Gute Gene langes LebenGute Gene – langes Leben

Almut NebelfüInstitut für Klinische Molekularbiologie

Christian-Albrechts-Universität Kiel

Überblick - LernzieleÜberblick Lernziele

genetische Epidemiologie der Lebenserwartung

Bedeutung von Modellorganismen

genetische Grundlagen von Progerien

hochbejahrte Personenhochbejahrte Personen

Studien zur Identifizierung von Alters- und gLanglebigkeitsvarianten beim Menschen

bi h i i h B f d b i M hbisherige genetische Befund beim Menschen

Einfluss der UmweltEinfluss der Umwelt

E ähErnährungLebensstil

medizinische Versorgungmedizinische VersorgungUmweltbedingungen

(in utero)Ausbildung, Beruf …

und Zufall

Lebenserwartung in Ostdeutschland gestiegen

Anstieg der Lebenserwartung in Ostdeutschland seit der Einheit wegen der besseren medizinischen Versorgung umEinheit wegen der besseren medizinischen Versorgung um ~ 6 Jahre gestiegen

durchschnittliche Lebenserwartung: ♀ 82 J h i O t d W td t hl d♀ = 82 Jahre in Ost- und Westdeutschland♂ = 76 Jahre im Osten; im Westen = 77,5 Jahre

Gründe: größere Arbeitslosigkeit, höherer Alkohol- und Tabakkonsum, mehr Verkehrsunfälle

(MPI Rostock 10/2009)

Einfluss der GeneEinfluss der Gene

?25 - 32%

Genetische Befunde bei Modellorganismen

Anti-Oxidation und Entfernung freier Radikale (ROS)g ( )

mitochondriale DNA und OXPHOS

DNA Metabolismus und Reparatur

Insulin-IGF1-Signalweg (z.B. age-1 = erstes ‘Gerontogen‘)

Wachstum und Entwicklung

I tImmunsystem

Forschungsziel - Das Wie des AlternsForschungsziel Das Wie des Alterns

Identifizierung von

genetischen Varianten (Allelen)genetischen Varianten (Allelen)molekularen Mechanismen

Verständnis - Diagnose - Behandlung - Präventionlt b di t E k kvon altersbedingten Erkrankungen

Rauchen schlechteUV-Strahlung

StressErnährung

g

guter Lebensstilzufallsbedingte Schädigung

von Makromolekülen (z.B. DNA),Akk li S hädgesunde Ernährung Akkumulierung von Schäden

Zellerhaltung

AlterungsprozesseReparatur Entfernung vonRadikalen

beschleunigtes Altern, G b hli hk it höht

verlangsamtes Altern, i G b hli hk it d

( )Gebrechlichkeit, erhöhte

(Multi-)Morbidität und Mortalität , g ggeringe Gebrechlichkeit und

Morbidität, Langlebigkeit

Umweltfaktoren Zelluläre Űberlebensmechanismen - unter genetischer Kontrolle

Hutchinson-Gilford-SyndromHutchinson Gilford Syndrom

extrem selten (z.Zt. 40 Fälle), autosomal dominantL i A G (LMNA) di t fü L i A d CLamin A Gen (LMNA) codiert für Lamin A und CStabilität der Kernmembran und Chromatinstrukturd M t ti i LMNAde novo Mutationen in LMNA

Werner-SyndromWerner Syndrom

autosomal rezessivWRN Gen = HelikaseDNA-Reparatur, Genomstabilität, p , ,Replikation, Telomermetabolismus

Polymorphismen im LMNA oder WRN Gen ohneEinfluss auf den allgemeinen AlterungsprozessEinfluss auf den allgemeinen Alterungsprozess

Hochbejahrte ProbandenHochbejahrte Probanden

extreme Lebenserwartung>= 95. Perzentile der Altersverteilung

fü ?Modelle für gesundes Altern ?

J C l tJeanne Calment wurde 122 Jahre alt

Selektion der fitten “Alten” ?Germany females, LT 2002

Selektion der fitten Alten ?-2(lo

g)

Paradox: Zunahme der-4

alitynlic

hkei

t

Mortalitätsrate verlangsamt sich im

h h Alt

-6log

mor

tahr

sche

in

hohen Alter

-8

erbe

wah

0 20 40 60 80 100

Ste

AgeAlter (Jahre)

Phänotypen von Hundertjährigen (1)

“Je älter du wirst desto gesünder bist du gewesen”

Phänotypen von Hundertjährigen (1)

Je älter du wirst, desto gesünder bist du gewesen

Die meisten Hundertjährigen

sind gesund und unabhängig

versterben rasch und plötzlich,ohne längere Krankheitsphaseg p

entwickeln selten oder spät altersbedingten Erkrankungen

lt l ti laltern relativ langsam

Phänotypen von Hundertjährigen (2)Phänotypen von Hundertjährigen (2)Anteil (%) an

1. Survivors:Frauen Männern

Diagnose einer altersbedingten Erkrankung vor dem 80. Lebensjahr

43 24

2. Delayers:Diagnose einer altersbedingten Erkrankung 42 44nach dem 80. Lebensjahr

3. Escapers:Keine altersbedingten Erkrankung bis zum100. Lebensjahr

15 32

Verschiedene Mechanismen (Gene?) führen zur Langlebigkeit

Verteilung von VariantenVerteilung von Varianten

“Langlebigkeitsvarianten”Langlebigkeitsvarianten

normale Lebenserwartung

frühzeitiger Tod Langlebigkeit

“K kh it i t ”“Krankheitsvarianten”

Bedeutung von HundertjährigenBedeutung von Hundertjährigen

Stichprobe von Hundertjährigen hat eine 5-fach höhere statistische Teststärke als gleichgroße Stichprobe von g g pNeunzigjährigen

Je älter, desto stärker der Phänotyp

Je älter, desto häufiger sind Langlebigkeitsvarianten d d t lt i d K kh it i tund desto seltener sind Krankheitsvarianten

Assoziations-Studien (1)Assoziations Studien (1)

Assoziation

Single Nucleotide Polymorphisms = SNPs

AGAGATTAGTCTGCATC-CG

SNPs

AGGGATTAGTTTGCATCGCG

Assoziations-Studien (2)

Assoziation von SNP Allel mit höherem Lebensalter

Assoziations Studien (2)

Assoziation von SNP-Allel mit höherem Lebensalter

Gibt es einen Unterschied in den Allel FrequenzenGibt es einen Unterschied in den Allel-Frequenzenzwischen Hochbejahrten und jüngeren Kontrollen?

SNP X

Allel AAllel G

Frequenz von G in Probanden > Kontrollen

Assoziations-Studien (3)Assoziations Studien (3)

1. Untersuchungen an Kandidatengenen

in Modellorganismen relevantin Modellorganismen relevant

in Progerie-Syndromen und altersbedingten g y gErkrankungen (z.B. KHK, M. Alzheimer) identifiziert

2. Genomweites Screening

mittels DNA-Microarrays (bis zu 1 Mio. SNPs)

Apolipoprotein E (APOE)

APOE Allel ε2 ε3 ε4APOE Allel ε2 ε3 ε4Hochbetagte 0.118 0.811 0.071K t ll 0 085 0 770 0 145Kontrollen 0.085 0.770 0.145OR 1.45 1.28 0.45(95% CI) (1.12 – 1.86) (1.07 – 1.53) (0.36 – 0.57)

APOE Allel epsilon 4 erhöht das Risiko für Herz-pKreislauferkrankungen, M. Alzheimer

Forkhead bo O 3A Gen (FOXO3A)Forkhead box O 3A-Gen (FOXO3A)

Proc Natl Acad Sci USA 106: 2700-5 (Feb. 2009)

FOXO3A: Insulin-IGF1-SignalwegFOXO3A: Insulin IGF1 Signalweg

FOXO3A

C. elegans

Je älter desto besser !Je älter, desto besser !

FOXO3A SNPallele frequency

ZusammenfassungZusammenfassung

genetische Beitrag zur Langlebigkeit ~30%g g g g

wichtige Befunde in Modellorganismen, Progerien

Hochbetagte sind geeignete Modelle für gesundes Altern

Variation in APOE, FOXO3A beeinflusst Langlebigkeit des Menschen