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Haupt-VO Funktionelle Pathologie
EndokrinologieHypothalamus-Hypophysen-
Nebennieren-System,Gewebehormone
Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie
Medizinische Universität Wien
eva.untersmayr@meduniwien.ac.at
Glandula suprarenalis
Auf Nierenpol, in Fettpolster (Capsula adiposa) der Niere
Entwicklungsgeschichtlich 2 unterschiedliche KomponentenNebennierenrinde (NNR) Mesoderm, SteroidhormoneNebennierenmark (NNM) Ektoderm, sympatische Paraganglien,Katecholamine
Nebenniere
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Nebennierenrinde - HistologieKapselZona glomerulosa: 15%, Mineralocorticoide (v.a. Aldosteron)
Zona fasciculata: 78%, Glukokortikoide (v.a. Kortisol)
Zona reticularis: 7%, Androgene (v.a. Dehydroepiandosteron(DHEA), DHEA-Sulfat), aber auch Glukokortikoide
Nebennierenmark
80%
20%
SteroidsyntheseGeschwindigkeitsbestimmender Schritt: enzymatische Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolondurch Desmolase
ACTH induziert Desmolase-Bildung
Desmolase
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SteroidsyntheseWeiterer Syntheseweg durch Enzym- und
unterschiedliche Rezeptorexpression für übergeordnete Hormone in Zellen bestimmt
Analog in Ovar und Testes
Regelkreis Nebenniere
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Transport - MetabolismusVerbesserung der Löslichkeit reversible Bindung an Transportproteine (nur freie Anteil wirkt)
Kortisol CBG (kortisolbindende Globulin), AlbuminEntzündungsgebieten: Bindungsaffinität von CBG vermindert freie Kortisolkonz. Erhöht
Androgene SHBG (sexualbindendes Globulin), Albumin
Abbau: Konjugation mit Glukuronsäure od. Schwefelsäure in Leber renale Elimination
MineralokortikoideAldosteron: größte mineralokortikoide WirkungProduktion in Zona glomerulosaSekretionsrate: 50-250 µg/TagPlasma: 2-15 µg/100 ml
RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: zirkulierend und gewebeständig in Myokard, Gefäßwänden, Niere,..
Angiotensin-Freisetzung: Angiotensin II, HyperkaliämieACTHAtriales Natriuretisches Peptid
Wirkung: vermehrte Natriumretention und erhöhte Kaliumsekretion in Niere, Kolon, Speicheldrüse, Schweißdrüse, Gallenblase sek. Flüssigkeitsretention
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Regulation RAAS
Niere
AngiotensinogenLeber
Renin
Angiotensin II
Aldosteron-AusschüttungNNR
NiereAngiotensin I
Angiotensin convertingenzym
Lunge
Angiotensin II Wirkung:- Aldosteron-Auschüttung NNR- Vasokonstriktion- HypothalamusADH-Sekretion
AngriffsortACE Hemmer
GlukokortikoideProduktion in Zona fasciculata
Kortisol, wichtigstes Glukokortikoid, lebensnotwenige Aufgaben im Organismus
Erwachsener: 20-30 mg/TagPlasmakonz.:6-25 µg/100 mltyp. Zirkadianer Rhythmus
Verschonender Tagesablauf:Anpassung
Stimulus: Stressbei Traumen, Op, Sepsis Konz. um vielfaches erhöht, Tag-Nacht-Rhythmus aufgehoben
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Cortisolsystem –Regelkreis
Glukokortikoid - WirkungStoffwechsel:Abbau von Proteinen AS für Glukoneogense, vermindert periphere Glukoseaufnahme (diabetogen), Lipolyse(Freisetzung freie FS)
Muskel und Bindegewebe:Antiproliferative Wirkung auf Fibroblasten Hautatrophie, verzögerte Wundheilung, Gefäßfragilität (Blutungen)
Herz-Kreislauf:erhöhtes HMV, erhöhter peripherer Widerstand
Knochen:Hemmung der Osteoidsynthese
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Glukokortikoid - WirkungMineralkortikoide Wirkung:Na-, Flüssigkeitsretention, Ka-Sekretion
Antiinflammator./immunsuppr. Wirkung:Hemmung der Phospholipase A2 Hemmung der Prostaglandin-, Leukotriensyntheseverminderte Lymphozytenzahl, verminderte Interleukin-, TNF-α-, GM-CST-Synthesevermind. Granulozyten, Eosinophile
ZNS:veränderte Psyche, EEG
GlukokortikoidtherapieBreites Anwendungsgebiet, aber nur symptomatische Therapie, nicht kausalDosierungshöhe Nebenwirkungen (entspr. endogenen Cushing-Syndrom: Dauertherapie-Schwellendosis 7,5 mg/TagCave: red. ACTH-Sekretion: NNR-Insuffizienz bei abruptem Absetzen
Inhalative Glukokortikoide:Vorteil eines hohen First-pass-Effektes (viel bei erster Leberpassage abgebaut system. Wirksamkeit gering)
Dermale Anwendung:unterschiedliche Resorption an verschiedenen Stellenbesonders hoch Gesicht, Genitalien
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AndrogeneDehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-SulfatAndrostendion, TestosteronProduktion in Zona reticularisSekretionsrate: m: 3 µg/Tag, w: 0,7 µg/TagMaximum: 20.-30.LebensjahrPlasma: m: 0,3-0,85 µg/dl, w: 0,2-0,6 µg/dl
DHEA-Sulfat – höchste Serumkonz. Diagnostikbeide nur geringe Androgene Wirkung, aber Ausgangssubstanz für Umwandlung in Androgene und Östrogene (in Zielzelle)
Störungen des RAASHypertonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose- primärer Hyperaldosteronismus (Conn)- sekundärer Hyperaldosteronismus
Hypotonie/Normotonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose- Bartter-Syndrom- Pseudo-Bartter-Syndrom
Natriumretention mit Ödembildung- Herzinsuffizienz- Dekompensierte Leberzirrhose- Nephrotisches Syndrom- zyklische Ödeme
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Primärer Hyperaldosteronismus -Conn-Syndrom0,5% aller Hypertoniker, v.a. zw. 30.-50. Lj
Ursache:einseitiges NNR-Adenom (80%) AT II unabhängigidiopath. beidseitige Hyperplasie (20 %) reninresponsivselten: Karzinom
Klinik:Leitsymptom: hypokalämische Hypertonie (RR diast > 110 mmHg)
ev. Kopfschmerzen, oft asymptomatischHypokaliämiesymptome: Muskelschwäche, Obstipation, EKG-Veränderungen: ST-senkung, U-Welle; Polyurie, Polydypsie, Metabolische Alkalose
Diagnose Conn-SyndromOft im Rahmen einer Hypertonieabklärung
1. Verhältnis Aldosteronkonz. – Reninaktivität> 30 und Aldosteron > 15 ng/ml Conn-Syndrom
2. Supprimierte Reninsekretion nach max. RAAS Stimulation: Kochsalzarme Diät, 20 mg Furosemid i.v.
3. Fehlende Aldosteronsuppressionmit Reninbestimmungund nach NaCl-Infusionund Bettruhe
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Therapie Conn-SyndromNNR-Adenom:chirurgische Entfernungzur Vermeidung einer postoperativen Hypoaldosteronismus
Vorbehandlung mit AldosteronantagonistenSpironolacton
Idiopathische Hyperplasie:Entfernung kein ErfolgSpironolacton, kaliumsparende Diuretikakochsalzarme Diät
Sekundärer HyperaldosteronismusHypovolämie:Diuretika, Diarrhö, Blutverlust
Ödemerkrankungen:Nephrotisches Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz (verminderte Aldosteroninaktivierung)
Renale Ursachen:reduzierte Nierenperfusin (z.B: Nierenarterienstenose), selten Reninbildende Tumore
Genetische Ursachen:Bartter-SyndromGitelman-Syndrom (renaler Salzverlust)
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Bartter-SyndromAutosomal-rezessiv vererbte renale Tubulusstörung
Kaliumverlust mit chron. Hypokaliämie
Sehr selten
Manifestation im Säuglingsalter mit schwerer Hypokaliämie mit Schwäche, metabolische Alkalose, Polyurie und ExsikkoseRenin, Aldosteron
Therapie: Kaliumsubstitution, Aldosteronantagonisten
Cave: nicht verwechseln mit Schwartz-Bartter-Syndrom = inadequate ADH-Sekretion
Pseudo-Bartter-SyndromOft junge Frauen in medizinischen Berufen
Ätiologie: Laxantienabusus, Diuretikaabusus
Klinik:schwerer Hypokaliämie mit Schwäche, metabolischeAlkalose, Polyurie und Exsikkose, Renin und Aldosteronerhöht
Therapie:Psychosomatisch, Medikamente weglassen
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Hyperkortisolismus –Cushing-SyndromExogenLangzeit-Glukokortikoidtherapie
Endogen1:100.000/Jahr- ACTH-prod. Adenom der Hypophyse (M. Cushing) 70%- NN-Tumor Adenom, Karzinom, Hyperplasie 15%- Ektope ACTH od. CRH-Sekretion (z.B. kleinzelligesBronchus-Ca, neuroendokrine Tumore) 15%
Cushing-SyndromUrsachen:
- M. Cushing- NN-Tumor- paraneo-plastische ACTH-Sekretion- exogene Steroidzufuhr
Normal:
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Klinik - Cushing-Syndrom• Osteoporose, Erschöpfbarkeit, Schwäche
• Muskelatrophie, -schwäche, Wachstumsstörung
• Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Büffelnacken
• Hypertonie
• Hautatrophie, Striae rubrae, Hautblutungen
• Infekte
• gestörte Glukosetoleranz, Fettstoffwechselstörung
• Persönlichkeitsveränderungen, Suizidgedanken
Diagnose des Cushing-Syndrom1. Dexamethasonkurztest:
1-2 mg Dexamethason 23h Suppression der Kortison-Konzentration am Morgen (über neg. Feedback auf ACTH)
2. Freies Kortisol im 24 Stden Urin
3. ACTH-Bestimmung
4. CRH-Test mit ACTH-Bestimmung und hochdosierterDexamethasonhemmtest für Unterscheidung zw. Hypohysär, ektope ACTH Sekretion(ACTH-prod. Mikroadenom: CRH ACTH stimulieren, DexamethasonCortisolsekretion suppr.; Ektope ACTH Produktion: CRH keinen Einfluss)
5. Bildgebende Verfahren
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Therapie Cushing-SyndromM. Cushing:transsphenoidale Adenektomie (90% erfolgreich) post-Op: mehrere Monate passagere UnterfunktionRezidiv: Bestrahlung
NN-Tumor:Adrenalektomiedurch Suppression der anderen NNR Post-Op vorübergehende, substitutions-pflichtige NNR-Insuffizienz
Ektope ACTH-Sekretion:Tumorentfernung
Adrenale HyperandrogenämieVermehrte Androgensekretion
Ätiologie:
Adrenogenitales Syndrom (AGS): autosomal-rezessiv vererbter Enzymdefekt verminderte Kortisol- und Aldosteronsekretion ACTH-Anstieg wirkt auf Androgenbildung
Androgenproduzierende Tumore (selten): nach 20. Lj. Rasche Progredienz und extrem erhöhte Androgenkonzentrationen
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Klinik Adrenogenitales SyndromMädchen: Geburt Virilisierung, Hypertrophie der KlitorisKnaben: unauffällig
Bei Nichterkennen: Pseudopubertas praecoxvorzeitiges Sekundärbehaarung, beschleunigtes Längenwachstum, vorzeitiger Epiphysenschluss
Hypogonadismus
Hirsutismus
Hirsutismus Hyertrichiose
Behaarung mit männl. Verteilungsmuster bei Frauen
Androgensensitive Regionen:Oberlippe, Kinn, Brust, Bauch, Rücken, Lenden, Oberarme, Oberschenkel
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Therapie AGS
Lebenslange Glukokortikoidsubstitution zur Suppression der hohen ACTH-KonzentrationenDosisverteilung über ganzen Tag!
NNR-Tumore: Op
Hirsutismus: mechanisch, medikamentös (orale Kontrazeptiva)
NebennierenrindeninsuffizienzVerminderte od. fehlende Sekretion von Kortisol, Aldosteron, adrenalen Androgenen
Primäre NNR-Insuffizienz (M.Addison): ACTH - Autoimmunadrenalitis 75%- Infektionen (nekrotisierende CMV-Adrenalistis bei ADIS, Tuberkulose)- Metastasen- Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (hämorrhagischeDestruktion infolge Sepsis mit akuter Insuffizienz)- genetische Enzymdefekte
Sekundäre NNR-Insuffizienz: ACTH- Hypopituitarismus (meist nicht ACTH-Unterfunktion isoliert)- Iatrogen (Suppression durch exogene Steroide)
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Klinik der NNR-InsuffizienzAbhängig von Verlauf und Ausmaß der NNR-Insuffizienzklinische Zeichen erst ab Zerstörung von 90% der NNR
Bei akutem Stresszustand Dekompensation einer chron. Insuffizienz (Addison-Krise)
Unspezifische Symptome:Schwäche und rasche ErmüdbarkeitDehydratation, GewichtverlustHypotonieHyperpigmentierung (MSH)verminderte Schambehaarung, Muskelschwund, Libidoverlust
NNR-Insuffizienz: Diagnose, TherapieHyperkaliämie, Hyponatriämie
Basale Kortisolkonz. im Serum erniedrigt
Bestimmung von ACTH (primär: ACTH , sek.: ACTH )
Bildgebende Verfahren
NNR-Autoantikörper
Lebenslange Subsitutionstherapiemit Anpassung an TagesrhythmikGlukokortikoid (Hydrokortison 20-30 mg/Tag)Mineralkortikoid (Fludrokortison 0,1-0,2 mg/Tag)androgenes Steroid (DHEA, Lebensqualität verbessert
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Addison- KriseBelastungen (Stress, Infekte, Operationen, Unfall, Überanstrengung) akute Dekompensation bei chron. Insuffizienz
Akut: bei Zerstörung der Nebennieren Meningokokkeninfekt(Waterhouse-Friderichsen-Syndrom)
Klinik: Symptome d. NNR-Insuffizienz verstärkt, Exsikkose, Lethargie, hypovolämischer Kreislaufschock, Verwirrtheit, Temperatur: Beginn , später Exsikkose-Fieber
Therapie (Beginn sofort bei Verdacht, nach Blutabnahme für ACTH und Kortisolbestimmung):Ausgleich Volumendefizit (NaCl und Glukoseinfusion)100 mg Hydrokortison
PhäochromozytomKatecholamin-produzierender Tumor, ausgehend von chromaffinen Zellen im Nebennierenmark
85% benigneextraadrenale Lokalisation (abdominellen, thorakalenGrenzstrang) 15%
Inzidenz: 1:100.000/Jahr, 0,5% aller Hypertonien
Im NNM produzieren chromaffinenZellen (aus Neuralrohr) aus Tyrosindie Katecholamine Noradrenalinund Adrenalin
MAO MonoaminooxidaseCOMT Katecholamin-O-
Methyltransferase
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Phäochromozytom - KlinikÜber Wirkung an α1, α2, β1, β2-Rezeptoren an Zielzellen
Herz:Erhöhung der Herzfrequenz, Leitungsgeschw., Kontraktilität, Arrhythmien
Kreislauf:Vasokonstriktion (Haut, Lunge, Niere, Darm,..), arterielle Hypertonie, Vasodilatation in Skelettmuskulatur
Leber: Glykogenolyse, Fettgewebe: Lipolyse, GI-Motiliät , SphinkterenkontraktionHypokaliämie
Glukagon-, ACTH-, GH-, Reninsekretion gesteigertInsulin-, Histaminsekretion gehemmt
Klinische Symptome
Nachweis von erhöhten Katecholaminen und Metabolite im 24-Stden Urin beweisend: Plasma-Noradrenalinkonzentration >2000ng/L
Cave: Stress, arterielle Hypertonie erhöhte Katecholaminkonz. grenzwertig:
Clonidinhemmtest:Bestätigung bei nur gering erhöhten WertenClonidin über α2-Rezeptoren SympathikotonusGesunder: Abfall Katecholaminkonzentration, Phäochromozytom nicht
Lokalisation: Sonographie, CT, MRT
Phäochromozytom - Diagnose
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Phäochromozytom - TherapieOperative Entfernung des TumorsVorbereitung: Phenoxybenzamin blockiert α-Adreno-rezeptoren irreversibel RR unter Kontrolleβ-Blocker Herzfrequenz gesenkt
Volumensubstitution (da durch chron. VasokonstriktionVolumen reduziert)
Inoperabilität: medikamentöse Adrenozeptorblockade
Krankheiten durch Gewebehomone
Melatonin, Dopamin, Prostaglandin
Gewebehormone können auch endokrin wirken
Hormone die in Tumorzellen gebildet werden „pathologische“ Gewebehormone oder ektop gebildete Hormone
Gewebehormone gelangen vom interstitiellen Raum direkt an Rezeptoren an benachbarten Zielzellen (parakrin)Bsp.: Gastrin, Sekretin, Glukagon, Somatostatin, Eythopoetin, Serotonin,
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GastrinomZollinger-Ellison-SyndromIm Pankreas od. Duodenalwand, produzieren Gastrin50% maligne
Erhöhte Säureproduktion durch Gastrinüberproduktionrezidivierende Ulzera, Diarrhöen
Di: nüchtern Gastrin > 1000pg/mL, erhöhte Säuresekretion (pH<2,5)Bilgebung aufgrund Größe oft nicht möglich
Therapie: chirurgische EntfernungSäureproduktion: PPI
KarzinoidsyndromIleum oder Appendix, Aber auch Kolon, Bronchialsystem
Unkontrollierte Sekretion: Serotonin, Histamin, vasoaktivePeptide
Bei gastrointestinalen Tumoren Karzinoidsyndrom erst nach Lebermetas, da sonst in Leber abgebaut
Klinik: Flush (Hitzewallung, Jucken) Diarrhö, Krämpfe, Bauchschmerzen, Asthmaanfall (Bronchialkonstriktion)
Di: Serotonin-Metabolite im 24-Stden Urin, bildgebendeVerfahren, ev. Szintigraphie
Th: Op; Somatostatin-Analoga (vermind. Hormonsekretion der Tumorzelle, zytostatisch)
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Immunology (Charles A. Janeway and P. Travers)
Endokrinologie (Clemens Marischler)
Innere Medizin (Gerd Herold)
Labor und Diagnose (Lothar Thomas)
Basislehrbuch Physiologie (Klaus Golenhofen)
Quellenangabe
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