehler
• Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle
• Kleinwuchs
• Pterygium colli
• Hypertelorismus, Epikanthus
• Herzfehler
• Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle
ErsttrimesterErhöhte NT
Hydrothorax Kardiomyopathy
Zweittrimester
Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, MicrogenieLevaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.
Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, MicrogenieLevaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.
Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken?
Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken?
• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester
• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester
• Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle
• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q)
• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester
• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester
• Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle
• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q)
**Souka AP et al: Am J Obstet Gynecol. 2005 Apr;192(4):1005-21; Benacerraf BR et al: J Ultrasound Med. 1989 Feb;8(2):59-63;Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.
C. Fetale Fehlbildungen und SyndromeC. Fetale Fehlbildungen und Syndrome
8.2%Multiple Fehlbildungen
2.7%Veränderung der Prognose
88.5% bestätigt
3.3 %falsch positiv
183 scheinbar isolierte Fehlbildungen
Segata et al, ISUOG 2006
C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen
C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen
Fehlbildung Syndrom
Konotrunkale Anomalien
Deletion 22q11.2
Omphalozele Beckwith-Wiedemann
Klumpfüßchen Arthrogryposis
Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22)
Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22)
• Dysmorphiezeichen mild• Längliches Gesicht,
Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte
• Thymushypoplasia• Hypoparathyreoidismus• Herzfehler• Psychosen
• Dysmorphiezeichen mild• Längliches Gesicht,
Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte
• Thymushypoplasia• Hypoparathyreoidismus• Herzfehler• Psychosen
CHD assoziiert mit del 22q11.2CHD assoziiert mit del 22q11.2
FallotTruncus
arteriosus comUnterbrochener
Aortenbogen
ThymushypoplasieThymushypoplasie
Normaler Thymus
Große Gefäße
Sternum
Große Gefäße
Sternum
Wann sollte man an del 22q11.2* denken?
Wann sollte man an del 22q11.2* denken?
• Konotrunkale Anomalien• Fallot Tetralogie• Truncus arteriosus communis• Unterbrochener Aortenbogen• Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien• ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen
• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit
• FISH-Methode für die Routinediagnostik• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,
Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein)
• Konotrunkale Anomalien• Fallot Tetralogie• Truncus arteriosus communis• Unterbrochener Aortenbogen• Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien• ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen
• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit
• FISH-Methode für die Routinediagnostik• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,
Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein)
*Chaoui et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Dec;20(6):546-52
OmphalozeleOmphalozele
Assoziierte Anomalien
•Fehlbildungen (CHD)
•Aneuplopidien
•Beckwith-Wiedemann
Beckwith Wiedemann SyndromOMIM # 130650
Beckwith Wiedemann SyndromOMIM # 130650
• Omphalozele (80%) • Makroglossie (97%) • Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder
nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie• Neonatale Hypoglykämie• Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms
Tumor, Hepatoblastom)• Manchmal väterliche UPD Chromosom 11
(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)
• Omphalozele (80%) • Makroglossie (97%) • Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder
nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie• Neonatale Hypoglykämie• Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms
Tumor, Hepatoblastom)• Manchmal väterliche UPD Chromosom 11
(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)
Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms
Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms
• 2 Hauptkriterien*• Omphalozele• Makroglossie• Makrosomie
• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*• Nephromegalie/renale Dysgenesie• Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen
11p,11p15-Disomie) • Polyhydramnion
• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)**
• 2 Hauptkriterien*• Omphalozele• Makroglossie• Makrosomie
• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*• Nephromegalie/renale Dysgenesie• Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen
11p,11p15-Disomie) • Polyhydramnion
• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)**
*Williams DH et al: Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):879-84**Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.
Beckwith-Wiedemann SyndromBeckwith-Wiedemann Syndrom
Omphalozele mit Darm Makroglossie > 28 SSW
Makroglossie (> 28 wks)
Placental Dysplasie
Das Dilemma eines lebenden Embryos mit einer molaren Plazenta
Partielle Mole
Normale Schwangerschaft + komplette Mole
Mesenchymale Dysplasie
Beckwith -Wiedemann in 50%
Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.
*Bakalis S et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Sep;20(3):226-9
Klumpfüßchen Arthrogryposis multiplex congenita
19% aller Fälle mit isolierten Klumpfüßchen beim Organscreening haben komplexe Fehlbildungen im
letzten SS-drittel*
D. WachtumsrestriktionOutcome von194 Feten mit scheinbar
isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion
D. WachtumsrestriktionOutcome von194 Feten mit scheinbar
isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion
5 (2.5%) assoziierte
Fehlbildungen
Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion
Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion
• Autosomale Trisomien
• Triploidie
• Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)
• Seckel Syndrom
• Silver Russel Syndrom
• Autosomale Trisomien
• Triploidie
• Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)
• Seckel Syndrom
• Silver Russel Syndrom
Entstehung von TriploidienEntstehung von Triploidien
• Dispermie (ca 70%)
• Diandrie (diploides Spermium)
• Digynie (diploides Ovum)
• Dispermie (ca 70%)
• Diandrie (diploides Spermium)
• Digynie (diploides Ovum)
Triploidie (Digynie)Triploidie (Digynie)
Ausgeprägtes Missverhältnis zwischen KU/AU
Wolf-HirschhornWolf-Hirschhorn
• 4p- Syndrom (partielle Monosomie)
• Schwere IUGR
• Geistige Retardierung
• Typisches Gesicht
• Lippen-und Gaumenspalten
• Kolobom
• VSD
• 4p- Syndrom (partielle Monosomie)
• Schwere IUGR
• Geistige Retardierung
• Typisches Gesicht
• Lippen-und Gaumenspalten
• Kolobom
• VSD
Hypertelorismus Pränasales Ödem Trianguläre Nase
‘greek helmet’
Seckel-SyndromSeckel-SyndromAusgeprägte IUGR, Microcephalus, mittelschwere –
Ausgeprägte geistige Retardierung
Silver-Russel syndromeSilver-Russel syndrome
• Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft
• Schmales dreieckiges Gesicht
• Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt
• Schwieriges Trink- und Essverhalten
• Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%
• Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft
• Schmales dreieckiges Gesicht
• Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt
• Schwieriges Trink- und Essverhalten
• Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%
Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion
denken?
Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion
denken?
• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht• Sehr früher Beginn• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese
und/oder inkonsistenter Doppler• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem
gleichen Vater• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb
und/oder Aa uterinae
• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht• Sehr früher Beginn• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese
und/oder inkonsistenter Doppler• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem
gleichen Vater• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb
und/oder Aa uterinae
A uterina
A umbilicalis
Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21
Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21
Fetale SyndromeFetale Syndrome
• Große Anzahl an Syndromen• Erhöhte Nackentransparenz• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR
haben assoziierte Fehlbildungen• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall
und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden
• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich:• Konotrunkale Anomalien del chromosome 22• IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p-• Schwere IUGR mit inkonsistenten
Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7
• Große Anzahl an Syndromen• Erhöhte Nackentransparenz• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR
haben assoziierte Fehlbildungen• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall
und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden
• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich:• Konotrunkale Anomalien del chromosome 22• IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p-• Schwere IUGR mit inkonsistenten
Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7
The changing scenario of prenatal diagnosis
The changing scenario of prenatal diagnosis
• In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab
• In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material
• In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab
• In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material
Mark Evans