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Gute Gene langes LebenGute Gene – langes Leben
Almut NebelfüInstitut für Klinische Molekularbiologie
Christian-Albrechts-Universität Kiel
Überblick - LernzieleÜberblick Lernziele
genetische Epidemiologie der Lebenserwartung
Bedeutung von Modellorganismen
genetische Grundlagen von Progerien
hochbejahrte Personenhochbejahrte Personen
Studien zur Identifizierung von Alters- und gLanglebigkeitsvarianten beim Menschen
bi h i i h B f d b i M hbisherige genetische Befund beim Menschen
Einfluss der UmweltEinfluss der Umwelt
E ähErnährungLebensstil
medizinische Versorgungmedizinische VersorgungUmweltbedingungen
(in utero)Ausbildung, Beruf …
und Zufall
Lebenserwartung in Ostdeutschland gestiegen
Anstieg der Lebenserwartung in Ostdeutschland seit der Einheit wegen der besseren medizinischen Versorgung umEinheit wegen der besseren medizinischen Versorgung um ~ 6 Jahre gestiegen
durchschnittliche Lebenserwartung: ♀ 82 J h i O t d W td t hl d♀ = 82 Jahre in Ost- und Westdeutschland♂ = 76 Jahre im Osten; im Westen = 77,5 Jahre
Gründe: größere Arbeitslosigkeit, höherer Alkohol- und Tabakkonsum, mehr Verkehrsunfälle
(MPI Rostock 10/2009)
Genetische Befunde bei Modellorganismen
Anti-Oxidation und Entfernung freier Radikale (ROS)g ( )
mitochondriale DNA und OXPHOS
DNA Metabolismus und Reparatur
Insulin-IGF1-Signalweg (z.B. age-1 = erstes ‘Gerontogen‘)
Wachstum und Entwicklung
I tImmunsystem
Forschungsziel - Das Wie des AlternsForschungsziel Das Wie des Alterns
Identifizierung von
genetischen Varianten (Allelen)genetischen Varianten (Allelen)molekularen Mechanismen
Verständnis - Diagnose - Behandlung - Präventionlt b di t E k kvon altersbedingten Erkrankungen
Rauchen schlechteUV-Strahlung
StressErnährung
g
guter Lebensstilzufallsbedingte Schädigung
von Makromolekülen (z.B. DNA),Akk li S hädgesunde Ernährung Akkumulierung von Schäden
Zellerhaltung
AlterungsprozesseReparatur Entfernung vonRadikalen
beschleunigtes Altern, G b hli hk it höht
verlangsamtes Altern, i G b hli hk it d
( )Gebrechlichkeit, erhöhte
(Multi-)Morbidität und Mortalität , g ggeringe Gebrechlichkeit und
Morbidität, Langlebigkeit
Umweltfaktoren Zelluläre Űberlebensmechanismen - unter genetischer Kontrolle
Hutchinson-Gilford-SyndromHutchinson Gilford Syndrom
extrem selten (z.Zt. 40 Fälle), autosomal dominantL i A G (LMNA) di t fü L i A d CLamin A Gen (LMNA) codiert für Lamin A und CStabilität der Kernmembran und Chromatinstrukturd M t ti i LMNAde novo Mutationen in LMNA
Werner-SyndromWerner Syndrom
autosomal rezessivWRN Gen = HelikaseDNA-Reparatur, Genomstabilität, p , ,Replikation, Telomermetabolismus
Polymorphismen im LMNA oder WRN Gen ohneEinfluss auf den allgemeinen AlterungsprozessEinfluss auf den allgemeinen Alterungsprozess
Hochbejahrte ProbandenHochbejahrte Probanden
extreme Lebenserwartung>= 95. Perzentile der Altersverteilung
fü ?Modelle für gesundes Altern ?
J C l tJeanne Calment wurde 122 Jahre alt
Selektion der fitten “Alten” ?Germany females, LT 2002
Selektion der fitten Alten ?-2(lo
g)
Paradox: Zunahme der-4
alitynlic
hkei
t
Mortalitätsrate verlangsamt sich im
h h Alt
-6log
mor
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sche
in
hohen Alter
-8
erbe
wah
0 20 40 60 80 100
Ste
AgeAlter (Jahre)
Phänotypen von Hundertjährigen (1)
“Je älter du wirst desto gesünder bist du gewesen”
Phänotypen von Hundertjährigen (1)
Je älter du wirst, desto gesünder bist du gewesen
Die meisten Hundertjährigen
sind gesund und unabhängig
versterben rasch und plötzlich,ohne längere Krankheitsphaseg p
entwickeln selten oder spät altersbedingten Erkrankungen
lt l ti laltern relativ langsam
Phänotypen von Hundertjährigen (2)Phänotypen von Hundertjährigen (2)Anteil (%) an
1. Survivors:Frauen Männern
Diagnose einer altersbedingten Erkrankung vor dem 80. Lebensjahr
43 24
2. Delayers:Diagnose einer altersbedingten Erkrankung 42 44nach dem 80. Lebensjahr
3. Escapers:Keine altersbedingten Erkrankung bis zum100. Lebensjahr
15 32
Verschiedene Mechanismen (Gene?) führen zur Langlebigkeit
Verteilung von VariantenVerteilung von Varianten
“Langlebigkeitsvarianten”Langlebigkeitsvarianten
normale Lebenserwartung
frühzeitiger Tod Langlebigkeit
“K kh it i t ”“Krankheitsvarianten”
Bedeutung von HundertjährigenBedeutung von Hundertjährigen
Stichprobe von Hundertjährigen hat eine 5-fach höhere statistische Teststärke als gleichgroße Stichprobe von g g pNeunzigjährigen
Je älter, desto stärker der Phänotyp
Je älter, desto häufiger sind Langlebigkeitsvarianten d d t lt i d K kh it i tund desto seltener sind Krankheitsvarianten
Assoziations-Studien (1)Assoziations Studien (1)
Assoziation
Single Nucleotide Polymorphisms = SNPs
AGAGATTAGTCTGCATC-CG
SNPs
AGGGATTAGTTTGCATCGCG
Assoziations-Studien (2)
Assoziation von SNP Allel mit höherem Lebensalter
Assoziations Studien (2)
Assoziation von SNP-Allel mit höherem Lebensalter
Gibt es einen Unterschied in den Allel FrequenzenGibt es einen Unterschied in den Allel-Frequenzenzwischen Hochbejahrten und jüngeren Kontrollen?
SNP X
Allel AAllel G
Frequenz von G in Probanden > Kontrollen
Assoziations-Studien (3)Assoziations Studien (3)
1. Untersuchungen an Kandidatengenen
in Modellorganismen relevantin Modellorganismen relevant
in Progerie-Syndromen und altersbedingten g y gErkrankungen (z.B. KHK, M. Alzheimer) identifiziert
2. Genomweites Screening
mittels DNA-Microarrays (bis zu 1 Mio. SNPs)
Apolipoprotein E (APOE)
APOE Allel ε2 ε3 ε4APOE Allel ε2 ε3 ε4Hochbetagte 0.118 0.811 0.071K t ll 0 085 0 770 0 145Kontrollen 0.085 0.770 0.145OR 1.45 1.28 0.45(95% CI) (1.12 – 1.86) (1.07 – 1.53) (0.36 – 0.57)
APOE Allel epsilon 4 erhöht das Risiko für Herz-pKreislauferkrankungen, M. Alzheimer
Forkhead bo O 3A Gen (FOXO3A)Forkhead box O 3A-Gen (FOXO3A)
Proc Natl Acad Sci USA 106: 2700-5 (Feb. 2009)
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