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Glomerulonephritis

Gürkan Sengölge

Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse

Universitätsklinik für Innere Medizin III

guerkan.sengoelge@meduniwien.ac.at

3

„Da haben wir wahrscheinlich eine GN“

NephrologIn: Hmmmm?!

Proteinurie?

Klassifikation?

IgA? Membranös?

Vasculitis?

Kreatinin?

4

http://www.kidney-international.org

2012 KDIGO VOL 2 | SUPPLEMENT 2 | JUNE 2012

KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis 142 Abstract

143 Summary of Recommendation Statements

154 Chapter 1: Introduction

156 Chapter 2: General principles in the management of glomerular disease

163 Chapter 3: Steroid-sensitive nephrotic syndrome in children

172 Chapter 4: Steroid-resistant nephrotic syndrome in children

177 Chapter 5: Minimal-change disease in adults

181 Chapter 6: Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in adults

186 Chapter 7: Idiopathic membranous nephropathy

198 Chapter 8: Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis

200 Chapter 9: Infection-related glomerulonephritis

209 Chapter 10: Immunoglobulin A nephropathy

218 Chapter 11: Henoch-Scho¨nlein purpura nephritis

221 Chapter 12: Lupus nephritis

233 Chapter 13: Pauci-immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis

240 Chapter 14: Anti-glomerular basement membrane antibody glomerulonephritis

243 Methods for guideline development

252 Biographic and Disclosure Information

258 Acknowledgments

259 References

5

Neue Patienten an chronischer NET 2012 Primäre renale Diagnose

12%

10%

6%

7%

13%2%

24%

26%SN(00)

GN

Hered

IN/PN

Rest

DM-1

DM-2

Vask

%

6

65 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN

Nur Std-Dialyse Blutabnahmen

Müde/fiebrig”wird schon nichts sein”, abwarten

Keine spezifische Therapie

62 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN

Häufige Labor- und Röntgenkontrollen

Müde/fiebrigsofortige Durchuntersuchung

1-2x/Jahr myelosuppressive Therapie

7

7

8

8

9

Ödeme / dunkler Harn (in 30-50%), seltener schäumender

Harn / Hypertonie

Fieber, Cephalea, Müdigkeit, Appetitlosigkeit,

Übelkeit/Erbrechen, neurologische Auffälligkeiten

Harnanalyse:

Hämaturie, Proteinurie, Zylinder (60-85%)

Dysmorphe Erys (Sensitivität 95%, Spezifizität 90%)

Verdacht auf GN

10

Erster Blick auf….

Namenspickerl: Alter und Geschlecht

11

Zweite Frage

Nur die Niere oder auch ein anderes Organsystem (Lunge, ZNS)

betroffen?

12

Dritte Frage

Auffälligkeiten in der Anamnese?

Infektionen (Pharyngitis, Pyoderma, Hepatitis etc) /

bekannte Erkrankungen (zB Diabetes oder

chronische Rhinitis) / Medikamente (Penicillamin,

Gold, NSAR) / Hämoptyse

Verlauf? (plötzlich vs. langsam)

Harnvolumina / Ödeme / Gewicht

13

Vierte Frage

Nephrotisch oder nephritisch?

14

Nephrotisch vs. Nephritisch

Nephrotisches Syndrom:

1. Grosse Proteinurie

2. Hypoalbuminämie

3. Ödeme

4. Hyperlipidemiae

Nephritisches Syndrom:

1. Hämaturie* / Zylinder**

2. Oligurie

3. Azotämie

4. Hypertonie

Meist nicht rein und nur eine Frage der Ausprägung

*: >/= 5 Erys/hpf in mind. 3 Proben

über mehrere Tage/Wochen

**: Ery oder granulierte, aber nicht

hyaline Zylinder

15

Nephrotisch vs. Nephritisch (2)

Was ist die einfachste und billigste, aber auch die

sicherste Methode zur Differenzierung zwischen

nephrotischen und nephritischen Krankheitsbildern?

1) Blutdruck

2) Protein/Krea Ratio

3) S-Kreatinin

4) Harnsediment

5) Anamnese

16

Nephrotisch vs. Nephritisch (2)

Was ist die einfachste und billigste, aber auch die

sicherste Methode zur Differenzierung zwischen

nephrotischen und nephritischen Krankheitsbildern?

1) Blutdruck

2) Protein/Krea Ratio

3) S-Kreatinin

4) Harnsediment

5) Anamnese

Proteinurie

a) Gesamtproteinurie in 24 Std Sammelharn

b) Albuminsensitiver Harnstreifentest

c) Protein/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn

d) Albumin/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn

e) Protein/Kreatinin-Ratio in Spontanharn

Die beste Methode für Proteinurie Monitoring ist

Proteinurie

a) Gesamtproteinurie in 24 Std Sammelharn

b) Albuminsensitiver Harnstreifentest

c) Protein/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn

d) Albumin/Kreatinin-Ratio in 24 Std Sammelharn

e) Protein/Kreatinin-Ratio in Spontanharn

Die beste Methode für Proteinurie Monitoring ist

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Fünfte Frage

Welche Untersuchungen?

Labor:

Bei (eher) nephrotischem Bild

HIV, HCV, HBV, ANA, Serum

Kryoglobuline, anti DNA AK,

Komplemente

Bei (eher) nephritischem Bild

Blutkulturen, ASOT, AntiDNAse B, ANA,

Anti DNA AK, anti GBM AK, ANCA,

Komplemente

HARN!!! (= flüssige Biopsie)

Bildgebung:

Nieren-Sono

Thorax

NNH

Sechste Frage: Biopsie indiziert?

Diagnostisch:

Nephritisches Sediment (dsymorphe Erys, gran./Ery-Zylinder)

Anhaltende relevante Proteinurie ohne klares Korrelat

(zB Harnwegsinfekt)

Nierenfunktionsstörung unklarer Genese

(Anhaltende Hämaturie)

+/- auffälliger Serologie

Prognostisch:

Entscheidung der Therapieaggressivität UND -dauer

22

Läsionslokalisation Klinik DD

Podozyt nephrotisch (MCGN, FSGS)

Subepitheliale Deposit (AK, IK) nephrotisch (Membranöse GN)

Basalmembran AK nephritisch (Goodpasture)

Subendotheliale Deposit (AK, IK) nephritisch (Membranoprolif.)

Mesangiale IK nephritisch (IgA / Mesangioproliferative GN)

23

24

Endothelium

GBM

Podocyte

25

26

Klassifikation der GN

Nephrotisch

Nephritisch

FSGS

Minimal Change GN

Membranous GN

Membranoproliferative GN

Mesangioproliferative GN (IgA)

Post-Strept. GN

Proliferative GN (SLE)

Nekrotisierende GN (RPGN)

zB Goodpasture, GPA…

Diabetische NP

Amyloidose

27

Primär versus sekundär

Denke an sekundäre Ursachen bei

Membranöser GN (Hep B, Hep C, Lymphom)

Membranoproliferativer GN (Hep C, Hep B, Endokarditis)

FSGS ( arterielle Hypertonie, HIV, Reflux)

Minimal Change (Lymphom, Leukämie, IgA Nephritis Variante,

NSAR, Gold, Lithium, Ampicillin, Rifampicin, Interferon,

Nahrungsmittelallergie)

28

Klassifikation der primären GN

Reine Glomerulonephritiden: nur Nieren betroffen

Systemerkrankungen

Kollagenosen

Vaskulitiden der kleinen Gefäße

Rapid progrediente GN

Eine klinische Diagnose: Harnbefund (meist nephritisch) +

rascher Nierenfunktionsverlust oder (seltener) ein akutes

oligurisches NV, Makrohämaturie, Ödeme

Das Ausmaß der Erkrankung: eine histologische Diagnose durch

Prozent der Crescents (oder Nekrosen)

Was ist das?

Eine nicht-spezifische Antwort auf die Verletzung der

Kapillarwand Risse in der Kapillarwand

Crescents (Halbmonde)

Immunsuppression

ja nein

Werdegang eines Crescents

Therapie

Van Wijngaarden, 2007, JASN

Das Wichtigste zuerst

Etwa die Hälfte der Todesfälle im ersten Jahr ist Therapie-bedingt:

Infektionen, thrombo-embolische Ereignisse, AM-Interaktionen

Das Wichtigste zuerst

Cyclophosphamid Therapie erhöht das LZ-Risiko von

Lymphom / Blasenkarzinom auf 15-25-fache

Therapiekonzept Supportiv:

ACE-H, Diuretika (CAVE: Resistenz!), Diät (Eiweiss und

Salz)

Immunsuppressiv / zytotoxische / AK Therapie:

CyclosporinA / Tacrolimus

Mycophenolsäure

Azathioprin

Cyclophosphamid

MTX

Antimalarika

MabThera……..

Steroid:

Fast bei allen GNs als sofortige Primärtherapie

Ausnahmen: IgA GN

membranöse GN (in den ersten 6 Monaten)

sekundäre GN

Outcome in der chronischen Nierenersatzphase

Tang, 2013, CJASN

36,884 ESRD Patienten in Neuseeland und Australien

228 MPA und 221 GPA: vergleichbares Überleben an der Dialyse

wie andere Dialysepatienten

46 MPA und 47 GPA Patienten erhielten ein NTX

10 Jahres-TX-Überleben: MPA 50%, GPA 62%, non-AAV 70%

10 Jahres-Überleben: MPA 68%, GPA 85%, non-AAV 83%

Recurrence of disease im NTX 2%

Wichtigste Therapie-Entscheidung ist „ob“ (und nicht

„womit ?“)

36

An der Dialyse…

Keine Leitlinien

Wichtige Fragen:

Akutes Nierenversagen/Akutdialyse:

Biopsiebefund?

Andere Organsysteme involviert? (AAV, Goodpasture, SLE..)

(Basis)Therapie, Klinik, Labor- und Röntgenkontrollen

Zn Therapie mit Spätfolgen?

Infekte, hämorrhagische Cystitis, Malignom-Screening

Sekundäre GN:

Therapie, Malignomanamnese, Chronische Hepatitis?

37

An der Dialyse…

Klinik:

Matt, müde, Fieber, Hämoptyse, Sinusitis, Dyspnoe,

neurologische Auffälligkeiten

Laborkontrollen:

CRP/BSG, BB, ANA (?), anti-dsDNA (?), KEINE ANCA

Röntgenkontrollen:

Thorax, NNH

38

65 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN

Nur Std-Dialyse Blutabnahmen

Müde/fiebrig”wird schon nichts sein”, abwarten

Keine spezifische Therapie

62 jährige Frau, chronische Dialyse, GKH: GN

Häufige Labor- und Röntgenkontrollen

Müde/fiebrigsofortige Durchuntersuchung

1-2x/Jahr myelosuppressive Therapie

GKH: Systemerkrankung / GPA

GKH: Reine Glomerulonephritis / primäre membranöse GN

GN ≠ GN

40

Bei diffusen ungeklärten Symptomen (“grippaler

Infekt”) denke ich an GN und mache zumindest einen

Harnstreifentest

Conclusio

Falls anhaltende Hämaturie / Proteinurie, initiiere ich

eine Abklärung bezüglich GN

Ich weiß, dass Anamnese / Harn / Klinik

meist zu einer treffenden Diagnose führen

Biopsie brauche ich nicht nur für Verifizierung

der Diagnose, sondern auch zur Abschätzung

der Prognose

Wenn spezifische Therapie indiziert: Steroide

immer dabei; Immunsuppression starte ich nicht

automatisch

Bei membranöser GN warte ich 6 Monate bis

spezifischer Therapie – sogar bei nephrotischem

Syndrom

Conclusio

Bei IgA GN oder Lupus GN I und II gebe ich keine

Immunsuppression

Wenn nephrotisches Bild denke ich an Epithel-

und bei nephritischem Bild an Endothelzelle

Proliferationshemmer ergeben bei proliferativen

GNs Sinn

Cyclophosphamid ist “nicht immer” indiziert

GNs sind nicht kompliziert

Histopathologische Klassifikation

Bajema, 2010, JASN

Bajema, 2010, JASN

Relevant?

Reproduzierbar?

Chang, 2012, NDT

Chang, 2012, NDT

Klinik, Histologie und Labor

47

Frau B.T., 82a, NIDDM seit 18 Jahren, vor 3 Monaten Krea 1.0 mg/dl bei Routineuntersuchung. Nach einem “viralen Infekt” mit erhöhter Temperatur vor 3 Wochen wegen Müdigkeit, Appetitlosigkeit, und neu-aufgetretenen Blutdrucks ng Internistin aufgesucht. Aufnahme in einem grossen KAV-KH. Nach 9 Tagen eingehender Untersuchung E ohne spezifische Therapie. Sie fühle sich nach den Infusionen (R/L) zwar etwas besser, aber noch nicht “normal”. Nach Infusionen Knöchelödeme. Krea 3.5 mg/dl, Proteinurie 0.5 g/Tag entsprechend, ANA -. Die wahrscheinlichste DG? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) Diabetische NP

48

Herr A.T. 47a, bis jetzt immer gesund. Plötzlich Ödeme in den UE und der Harn “schäume” massiv. FA: Colon Ca Mutter, Großvater,2 Onkel. Hämokkult Test 2x positiv. Kreatinin 0.9 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 4500 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN

49

Herr A.T. 47a, bis jetzt immer gesund. Plötzlich Ödeme in den UE und der Harn “schäume” massiv. FA: Colon Ca Mutter, Großvater,2 Onkel. Hämokkult Test 2x positiv. Kreatinin 0.9 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 4500 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN

50

Herr T.D. 52a, Hypertoniker (2-fache AH-Therapie). 1x Makrohämaturie, danach 3x Mikrohämaturie. Kreatinin 1.2 mg/dl stabil, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 400 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN

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Herr T.D. 52a, Hypertoniker (2-fache AH-Therapie). 1x Makrohämaturie, danach 3x Mikrohämaturie. Kreatinin 1.2 mg/dl stabil, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 400 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN

52

Frau H.K. 27a, nach nicht näher-abgeklärter Nephropathie (ab dem 23. LJ) mit 27a nierentransplantiert. 4 Wochen nach NTX Kreatinin 1.2 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 3800 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN

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Frau H.K. 27a, nach nicht näher-abgeklärter Nephropathie (ab dem 23. LJ) mit 27a nierentransplantiert. 4 Wochen nach NTX Kreatinin 1.2 mg/dl, Protein:Krea-Ratio im Spontanharn 3800 mg/g. Wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) Minimal Change GN C) Membranöse GN D) RPGN E) IgA GN

54

Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit “längerem”. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche ist die wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) IgA-GN C) RPGN D) Membranoproliferative GN E) Mesangioproliferative GN

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Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit “längerem”. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche ist die wahrscheinlichste Diagnose? A) FSGS B) IgA-GN C) RPGN D) Membranoproliferative GN E) Mesangioproliferative GN

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Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit “längerem”. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche Untersuchung ist wichtiger? A) NierenBx B) Quantifizierung der Proteinurie C) Hepatitis Virologie D) Serum Elektrophorese E) Quantitative Ig

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Herr R.H. 30a, Z.n. iv Drogenabusus, dzt im Methadon Programm, wird wegen Hypertonie zugewiesen. Dunkler Harn seit “längerem”. Im Harnstreifentest 3+ Erys, Protein 1+. Krea 1.9 mg/dl. ANA/ANCA negativ, Kryoglobulinämie. Nieren im Sono grenzwertig normal. Welche Untersuchung ist wichtiger? A) NierenBx B) Quantifizierung der Proteinurie C) Hepatitis Virologie D) Serum Elektrophorese E) Quantitative Ig

58

Alter + Harnanalyse + Anamnese

Diagnose

58

59

DD bei fokal nephritisch

<15 years – mild post infectious GN, IgA nephropathy, thin

basement membrane disease, hereditary nephritis, Henoch

Schonlein Purpura, mesangial proliferative GN

15-40 years – IgA nephropathy, thin basement membrane

disease, lupus hereditary nephritis, mesangial proliferative GN

>40 years – IgA nephropathy

59

60

<15 years – Post infectious GN, membranoproliferative GN

15-40 years – Post infectious GN, rapidly progressive GN,

fibrillary GN, membranoproliferative GN

>40 years – rapidly progressive GN, vasculitis, fibrillary

glomerulonephritis

60

DD bei diffus nephritisch

61

<15 years – minimal change disease, focal glomerulosclerosis, mesangial proliferative GN

15-40 years – FSGS, minimal change disease, membranöse GN incl. Lupus, diabetic nephropathy, preeclampsia, post infectious GN

>40 years – membranöse GN, FSGS, diabetic nephropathy, minimal change disease, IgA nephropathy, primary amyloidosis or related disorder – light chain deposition disease (up to 20% of pts over 60), benign nephrosclerosis, post infectious GN

61

DD bei nephrotisch

62

82 jährige Frau, chronische Dialyse4 Wochen später verstorben

63

32 jähriger Mann, Hämoptysen, akutes dialysepflichtiges

Nierenversagen, Nierenbiopsie, spezifische Therapie

4 Wochen später verstorben

Rapid progrediente GN-2

TYP I (5%) TYP II (35%) TYP III (60%)

Basalmembran-AK Immunkomplex-GN Pauciimmun-GN

TYP IV Idiopathisch

Primum non nocere

Therapie

Ziel:

komplette Remission: uPCR < 300 mg/g (wiederholt 2x in einem

Abstand von 1 Woche), UND normales S-Alb UND normales

S-Krea.

partielle Remission: uPCR < 3500 mg/g UND > 50% Reduktion

vom Höchstwert (wiederholt 2x in einem Abstand von 1 Woche),

UND Besserung oder Normalisierung des S-Alb UND stabiles

S-Krea.

66

Aktives Geschehen

BX: Halbmonde

Labor: C3 Verbrauch

Klinisch: RPGN

Sofortiger Steroid Beginn unabhängig von GN-Typ

(je nach GN Typ auch Plasmaaustausch)

Therapiebesonderheiten

ANCA-assozierte-GN:

therapieinduzierte Mortalität = krankheitsbedingte

Mortalität

RPGN bei anti-GBM oder pauci-immun GN:

Plasmaaustausch

Lupus GN:

bei anhaltender Aktivität (Klasse III-V) trotz konventioneller

Therapie ad IAS

Pulmo-renales Syndrom:

Plasma Austausch und ausgeprägte tubuläre Atrophie und <10%

normale Glomerula

Therapie-induzierter Tod wahrscheinlicher als Dialysefreiheit