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Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main
Migräne: Prophylaxe und Therapie
Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz
Zentrum für Arzneimittelforschung, Entwicklung und Sicherheit Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
Pharmazieforum 2010
Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 2
Migräne: Prophylaxe und Therapie Ausgangssituation
2
Ludwig van Beethoven
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Ausgangssituation
Die WHO zählt Migräne zu den 20 Leiden, die das tägliche Leben am meisten einschränken
Migräne ist keine Befindlichkeitsstörung, sondern einen eigenständige Erkrankung mit leidvollen Symptomen
Migräne ist mit 10 Millionen Betroffenen eine der größten Volkskrankheiten in Deutschland
Hochrechnungen legen nahe, dass in der BRD täglich 320 000 Migräneanfälle auftreten
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Ausgangssituation
Apotheker/Innen tragen einen hohes Maß an Verantwortung
für die Therapie und Beratung
28 %
72 %
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Was soll im Vortrag vermittelt werden?
Migräne
Medikamentöse Migräneprophylaxe
Medikamentöse Akuttherapie
Behandlung von Migräneattacken bei Kindern
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Kopfschmerz ist nicht gleich Kopfschmerz!
• Migränekopfschmerz
• Spannungskopfschmerz
• Clusterkopfschmerz
• Medikamenteninduzierter
Dauerkopfschmerz
Über 90% aller Kopfschmerzen lassen sich auf Migräne und Spannungskopfschmerz zurückführen.
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräne
Häufigkeit wechselnd, ein- bis sechsmal im Monat
Schmerzdauer 4 – 72 h
Lokalisation meist einseitig
Schmerzstärke heftige Attacken
Schmerzcharakter pochend, hämmernd,
pulsierend
Begleitsymptome Appetitlosigkeit
Übelkeit und Erbrechen
Licht- und Lärmempfindlichkeit
selten mit Aura
Verschlechterung bei Bewegung
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Diagnose
Einseitig
Verschlechterung durch Bewegung
Mittelschwer bis schwer
Pulsierend
2 Kopfschmerz- kriterien
Übelkeit und/oder Erbrechen
Licht- und Geräuschempfindlichkeit
1 Kriterium
+ Migräne
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen
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Migräne: Prophylaxe unt Therapie Schmerzempfinden des Gehirns
• Gehirn selbst ist nicht schmerzempfindlich
• schmerzempfindlich sind Wände von Blutgefäßen
• Schmerzsignale werden über den Trigeminusnerv geleitet
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Ablauf einer Migräneattacke
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes
Positronenemissionstomographie (PET)
Während der Migräneattacke gibt es im Hirnstamm und Mittelhirn eine Region mit gesteigerter Durchblutung: Migränegenerator
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie der Aura
Komplex aus fokalen neurologischen Symptomen, der dem Migränekopfschmerz vorangeht
Skotome, Fortifikationen, Flimmerphänomene, Wahr-nehmung von Lichtblitzen; veränderte Farb-, Größen- und Bewegungswahrnehmung oder optische Halluzinationen.
Sensibilitätsstörungen im Bereich der Extremitäten, Sprachstörungen oder andere neuropsychologische Ausfälle.
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie der Aura
Reiner Bartl, Osteoporose, Thieme 2001
„Cortical Spreading Depression“ (CSD)
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Pathophysiologie des Migränekopfschmerzes
Migränekopfschmerz
Erweiterung von Hirnhautgefäßen
Erhöhte Trigeminus-Aktivität
Aseptische Entzündungsreaktion
Substanz P, CGRP
Serotonin-Defizit
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Was soll im Vortrag vermittelt werden?
Migräne
Medikamentöse Migräneprophylaxe
Medikamentöse Akuttherapie
Behandlung von Migräneattacken bei Kindern
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe
Empfehlung
Bei häufigen Migräneattacken ( > 3 pro Monat) sollte eine Migräneprophylaxe begonnen werden Bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine adäquate Migränetherapie Bei nicht tolerablen Nebenwirkungen der Akuttherapie Einnahme von Schmerz- und Migränemitteln an mehr als 10 Tagen pro Monat
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe
Arzneistoffe der ersten Wahl (gute Evidenzlage) Betablocker Metoprolol 50 - 200 mg Propranolol 40 - 240 mg Bisoprolol 5 - 10 mg
Calciumkanalblocker Flunarizin 5 - 10 mg
Antiepileptika/Antikonvulsiva Topiramat 25 - 100 mg Valproinsäure 600 – 1800 mg
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe
Arzneistoffe der zweiten Wahl (weniger gute Evidenzlage) Amitriptylin 50 – 150 mg Venlafaxin 75 – 150 mg Gabapentin bis 2400 mg Naproxen 500 – 1000 mg ASS 300 mg Pestwurz 150 mg Magnesium 600 mg Vitamin B2 400 mg Coenzym Q10 300 mg
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe
Praxistipps
Schrittweises Aufdosieren um UAW zu vermeiden
Einnahme der AM am Abend (Müdigkeit!)
Aufklärung der Patienten (Compliance)
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Migränetherapie Migräneprophylaxe
Nicht medikamentöse Prophylaxe
Kontrolle von Triggerfaktoren (Koffein, Stress, Rhythmus) Ausdauersport (Langlauf, Dauerlauf, Joggen, Radfahren und Schwimmen) Entspannungsverfahren (progressive Muskelrelaxa-tion nach Jacobson) Biofeedback-Therapie Stressbewältigungstraining Akupunktur
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Was soll im Vortrag vermittelt werden?
Migräne
Medikamentöse Migräneprophylaxe
Medikamentöse Akuttherapie
Behandlung von Migräneattacken bei Kindern
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Akuttherapie der Migräne
Analgetika (unspezifische Migränetherapie) ASS, Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen Antiemetika (unspezifische Migränetherapie) Metoclopramid, Domperidon Mutterkornalkaloide (teilweise spezifsche Therapie) Ergotamintartrat Triptane (hochspezifische Migränetherapie) Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Verordnungen 2008 (AVR 2009)
DDD % DDD-Kosten (€) (Mio)
Ascotop® Zomitriptan 3,1 -0,9 6,59 9 Produkte Sumatriptan 7,8 +28,9 3,00 Maxalt® Rizatriptan 2,8 +1,8 8,27 Allegro® Frovatriptan 1,6 +6,2 5,87 Naramig® Naratriptan 0,6 +0,6 8,17 Almogran® Almotriptan 0,6 -4,1 7,21 Relpax® Pfizer 0,4 -0,8 8,82
16,8 +12,3 5,26
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Analgetika in der Akutherapie
Analgetika (unspezifische
• ASS 1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft
• Paracetamol 1000 mg KI: Leberschäden, Niereninsuffizienz
• Ibuprofen 400-600 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft
• Naproxen 500-1000 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft
• Diclofenac 50 mg KI: Ulkus, Asthma, Blutungsneigung, Schwangerschaft
Mittel der ersten Wahl bei leicht- und mittelgradigen Migränekopfschmerzen
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Analgetika in der Akutherapie
ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen und Paracetamol sind Arzneistoffe der ersten Wahl
Kombination aus ASS, Paracetamol und Koffein wirksamer als Plazebo und ohne Koffein
Brausetabletten oder Kautabletten sind optimal
Paracetamol wird rektal besser resorbiert als nach oraler Gabe
Maximal 10 Tage/Monat
Maximal drei Tage hintereinander
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Antiemetika in der Akutherapie
Analgetika (unspezifische
• Methoclopramid
10 - 20 mg
20 mg Supp.
10 mg i.m., i.v., s.c.
• Domperidon
20 - 30 mg
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Antiemetika in der Akutherapie
Besserung der vegetativen Begleitsymptome
Steigerung der Peristaltik des GI-Traktes
MCP verfügt über analgetische Komponente
Überlegenheit fixer Kombinationen von Analgetika und Antiemetika bisher nicht gezeigt
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Mutterkornalkaloide in der Akutherapie
Ergotamintartrat 2 mg p.o
Wenig prospektive Studien
In allen Vergleichsstudien waren Triptane signifikant besser wirksam
Einsatz nur bei langen Migräneattacken bzw. bei mehrfacher Recurrence
Maximal 10 Tage/Monat
Maximal drei Tage hintereinander
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Sumatriptan
(Imigran®)
(S)-Zolmitriptan
(AscoTop®)
Naratriptan
(Naramig®)
Migräne: Prophylaxe und Therapie Chemie der Triptane
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Sub-Typ
Familie 5-HT-Rezeptoren
5-HT1B
Verengung cranialer
Blutgefäße
Hemmung neurogene Entzündung
5-HT1D 5-HTx
Funktionen: u.a. an glatter Gefäß- und anderer Muskulatur, Signalweiterleitung,
Blutdruckregulation, Blutgerinnung, Regulation von Darmaktivitäten oder Körpertemperatur etc.
Triptane wirken agonistisch an 5-HT1B/1D-Rezeptoren
5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7 Rezeptor-Typ 5-HT1
Migräne: Prophylaxe und Therapie Serotonin-Rezeptoren
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Triptane führen zur Vasokonstriktion der während der Migräneattacke erweiterten Blutgefäße im Bereich der Dura.
Triptane hemmen die Freisetzung vasoaktiver Neuro-peptide wie z.B. Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP).
Triptane hemmen die Transmission von Schmerzsignalen im Nucleus caudalis des Nervustrigeminus.
Migräne: Prophylaxe und Therapie Wirkungen der Triptane
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Unterdrücken den Kopfschmerz und die vegetativen Begleiterscheinungen. Sie bessern die Lärm- und Lichtempfindlichkeit. Sie sind nicht in der Lage, den eigentlichen Krankheits-prozess der Migräneattacke zu durchbrechen (Migräne-generator bleibt wahrscheinlich unbeeinflusst). Triptane unterscheiden sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften und in der Ausprägung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen.
Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane im Vergleich
Einzeldosis [mg]
Bioverfügbarkeit (%)
tmax [h]
t1/2 [h]
Metabolisierung in der Leber
50-100 2,5-5 2,5 5-10 12,5 20,40 oder 80
14 40 60-70 40-45 70 50
1,5-2,5 2-3 2-3 1-1,5 1,5-3 1-1,5
2 3 6 2-3 3,5 4-5
ja ja ja (50%) ja ja (60%) ja
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Besserung der Kopfschmerzen im Vergleich
Headache Response nach 2 Stunden, Therapeutischer Gewinn
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Probleme
“Headache recurrence” (Secondary treatment failure)
Recurrence wird definiert als eine Verschlechterung der Kopfschmerzintensität von keinem Kopfschmerz oder leichten Kopfschmerzen auf mittelschwere oder schwere Kopfschmerzen in einem Zeitraum von 2 bis 24 Stunden nach der ersten Medikamenteneinnahme.
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Rückkehr der Kopfschmerzen
Menge (mg) % Patienten Sumatriptan 100 32 Zomitriptan 2.5 31 Zolmitriptan 5 28 Naratriptan 2.5 25 Rizatriptan 5 40 Rizatriptan 10 40 Eletriptan 40 31 Eletriptan 80 24
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Frovatriptan
Allegro® 2,5 mg Filmtabletten
Im Vergleich zu allen anderen Triptanen zeigt Frovatriptan die mit 17% niedrigste durchschnittliche Rate an Wiederkehrkopfschmerz Bioverfügbarkeit 20-30% Halbwertszeit 26 h Metabolismus Cytochrom P450 1A2
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan
Naramig® 2,5 mg Filmtabletten, Formigran® 2,5 mg Filmtabletten
Verzögerter Wirkungseintritt Geringere Wirksamkeit Niedrige Recurrence-Rate Gute Verträglichkeit
Sumatriptan Naratriptan
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan - Charakteristik
Maximale Plasmakonzentration nach 2 - 3 Stunden
Orale Bioverfügbarkeit: 70 % (Sumatriptan: 14 %)
Plasmahalbwertszeit: 6 Stunden
Keine Metabolisierung über Monoaminooxidasen (wie bei
Sumatriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan)
Metabolismus über verschiedene CYP-Enzyme
60% unveränderte renale Elimination
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Naratriptan - Charakteristik
Exkretion
Orale Aufnahme
CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP… MAO A/B Metabolismus
60 % Ausscheidung über die Niere
Gute Verteilung auf viele versch. Enzyme WW mit CYP-pflichtigen Substanzen unwahrscheinlich
Keine WW mit MAO Systemen
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Kontraindikationen
Herzinfarkt und Apoplex in der Vorgeschichte
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Koronare Vasospasmen
Periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK)
Patienten nach Schlaganfall
Transiente ischämische Attacken (TIA)
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Triptane - Kontraindikationen
Schwere Leberfunktionsstörungen
Schwere Nierenfunktionsstörungen
Nicht behandelte Hypertonie
Schwangerschaft und Stillzeit
Mehrere vaskuläre Risikofaktoren
Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 44
Migräne: Prophylaxe und Therapie Was soll im Vortrag vermittelt werden?
Migräne
Medikamentöse Migräneprophylaxe
Medikamentöse Akuttherapie
Behandlung von Migräneattacken bei Kindern
Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 45
Migräne: Prophylaxe und Therapie Migräneprophylaxe bei Kindern
Flunarizin 5 mg gesichert
Topiramat 15 – 200 mg gesichert
Propranolol 80 mg gesichert
Johann Wolfgang Goethe -Universität Frankfurt am Main Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 46
Migräne: Prophylaxe und Therapie Akutherapie bei Kindern
Ibuprofen 10 mg/kg gesichert
Paracetamol 15 mg/kg gesichert
Triptane > 12 a (Zulassungsstatus!)
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Migräne: Prophylaxe und Therapie Volkswirtschaftliche Aspekte
Migräne ist ein volkswirtschaftliches Problem
Durch jeden Euro Behandlungskosten, der wirksam eingesetzt wird, können 13 EURO Folgekosten gespart werden.
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