Infektiologische Probleme in der Onkologie · Herpes zoster bei RA • Prophylaxe Optionen: 3-5mal...

INFEKTIOLOGIEKLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

Infektiologische Probleme in der Onkologie

B.SalzbergerKlinik I für Innere Medizin

UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Themen

• Prinzipien• Prävention und Prophylaxe• Syndrome und Management

• Falldiskussionen

Fallvignetten

• Fall 1: 48j Frau, AML FAB M4 vor 1. Zyklus Induktionstherapie HAM

• Fall 2: 52j. Patient mit hochmalignem B-NHL, IIIA, Chemotherapie mit R-CHOEP geplant

• Fall 3: 76, Patient mit kleinzelligem Bronchial-Ca, COPD Gold 3, Chemotherapie im November geplant

PRINZIPIEN

Kritische Fragen bei V.a. InfektionFrage Rationale

Onkologische Erkrankung?-solider Tumor?, Lymphom?-Leukämie (ALL, AML)-Remission, Rezidiv/progress, unklar

Spektrum und Schweregrad unterschiedlich nach Tumor und Tumorstatus

Kürzliche Therapie (letzter Monat)?-welches Schema-autologie HSCT-monoklonale Aks (anti-CD20, Campath)

Spezifische Therapien sind mit spezifischen Risiken assoziiert

Neutropenie?-Schweregrad

Schwereund Länge der Neutropenie kritisch für Spektrum und Schweregrad von Infektionen

Besondere Risiken? ZVK, Port Eintrittspforte

Prophylaxen: -Antibakt., Antiviral, Antifungal? Ausschluss von Infektionen bzw. Erregeren

Infektionen in der Vorgeschichte

Herkunftsland des Patienten z.B. Tbc-Risiko

Klinisches Bild Offensichtlich

Infektionsrate nach Tumor/Therapieintensität

Population JedeInfektion/febrile Epidose

Bakteri-ämie

InvasiveMykose

Niedrig Risiko Tumoren (solide Tumoren ohne Therapie mit tiefer/langer Neutropenie

12% 0,4% -

„, mit aggr. Therapie 27% -Hochrisitko NHL bzw. autologe HSCT

72% 23% -

AnLL ? 38% 9%Hochrisiko AL 80% 30% ?

Prädisposition für Infektionen unter und nach Chemotherapie

• Mukosaläsionen– oral, intestinal, pulmonal

• Hautläsionen– spontan, intravaskuläre Verweilkatheter

• Neutropenie– Wesenlich entscheidend: Tiefe und Länge

Erregerinvasion und ImmunantwortMukus

Lokale Erregerinvasion und Vermehrung

Makrophage mit Phagosom

TNF-aInterferon-Leukotriene Endothel

intravasal Expression von Adhäsionsmolekülen, Adhäsion und Migration von Granulozyten

Epithel mit Defekt

Immunantwort nach ChemotherapieMukus

Makrophage mit Phagosom

TNF-aInterferon-Leukotriene Endothel

intravasal Expression von Adhäsionsmolekülen, Adhäsion und Migration von Granulozyten

Epithel mit Defekt

Infektionsrate und Tiefe der Neutropenie

de Jongh et al. Am. J. Med., 1986

PRÄVENTION UND PROPHYLAXE

Themen

• Prävention– Reverse Isolation?

• Impfungen• Spezifische medikamentöse Prophylaxen

– Antibakteriell– Antimykotisch– Antiviral

vorDesinfektion

le G:\grafik\HygHaende.ppt

nachDesinfektion

le G:\grafik\HygHaende.ppt

Reverse Isolation

• Standard in vielen Settings– Reverse Isolation bei Neutropenie (< 1000?)– Hygienische Händedesinfektion, Maske, Kittel für Personal und alle

Besucher

• Keine Evidenz für Wirksamkeit und Notwendigkeit

• (HEPA-Filter und anderes zur Belüftung Standard bei allogener SZT)

• Standard ansonsten: Standardhygiene (Hände, Hände, Hände)

Fallvignetten

• Fall 1: 48j Frau, AML FAB M4 vor 1. Zyklus Induktionstherapie HAM

• Fall 3: 76, Patient mit kleinzelligem Bronchial-Ca, COPD Gold 3, Chemotherapie im November geplant

Impfungen

• Empfohlen bei hämatologischen Erkrankungen/soliden Tumoren:– Inaktivierte Influenza (sinnlos kurz nach intensiver Chemo, bis 6

Monate nach allo-SZT, nach Rituximab)– Pneumokokkenimpfung (PCV13+ PPSV23 8 Wochen später)– Varizella-Zoster nach Immunität

Falls keine Immunität gegenz VZV mit Abstand von 4 Wochen vor Immunsuppression

– Zoster-VakzineFür Patienten >50J mit Immunität gegen VZV im Abstand von 4 Wochen vor

ImmunsuppressionKeine Gabe unter schwerer Immunsuppression

• Immunkompente Kontakte impfen: Influenza, MMV, VZV, Zoster nach Immunität, Kinder Rota –keine orale Polio!

Rubin, CID 2013

Influenza A/B Impfung

• Influenza Vakzine wirksam vor Chemotherapie oder zwischen Zyklen (1 Dose 42% Ansprechen, 2 Dosen ca. 70%, Whimbey 1993)

• Influenza A/B Impfung nicht wirksam bei KM/SZ-Tx (für mindestens 6 Monate)

Herpes zoster bei RA

• Risiko– VZV-Infektion (ca. 90% Prävalenz) – deutlicher Zusammenhang mit DMARDS

• Höhe des Risikos– 1 Fälle /100 Patientenjahre bei RA-Patienten vs. 0,3/100 bei non-

RA• Strategien

– Acyclovir gut wirksam, Impfung fraglich– kein Labormarker zu Frühdiagnose möglich

Smitten, Arth. Rheumat. 2007

Herpes zoster bei RA

• Prophylaxe Optionen: 3-5mal Acyclovir 400mg/d, alternativ Famciclovir, Valacyclovir - sicher keine Alternative: Bromivudine (Zostex)

• NNT ca. 140 für medikamentöse Prophylaxe (um eine Episode zu verhindern)

Zoster-Impfung bei Erwachsenen

• Zoster und Komplikationen nehmen mit Alter zu• postherpetische Neuropathie schwer zu verhindern,

langfristige Komplikationen• nachlassende Immunität gegen VZV im Alter

demonstriert• Pilotstudien mit VZV-Vakzine (höhere Dosierung) von

1995-2003 zeigten gute Immunogenität und Schutz vor H.zoster

• Grosse multizentrische Studie initiiert, shingles prevention study

Oxman et al. JID 2008

Shingles-Prevention Study• Inzidenz von H. zoster nach Altersgruppen:

Oxman et al. NEJM 2005

Fallvignetten

• Fall 1: 48j Frau, AML FAB M4 , vor 1. Zyklus HAM

• Prophylaxen?

– Antibakteriell?

– Antimykotisch?

– Antiviral?

Fallvignetten

• Prophylaxen?

– Antibakteriell?

– Antimykotisch?

– Antiviral?

Antibakterielle Prophylaxe

• Bei Hochdosistherapie mit erwarteter Neutropeniedauer > 7s Prophylaxe mit Fluorchinolon empfohlen (in Metaanalyse bessere Mortalität)

• Keine Prophylaxe in der Therapie solider Tumoren oder Lymphome

Antimykotische Prophylaxe

• Nur Hochrisikopatienten

Posaconazol in der Prophylaxe - I

• Antimykotische Prophylaxe bei neutropenieinduz. Chemotherapie bei AML (de-novo oder 1. Rezidiv) oder MDS

• 602 Patienten randomisiert, Posaconazol 3x200mg (n=304) vs. Fluconazol 1x400mg (n=240) oder Itraconazol 2x200mg (n=58)

• Primärer Endpunkt: nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion

Cornely, NEJM 2007

Posaconazol Prophylaxe -II

Cornely, NEJM 2007

Risiko PcP bei RA

• Risikosituation– CD4 < 200/mcl – Cyclosporintherapie– Infliximab, Rituximab unabh. Von CD4

• Höhe des Risikos– MTX-Therapie 0,17/100 Patientenjahre – Cyclophosphamid-Therapie 9,5/100 Patientenjahre– CPP-Therapie mit Pc-Prophylaxe ca. 5/100 Patientenjahre

• Was passiert– schwere Pneumonie, hohe Letalität

• Welche Strategien– Cotrimoxazol, Dapsone, inhalatives Pentamidin, Atovaquone..– keine präemptive Therapie , Frühdiagnostik abhängig von

klinischer AufmerksamkeitGlück, Infection 2000, Meuli, Int. Med. J. 2007

Antivirale Prophylaxe

• Verhinderunge der Reaktivierung von Herpesviren

• Postexpositionsprophylaxe Influenza

Fall 1-3

• 48j Pat.AML M4, Rezidiv nach 2- Induktion HAM, Vor allo-SZT

• CMV positiv, Spender CMV negativ

• Risiko?

HSV und VZVProphylaxe und Management

• Allogene SZT:– Therapie mit Aciclovir i.v. bis Engraftment (KM ca. Tag 20),

danach orale Prophylaxe für 6 Monate

– Reduktion von 85% Reaktivierung auf ca. 25% HSV, VZV klar reduziert

CMV-InfektionProphylaxe I

• Höchstes Risiko: – Allo SZT pos. Rezipien, neg. Donor– Organ-TX neg. Rezipient, pos Donor

• Allgemeine Prophylaxe – Ganciclovir bis Tag 100 – gut wirksam

• Probleme mit allgemeiner Prophylaxe bis d100– häufige Neutropenie mit Sekundärkomplikationen– Verlagerung der CMV- Erkrankung in späte

Posttransplantationsphase

• Gesteuerte Prophylaxe bei Replikation (präemptiveTherapie)

CMV-InfektionProphylaxe IV

• Test der Replikation durch pp65 Antigen im Blut bzw. PCR im Plasma

–Ganciclovir nach pos. pp65 vs. durchgehende Prophylaxe:

14% Erkrankung vs. 2% (Boeckh 96)

–Ganciclovir nach pos. PCR vs. nach pos. Kultur3% vs. 23% Erkrankung (Einsele 95)

CMV-pp65-Antigen

Spezifische Prophylaxe Influenza

• Postexpositionsprophylaxe mit Amantadin/Rimantadinhistorisch wirksam (rasche Resistenzentwicklung) – Relation Verträglichkeit/Wirksamkeit nicht gut akzeptabel

• Prophylaxe mit Neuraminidase-Inhibitoren (Zanamivir, Oseltamivir) – bei immunkompetenten hohe Wirksamkeit bei relativ guter

Verträglichkeit– Wenig Daten zur Prophylaxe in Risikokollektiven

– Prophylaxe Dosis Oseltamivir 2x75mg, Zanamivir

Prophylaxe Hepatitis B

• Bestimmung: HsAg, HBV-DNA, anti Hbc, anti-Hbs

• Hochrisikokonstellation: HbsAG pos, HBV-DNA positiv– Reaktivierung 15-50% bei hochdosierter Chemotherapie, bis 75%

bei allo SZT– Prophylaxe mit Lamivudine oder präemptive Therapie

• Niedrigeres Risiko: anti-Hbc positiv– Monitoring? präemptive Therapie oder Prophylaxe

www.dgvs.de

SYNDROME UND MANAGEMENT

Fall 1 -1

• 48j Frau, AML FAB M4, 7 Tage nach 2. Zyklus Induktionstherapie HAM, 1. Zyklus komplikationslos, ANC < 0,1/nl seit 4 Tagen

• Fieber 39,2– Risiko?– Verdachtsdiagnose?– Management?

Syndrome

• Neutropenisches Fieber• Neutropenisches Fieber mit

– Lungeninfiltrat– - Colitis

• Katheterinfektion• Invasive Aspergillose• Pneumocystis jirovecii Pneumonie• Relevante Virusinfektionen

Neutropenisches Fieber

Pathophysiologie Epidemiologie Häufigkeit, Erregerspektrum, Risiken,

Behandlung Diagnostik Antiinfektiva Supportive Therapie

Ausblicke

Neutropenisches Fieber - Häufigkeit

• Fieber in der Phase der Neutropenie(< 500/µl) tritt bei 50-70% der Patienten auf

• bei ca.. 50% aller Episoden von Fieber bei neutropenischen Patienten liegt eine Infektion vor

• bei ca. 10-16% liegt eine Bakteriämie vor

Fieber in der Neutropenie - klinische Besonderheiten

• hohe Rate an Infektionen und Bakteriämien• reduzierte Immunantwort, reduzierte Entzündungsreaktion

--->• oft oligosymptomatischer Verlauf• rasche Progression (Letalität)

Erregerspektrum bei NeutropenieEORTC Trials I -V (1973-90)

Diagnostik bei neutropenischem Fieber

• Initial– Klinische Untersuchung

Haut- und Schleimhautläsionen, Lunge

– 2x Blutkulturen (aerob + anaerob)– Röntgen-Thorax– Entzündungsparameter

CRP, Procalcitonin

• Sekundär– Thorax-CT

Klassifikation von Infektionen in Neutropenie

Erreger in 160 Neutropenieepisoden

Initialtherapie bei neutropenischem Fieber

• Empirische Therapie nach Abnahme Blutkultur• breite Initialtherapie (eine der folgenden)

– 3.Gen. Cephalosporin– Acylureidopenicillin + ß-Laktamase-Inhib.– Fluorochinolon

+/- Aminoglykosid

• Etablierte Strategien in randomisierten Studien

Therapie neutropenisches Fieber II

Status nach 3 Tagen?Fieber?

Klinische ReevaluationBlutkulturThorax-CTKatheter?

Eskalation der Therapie

Antibiotikatherapie- bis 5-7 Tage nach Entfieberung (?)- bis zum Ende der Aplasie (?)

Therapieeskalation bei neutropenischem Fieber

• Erweiterung des Spektrums– z.B. Carbapenem + Glykopeptid– bei pulmonalen Infiltraten

+ Amphotericin B?

• antimykotische Therapie bei 1. Eskalation?Liposomales Ampho BVoriconazolEchinocandin

Therapieergebnis bei neutropenischem Fieber

• Primäres Ansprechen (Therapie der ersten Stufe) – 50-60%

• Insgesamt Ansprechen (25 Tage)– 80-90%

• Letalität– 10-15% (2/3 aufgrund infektiöser Komplikationen

Fall 1-2

• Initialtherapie: Piperacillin/Tazobactam 3x4,5g/d

• Keine Entfieberung Tag 3• Erneute Evaluation

– Röntgenbild: Infiltrat re Unterlappen– Änderung der Strategie?

Pneumonie bei Neutopenie - Epidemiologie

• Häufigkeit - 3% aller Patienten, 1/3 aller febrilen Episoden

• Risiko - Tiefe und Länge der Neutropenie, Mukosaschaden

• Erregerspektrum - normales Spektrum + breites Spektrum weiterer Erreger

• Prognostisch ungünstigste infektiöse Komplikation (Letalität > als bei FUO oder anderem Herd)

Unbedeutend!

• Ätiologisch unbedeutend für Lungeninfiltrate sind– Nachweis von Enterokokken in Blutkulturen, Abstrichen, Sputum

oder BAL– Koagulase-negative Staphylokokken oder Corynebacterium spp.

In jeglichem Material– Nachweis von Candida spp. in Abstrichen, Speichel, Sputum oder

Trachealaspiraten– Befunde aus Überwachungskulturen, Faeces oder Urinkulturen

Pneumonie bei Neutropenie -Diagnostische Besonderheiten

• CT– HRCT: (Heussel et al. RöFO 1996)– 53 neutropenische Episoden, rad. Untersuchung parallel am 3. Fiebertag oder

bei erneuter Auffieb. unter emp. antibiot. Therapie– konventionelles Rö 14/53 auffällig– HRCT 39/53 auffällig, Keimnachweis in 31 Fällen. Von diesen waren 19 nur im

HRCT auffällig

• BAL vs. TBB vs. OLB– BAL bei Immunkompromittierten Patienten: Sensitivität ca. 25-50% bei

Vorbehandlung– generell OLB höhere Sensitivität und Spezifität als TBB - höherer technischer

Aufwand, höheres Risiko

Strep.-viridans Sepsis mit ARDS(alpha-strep shock syndrome)

• Viridans-Streptokokken sind häufige Bakteriämie-Erreger bei Neutropenie (bis zu 40%)

• zwischen 3 und 33% von Fällen mit Schock und einem ARDS beschrieben

• Risikofaktoren: Mukositis, Hochdosis Ara-C• Klinischer Verlauf: Prodrom mit Gesichtsrötung (1-2 Tage),

Schüttelfrost + hohes Fieber, dann RR-Abfall und ggfs. ARDS• Hohe Letalität bei Schock und ARDS ( in einigen Serien bis zu 100%)• Behandlung: Hochdosis Pen G - cave Resistenz

Pulmonale Aspergillose

• Allergische bronchopulmonale Aspergillose

• Kolonisierung, Aspergillom

• Chronische Aspergillusinfektionen (kavitär, fibrosierend, nekrotisierend) ??

• Invasive pulmonale Aspergillose

Aspergillus fumigatus•Ubiquitärer Saprophyt

•Infektionsweg: inhalativ*

•Inzidenz bei AML: 50% (?)

•Therapiedauer: Monate

•Häufigste Lokalisation: Lunge

•Dissemination → Sterblichkeit 90%

*Annahme 20/m³ Raumluft; AF 20/min x AZV 0,5l = AMV 10l/min = 30l/½h → pro Vortrag 1 KBE/Person.Denning CID 1998. Cornely BMT 2001. Schwartz Blood 2005.

Epidemiologie – Ursachen steigender Inzidenzen

•Verbesserte diagnostische Tests•Neuartige immunsuppressive Therapien und wachsende Patientenzahlen u.a. auf folgenden Gebieten:

– Hämatologie: allogene Stammzelltransplantation, anti-CD20, anti-CD52

– Chirurgie: Transplantation solider Organe– Rheumatologie: Anti-TNF-Therapien (z.B. Infliximab)– Pneumologie: Chron. obstruktive Lungenerkrankungen

Groll J Infect 1996. Denning CID 1998. Patterson Med 2000. Cornely

Invasive Aspergillose – LetalitätSystematische Literaturanalyse: 1941 Patienten aus 50 Studien (1995 – 1999)

Lin CID 2001.

Leukämie/Lymphom

KMT/SCT

Nieren-Transplant.

Herz-Lungen-/Lungen-Tx

Leber-Tx AIDS/HIV

lität

Diagnostische Möglichkeiten

• Beweisend sind ausschließlich Histologie und Kultur aus primär sterilem Material

• Regelhaft durchführbar sind aber nur– Klinische Untersuchung– Radiologie– Nicht-kultureller Erregernachweis

• EORTC/BAMSG-Kriterien

Ascioglu CID 2002.

Diagnostik - Radiologie

Projekt: Cornely/Heussel. Atlas of Clinical Invasive Fungal Infections.

AngiotropismusPleuraständigesInfiltrat

LuftsichelHalo

Kavernefragl. HaloHaloHalo

Diagnostik – Nicht-kultureller Erregernachweis

Mennink-Kersten TLID 2004. Maertens BJH 2004. Einsele JCM 1997. Buchheidt 2004.

Galactomannan• Bestandteil der Zellwand von Aspergillus spp• Sensitivität und Spezifität u.a. abhängig von

•klinischer Situation des Patienten•Komedikation•cut-off.

• Es wurden u.a. 2 cut-offs vorgeschlagen:1. „statischer“ = 2x >0,5 2. „dynamischer“ = 1x >0,8

Nukleinsäurenachweis/PCR• Aspergillus-spezifisch oder panfungal• Sensitivität und Spezifität u.a. abhängig von

•Material (Blut, BAL)•Klinischer Situation

Fall 1 – 3 /CT

Fall 1-1

• Initialtherapie: Piperacillin/Tazobactam 3x4,5g/d• Erneute Evaluation

– Röntgenbild: Infiltrat re Unterlappen– Hochaufl- CT: Multiple Rundherde– GalaktomannnAspergillus Antigen i. S. zweimalig > 1,0

– Wie wahrscheinlich ist die Aspergillose?– Wie therapieren?

Aspergillose Diagnose

• Nachgewiesen

• Wahrscheinlich

• Möglich

Criteria for proven invasive fungal disease except for endemic mycoses.

De Pauw B et al. Clin Infect Dis. 2008;46:1813-1821

Criteria for probable invasive fungal disease except for

endemic mycoses.

Initialtherapie bei invasiver Aspergillosis

Voriconazole vs. AmB-d AmBiLoad

Survival at week 12 Survival at week 12

Cornely OA, et al. Clin Infect Dis 2007;44:1289

Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408

Therapiedauer

• Keine randomisierten Studien• Mandell´s : keine Empfehlung• IDSA. Bei invasiver pulmonaler Aspergillose Mindestdauer 6-

12 Wochen, bei Immunsuppression über die Dauer der Immunsuppression oder bis alle Manifestationen zurückgebildet sind

Fall 1-2

• 48j Frau, AML FAB M4, • Diagnose Invasive pulmonale Aspergillose, Therapie mit

Voriconazol, Herde deutlich rückläufig nach 6 wöchigerTherapie

• Rezidiv der AML nach Ende Induktionstherapie – Strategie nun allogene SZT

• Risiko?

Fall 2-2

• 52j. Patient mit hochmalignem B-NHL, IIIA• 3.Zyklen R-CHOEP ohne größere Komplikationen

• Patient kommt zum 4 Zyklus, berichtet über Husten und Fieber

• Empirische Therapie durch Hausarzt Moxifloxacin 400mg/d ohne Erfolg nach 3 Tagen

• Management?

Fall 2-2

Faöö 2-2 CT-Thorax

Pneumocystis carinii/jirovecii

• Pneumocystis: eng verwandte Spezies von Pilzen niedriger Pathogenität in Lungen von Menschen und anderen Säugetieren

• Ende der 80er Jahre aufgrund genetischer Eigenschaften als Pilz eingeordnet

• Streng speziesspezifische Adaptation der einzelnen Arten • erste beschriebene Art als Pneumocystis carinii (Ratte) bezeichnet• menschenpathogene Art als Pneumocystis jirovecii neu bezeichnet• Kultivierung extrem schwierig • Nach Tierversuchen aerogene Übertragung• auch bei Menschen frühe Exposition mit rascher Durchseuchung, in

der Regel ohne Krankheit

Risikokonstellationen

• Frühgeborene Kinder (epidemisches Auftreten)• HIV-Infektion, Risiko ab ca. 200 CD4/mcl• Leukämie bzw. NHL

– vor allem ALL, aber auch CLL mit neuen Nukleosidtherapien• Rheumatologische Erkrankungen mit CD4 < 200, z.B. unter

Methotrexat, Cyclophosphamid• Immunologische Therapien: Alemtuzumab (Campath-AK),

Basaliximab, Infliximab, Rituximab

Klinik

• klassische Trias– Dyspnoe (initial bei Belastung, später in Ruhe)– Fieber– trockener Husten

• Verlauf kann akut sein (wenige Tage), kann chronisch progredient über Wochen sein

• Chronische Verläufe häufig vergesellschaftet mit Appetitlosigkeit, Krankheitsgefühl und schwerem Gewichtsverlust

PjP-Thorax

Röntgen PjP

CT PjP

Invasive Diagnostik

• provoziertes Sputum• Bronchoskopie mit BAL (oder TBB)

• Erregerdiagnostik– PCR– Immunfluoreszenzfärbung– Giemsa Färbung– Grocott Färbung

Algorithmus Diagnose I

Mandell´s, 2012

AlgorithmusDiagnose II

Mandell´s, 2012

Fall 2-2

• pO2 arteriell 60mmHg ohne Sauerstoff

• Therapie?

Therapie der Wahl

• Cotrimoxazol, 20mg/kg Trimethoprim pro Tag -Normaldosis ca. 3x5 Ampullen bzw. 3x3 Tbl. forte

• Prednison 2x40mg über 5 Tage bei schwerem Verlauf (paO2 < 70mm Hg), dann Reduktion

• Therapie in der Regel über 3 Wochen• Häufigste NW bei Cotrimoxazol: Leukopenie und kutane

allergische Reaktionen• Management: Folinsäure , bei beginnender kutaner

Reaktion abwarten möglich

Therapie-Alternativen

• Pentamidin i.v. 4mg/kg täglich, Reduktion auf 3mg/kg ab Tag 2

• TMP/Dapsone• Atovaquone 1500mg/d• Clindamycin+Primaquin (3x600mg + 15-30mg9• (Trimetrexat (Methotrexat Derivat))

Prognose und Faktoren

• HIV-assoz. PjP– Frühe 80er Jahre Mortalität 80-90%– Späte 80er Jahre Mortalität 40-50%– Eigene Daten Köln 1985-1993: 14 letale Verläufe bei 195

Episoden (7%), 1 Jahresletalität 48% – 90er Jahre: 5000 Episoden, 18% Mortalität 30 Tage, 53%

Mortalität 1 Jahr

• Nicht HIV-assoziierte PjP: Mortalität 40-50%, keine wesentliche Änderung über die Zeit

• Prognostische Faktoren AaDO2, Infiltrate, erhöhte LDH, Koinfektionen (CMV?), Alter >60J.

PjP Regensburg

• Alle PjP 2004-8 analysiert

• 66 Patienten• HIV 26%, onko-

hämatologischeErkrankungen 35%, rheumatolog. Erkrankungen 15%

Dierkes, ECCMID 2008

In-Hospital-Mortalität

Fall 2-2

• Therapie erfolgreich, R-CHOEP kann mit vierwöchiger Verzögerung fortgesetzt werden

• Noch etwas?

Prophylaxe - Indikationen

• HIV-Infektion gut etabliert:– Rezidivprophylaxe sinnvoll bei HIV-inf. Patienten– Primärprophylaxe bei CD4 < 200/mcl– Absetzen, falls CD4 unter ART > 200/mcl

• Nicht HIV-inf.Patienten keine guten Leitlinien, Prophylaxe vermutlich sinnvoll– primärem Immundefekt– schwere Protein-Mangelernährung– Organ- oder Knochenmarktransplantation (1 Jahr)– cytotoxische oder immunsuppressiveChemotherapie– unter Steroiden falls CD4 < 200/mcl

Neutropene ColitisSynonyme: Ileocoecal-Syndrom, nekr. Enteropathie,

Typhlitis

Vorkommen: 10-40% (?) der neutropenischen Patienten

Lokalisation: Hauptsächlich Coecum, gesamter Darm

Pathologie: Ödem der Darmwand, Ulcerationen,

Hämorrhagien, Nekrosen

Ursache: Granulozytopenie, andere Immunsuppression

DD: Pseudomembranöse Colitis

Neutropene Colitis - Radiologie

Sonographie: verdickte echoreiche Darmwand flüssigkeitsgefüllte Darmschlingen AszitesFlüssigkeitsansammlung

Rö.-Abdomen: Subileus, Ileus

CT-Abdomen: zusätzlichZeichen von Gaseinschlüssen Pneumoperitoneum Verdickung des PeritoneumsAszites

Neutropene Colitis -Erregerspektrum

gram - EnterobakterienPseudomonas aeruginosaBacteroides fragilis

Staphylococcus aureusStreptococcus sanguis

Clostridium septicum?

Neutropene Colitis -CT

Fallserien 1973-95, n=195, (1-25 Patienten), Williams, B. J. Surg 1997

konservativ behandelt n= 105, 50% Letalität

operativ behandelt n=92, 24% Letalität

RisikofaktorenNeutropeniedauer

Komplikationen (?)

Neutropene Colitis - Prognose

Neutropene Colitis - Histologie

PathogeneseKatheterinfektionen

• mikrobielle Besiedlung -> Infektion

Anschluß Infusat

hämatogen

Biofilm

BiofilmKatheter mit Besiedlung von Staph. epidermidis

Katheterinfektionen - Formen

• Kolonisation

• Entzündung der Einstichstelle (Tunnel / Tascheninfektion)

• Katheterassoziierte Bakteriämie – klare Korrelation zum Besiedlungsgrad!

• Septische Thrombophlebitis

Epidemiologie -klinischKatheterinfektionen

• Häufigkeit: ca. 50 -100.000 pro Jahr (USA), • bezogen auf Kathetertage:

– 0.5-30 pro 1000 Kathetertage

• Auswirkungen:– + 7 Tage KH-Aufenthalt, 20-30% Letalität

Infektionen nach Katheterart

Katheter Infektionen(pro 1000 Tage)

Bakteriämie Austrittstelle/Tunnel

Tasche

Hickman/Broviac

0,4-8 1-1,6 0,1-0,2 -

Port 0,1 0,1 (-1,8) - 0,02-0,03

Epidemiologie -ErregerKatheterinfektionen

• gram positive Kokken 50-70%– Koag. neg. Staphylokokken 35%– Staph. aureus 15%– Enterokokken

• gram neg. 15-25%– Pseudomonas non- und aeruginosa

• Pilze 5-15%– Candida spec. 8%

DiagnostikKatheterinfektionen

• sicher– gleichzeitig Keim am Katheter und in Blutkultur– quantitativer Nachweis Katheter/BK > 10– Erfordert quantitative bzw. semiquantitative Kultur

• wahrscheinlich– lokale Infektion Einstichstelle + pos. BK– Entfieberung nach Katheterentf. + pos. BK

• möglich – typischer Erreger in BK– pos. BK ohne anderen Fokus

Neue diagnostische Methoden

• Differentielle Blutkulturzeit (differential time to positivity,DTP):– gleichzeitige BK aus Katheter und peripher– bei Katheterinfektion BK aus Katheter früher positiv– cut-off 2h: Sensitivität 96%, Spezifität 98%

• Neutropenische Patienten (n= 238, 51 BSI)– Sensitivität 78%, Spezifität 81%

Management IVerdacht auf Katheterinfektion

• Fieber bei vorhandenem ZVK/PVK

– Beurteilung Einstichstelle

– periphere und Katheter-BK

– Suche nach anderem Fokus

Management II Katheterinfektionen

• Adäquate antibiotische Therapie -empirisch

• Katheterentfernung bei– Staph. aureus– Candida spp.

– sowie bei persistierend pos. BKs

Prävention Katheterinfektionen

• Verhinderung der Kolonisation ->Infektion• Richtlinien etabliert bzgl.

– Anlage , Kontrolle, Wechsel bzw. Entfernung

Fall 3-2

• 76 Patient mit kleinzelligem Bronchial-Ca, COPD Gold 3, Chemotherapie im November geplant

• Risiken für Infektionen unter Chemotherapie?• Vorbereitung?

VIRUSINFEKTIONENSyndrome und Management

Spektrum

• Herpesvirusinfektionen– HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6

• Respiratorische Virusinfektionen– RSV, Influenza, Parainfluenza

• Andere– Adenovirus, BK-Virus

Allgemeine Epidemiologie

• Virale Infektionen in Neutropenie eher selten

• spezifische zelluläre Immunität in kürzeren Neutropenieperioden gut erhalten

• Risikokonstellationen längere Immunsuppression depletierteT-zelluläre Immunität

Risikokonstellationen

• lange Neutropeniedauer• hohe Steroiddosen (ALL)• Fludarabin/2-CDA- Therapie

• allogene KM Transplantation– akute und chronische GvHD

HSV und VZVEpidemiologie

• ca. 85% Reaktivierungs-/Exkretionsrate HSV unbehandelt• ca. 16% Infektionen mit VZV , 50 % mit

Organmanifestation (Lunge, Leber), Letalität unbehandelt 35%

• Auftreten in der frühen Phase (Tag 0-30)

CytomegalievirusEpidemiologie

• allogen: seropositive Patienten/Graft 30% CMV-Erkrankung, ca. 20% Pneumonie (unbehandelt Letalität 85%)

• autolog: seropositiv 30% Reaktivierung, <5% Erkrankung

CytomegalievirusinfektionenPathogenese

Latenzort(Monozyten, KM, Drüsen)

Replikation und Disseminierung(in PMNL? Monocyten?, Endothelzellen?) Organerkrankung

CD4, CD8+ Zellen, y-Interferon?

? neutralisierende AK’sCD8+ CTL

antivirale Therapie

Cytomegalievirus -Histologie

CMV-OrganmanifestationTherapie

• CMV-Ösophagitis, Colitis, Gastritis, Retinitis oder Enzephalitis– Ganciclovir 2x5mg/kg i.v. oder Foscarnet 2x90mg/kg i.v.

• CMV-Pneumonie bei KM/SZ-Transplantation– Ganciclovir 2x5mg/kg i.v. oder Foscarnet 2x90mg/kg i.v.

+ CMV - Hyperimmunglobulin (keine Daten aus rand. Studie)

• klare Rolle von EBV in der Post-Transplant-Lympho-Proliferation (polyklonale Lymphoproliferation mit Tendenz zur malignen Entartung)

• Anstieg der EBV-Replikation vor klinischer PTLD

• Studien zur Verlaufsbeobachtung der Virusmenge und zu Interventionen laufen

• Reaktivierung häufig nach KM/SZ-Transplantation, median 2-3 Wochen

• HHV-6 meistens asymptomatisch, selten erneuter Rash, in Einzelfällen assoziiert mit Knochenmarksversagen, TTP, Enzephalitis

Fall 3

• 76, Patient mit kleinzelligem Bronchial-Ca, COPD Gold 3, kommt zur 3. Chemotherapie im Januar

• Influenza-Impfung Oktober durchgeführt

• Herr Doktor, ich bin vor einer Woche zur Familie gefahren, ins Abteil kam jemand mit Schnupfen und Husten. Ich habe rasch das Abteil gewechselt, bin aber selbst vor drei Tagen krank geworden – Husten, Fieber und Kopfschmerz, ich huste immer noch und das Fieber ist auch noch da

• Kann das eine Influenza sein? Was tun?

Influenza A/B in Neutropenie

• Influenza Erreger von 15-33% der akuten resp. Infektionen in Neutropenie

• Allogene SZT:– Bei Influenza ca 80% der Fälle mit Pneumonie, häufig sekundär

bakteriell (ca. 50%)– Letalität 33% mit Pneumonie

Neuraminidase-Inhibitoren

• Zulassung:Oseltamivir (Tamiflu)

Therapie ab 1 J. (2x75mg/d), Prophylaxe ab 13J (1x75mg/d)Zanamivir (Relenza) : Therapie ab 12J. (inhalativ)

• WirksamkeitAngewandt bei Erkrankten: Reduktion von Krankheitsdauer u. SchwereAngewandt als Prophylaxe /PEP: Reduktion von Erkrankung ca. 90%,

Reduktion von Virusnachweis ca. 80%

Wirksamkeit NA-Inhibitoren

• Symptome der Influenza:– Reduktion von Krankheitsdauer (um 1.3 Tage)– Erleichterung von Symptomen

• Häufigkeit von Komplikationen:– Otitis media (bei Kindern Reduktion von 21 auf 12%)– Einsatz von Antibiotika reduziert von 3.4 auf 0.4%– Reduktion stationäre Behandlung von 1.7 auf 0.7%– erniedrigte Rate an tiefen Atemwegsinfektionen

Kaiser L et al. , Arch Int Med 2003

NA -Therapie und Komplikationen II

Gesamt Risikopatienten

Komplikation Plazebon=1063

Oseltamivirn=1350

Plazebon=495

Oseltamivirn=368

Bronchitis 87(8%) 53 (4%) 62 (16%) 38 (10%)

Pneumonie 19 (2%) 9 (1%) 10 (3%) 7 (2%)

Kaiser L et al. , Arch Int Med 2003

Einsatz von Neuraminidaseinhibitoren

Wann beginnen ?• In Zulassungsstudien nur Start bis 48 h nach

Symptombeginn geprüft • Überzeugende Hinweise auf Wirksamkeit bei Therapiestart 96 h nach Symptombeginn mit Verringerung der Mortalität aus mehreren Beobachtungsstudien

• Faustregel (F. Hayden): Einsatz bei klinischer Indikation und nachweisbarer Virusreplikation

Kumar, ICAAC 487Hayden, ICAAC 486

Einsatz von Neuraminidaseinhibitoren

Wie lange therapieren ?• Bei unkompliziertem Verlauf 5 Tage• Bei ICU-Patienten 10-15 Tage

Sind übliche Oseltamivir-Dosen auch bei ICU-Patienten adäquat ?

• Exposition (AUC) bei 75 mg 2x/d bis 200 kg Körpergewicht ausreichend

Kumar, ICAAC 487Hayden, ICAAC 486

• 2-5% der ambulant erworbenen Pneumonien• Bei älteren Patienten 10% Pneumonierate nach Infektion,

2-5% Letalität• hohe Komplikationsrate bei KM/SZ-Tx und

Leukämiepatienten • 10-35 % aller akuten resp. Infektionen, Pneumonierate

75%, 80% Letalität

Sezifische Therapie und Prophylaxe RSV

• Aerosolisiertes und iv. Ribavirin und Hyperimmunglobulin nicht bis wenig wirksam

• Monoklonale AK (Palivizumab) wirksam in Prophylaxe und Therapie

• in Erwachsenentherapie hohe Mengen benötigt

Parainfluenza I und III

• ca. 30% der akuten respiratorischen Infektionen, Typ 2 selten

• Pneumonierate ca. 1/3, Letalität 30-80% in verschiedenen Serien

• keine spezifischen Interventionen möglich

Prophylaxe von respir. Virusinfektionen

• Influenzaimpfung des med. Personal und von Patienten (soweit möglich)

• Händewaschen /-desinfektion• Kontakt vermeiden mit symptomatischen Patienten/

Angehörigen • Postexpositionsprophylaxe mit Neuraminidase Inhibitoren

(Wirksamkeit ca. 75%)

Adenovirusinfektionen

• 47 verschiedene Serotypen, bei immunkom-promittierten Patienten vor allem Serotyp 35

• Infektionsraten 5-20%, davon ca. 5-10% klinisch apparent• Klinisches Spektrum Pneumonie, Hepatitis, Gastroenteritis,

Enzephalitis, hämorrhagische Cystitis• keine spezifischen Interventionen (Sicherheit der

attenuierten Lebendvakzine bei immunkompr. ?)

BK-Virus

• Polyomavirus mit latenter Infektion des Urothels

• hohe Prävalenz im Erwachsenenalter (ca. 75%)

• Virurie bei 50% der allogen transplantierten Patienten

• selten hämorrhagische Cystitis, papulöse Tumoren der Blasenwand

Literatur

• Mandells Principles and Pracitices of Infectious Disesase

• Leitlinien:– Onkopedia Portal DGHO, IDSA (www.idsociety.org), ESCMID

Criteria for probable invasive fungal disease except for

endemic mycoses.

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