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Mikrobiom ADKA Mannheim 2015 Dr. Matthias Fellhauer

Definition, Zahlen & Fakten

Mikrobiota Gesamtheit aller Mikroorganismen

im/auf dem menschlichen Körper

Mikrobiom Gesamtheit aller mikrobieller Genome

(materieller Träger der vererbbaren

Informationen) im/auf dem menschlichen

Körper

Eubiose „Normales“ Mikrobiom

Dysbiose Von der Norm abweichendes Mikrobiom

Mikrobiom: Definition, Zahlen & Fakten

Menschliche Körperzellen 1012

Besiedelnde Mikrobiota 1013

Menschliche Gene pro Individuum 23.000

Bakterielle Gene pro Individuum 4.500

Mikrobielle Gene: >3,3 Mio

Mensch & Mikrobiom

Das Mikrobiom kann als weiteres

menschliches Organ betrachtet werden

10 x mehr mikrobielle als menschliche Zellen 300 x mehr mikrobielle als menschliche Gene

Wie wird das Mikrobiom erforscht?

Human Microbiome Project

Initiative des NIH

Start 2008, geplant für 5 Jahre, 140 Mio USD

Ziel: Landkarte des menschlichen Mikrobioms

300 gesunde Erwachsene, 1-3 x untersucht,

5 (4) Körperregionen (Habitate), 18 (15) Materialien

9 x Mundhöhle/Zähne

4 x Haut

1 x Nase

1 x Gastrointestinal-Trakt (Stuhl)

3 x Vagina

www.hmpdacc.org

„Mikroben-Inventur“

www.metahit.eu

Was charakterisiert unsere verschiedenen Biotope?

ERGEBNISSE aus HMP und MetaHIT

• >11.000 Arten (überwiegend Bakterien)

• Die meisten Arten lassen sich nicht kultivieren

• Größte Artenvielfalt im Mund und Stuhl

• Habitate werden von bestimmten Gattungen dominiert

The Human Microbiome Project Consortium. Nature 2012;486:207

Mikrobiota der Haut

Grice EA et al. The Skin Microbiome. Nature Rev Microbiol 2011;9:244-253

• Geringe zeitliche Schwankungen bei

Erwachsenen

• Zwischen Individuen:

• Größte Unterschiede bei der Haut (hohe

Variabilität äußerer Einflüsse)

• Geringe Unterschiede bei Mundhöhle und

Vagina

• Metabolische Aktivität der Spezies innerhalb

eines Habitats ist sehr ähnlich

(ERGEBNISSE aus HMP und MetaHIT)

The Human Microbiome Project Consortium. Nature 2012;486:207

a: Mikrobiom im Habitat

b: Metabolische Aktivität

(ERGEBNISSE aus HMP und MetaHIT)

The Human Microbiome Project Consortium. Nature 2012;486:207

Jeder hat sein (relativ stabiles) persönliches

Mikrobiom

Streptokokken in der Mundhöhle

Wie erwerben wir unser persönliches Mikrobiom?

Geburt auf normalem Weg: Besiedelung mit Bakterien des

Geburtskanals (Lactobacilli,

Prevotella)

Kaiserschnitt: Bakterien der Haut von Hebamme,

Mutter, Krankenschwester ...

(Staphylococcus, Corynebacterium,

Propionibacterium)

Weitere Quellen: Nahrung, Haut der Mutter z.B. beim

Stillen

Mehr MRSA-Infektionen nach Kaiserschnitt

Gregory KE Microbiome aspects of perinatal and neonatal health. J Perinat Neonatal Nurs. 2011; 25(2):158

Watson J, Jones RC, Cortes C, et al. Community-Associated Methicillin-Resistant. JAMA. 2006;296:36

Wie erwerben wir unser persönliches Mikrobiom?

Maria G. Dominguez-Bello et al. PNAS 2010;107:11971-11975

Arrieta MC et al. The intestinal microbiome in early life: Health and Disease. Front Immunol 2014;5:1

Einflussfaktoren:

Pränatale Exposition

Art der Geburt

Stillen

Ernährung

Hygiene

Geographie

Antibiotika

Umgebung

Entwicklung des Mikrobioms

Mikrobiom im GIT: Bewohner von Pflegeheimen unterschieden sich relevant

von Älteren, die zu Hause wohnten (Dominanz von Bacteroidetes vs.

Firmicutes) Claesson et al. 2011

• Das Mikrobiom wird vor allem durch die Mutter

„vererbt“.

• Die Art der Geburt beeinflusst die Grundausstattung

der Mikrobiota

• Etwa ab dem 3. Lebensjahr bleibt das Mikrobiom

relativ stabil

• Die Entwicklung ist von äusseren Einflüssen

abhängig und verläuft wahrscheinlich in Schüben

• Mikrobiome der Habitate sind kontrolliert (z.B. durch

pH-Wert, Defensine)

Wie erwerben wir unser persönliches Mikrobiom?

Gibt es ein „Referenz-Mikrobiom“?

Yanomami-Indianer

(Foto Yanomami)

Was ist das „Referenz-Mikrobiom“?

Clemente et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci. Adv. 2015;1:1-12

Größte bisher bekannte Vielfalt des fäkalen Mikrobioms

Resistenzgene (Resistom) auch gegen „moderne“ Antibiotika

Clemente et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci. Adv. 2015;1:1-12

Welche physiologischen Aufgaben erfüllt unser Mikrobiom?

Physiologische Aufgaben der Mikrobiota des

Verdauungstraktes

Mikrobiota ...

... unterstützen den Abbau von Nahrungsbestandteilen

... synthetisieren Vitamine und Cofaktoren

... beeinflussen/stimulieren das Immunsystem

... halten Balance zwischen pathogenen und apathogenen Keimen

... bilden Infektionsbarrieren (colonization barriers)

Magen: 103 Bakterien/g

Dünndarm: 106 Bakterien/g

Dickdarm: 1011 Bakterien/g

v.a. Firmicutes

v.a. Bacteroidetes

Good guys and bad guys: Mikrobiota und Immunsystem

wikimedia.commons

Rachel N et al. J Clin Invest. 2014;124(10):4173-4181

Interaktion der Mikrobiota mit Xenobiotika (Arzneistoffe, Nahrung)

Eubiose & Dysbiose: Mikrobiota an der Grenze zwischen gesund und krank

Eubiose und Dysbiose

Untersucht werden ...

• metabolische Aspekte (Adipositas, Diabetes mellitus...)

• immunologische Aspekte (CID, Asthma, Allergien)

• pharmakologische Effekte (Antibiotika, Probiotika)

• neurologische Aspekte („brain-gut-Achse“)

• Transplantation (C. difficile-assoziierte Diarrhoe)

Rashid MU et al. Clin Infect Dis 2015;60(Suppl2):S77 | Rashid MU et al. Anaerobe 2012;18:249 | Sullivan A et al. Lancet Infect Dis 2001;1:101

Antibiotikatherapie und intestinale Mikrobiota

• Ciprofloxacin und Clindamycin erreichen wirksame

Konzentrationen

• Bakterienspezies im Wirkspektrum nehmen ab, andere bleiben

unverändert oder nehmen zu

• Kurz nach Therapieende ist der Effekt am größten

• Das „Erholungsintervall“ ist abhängig von der Bakterienspezies

• Effekte halten bis zu 12 Monaten an

Beispiel: Dysbiose bei Inflammatory Bowel Disease

Larry Smarr‘s TEDMED Lecture

Sushila R et al. J Clin Invest. 2014;124(10) :4190-4196

Intestinale Dysbiose und

chronisch entzündliche

Darmerkrankungen

• 64-82% der MRSA-Infektionen bei Neugeborenen wurden

bei Kindern nach Kaiserschnitt beobachtet (CDC 2006)

• Kinder nach Kaiserschnitt litten mehr unter Asthma und

Allergien (Bager et al. 2008)

• Die Inzidenz von Allergien ließ sich durch die Gabe von

Probiotika in den ersten 6 Lebensmonaten nach

Kaiserschnitt verringern, nicht aber nach normaler Geburt

(Kuitunen et al. 2009)

• Adipositas lässt sich per Mikrobiom auf sterile Mäuse

„übertragen“

Mikrobiota an der Grenze zwischen gesund und krank:

Weitere Beispiele

Die „disappearing microbiota“ Hypothese

Ökologische Veränderungen mit Auswirkung auf das menschliche

Mikrobiom (nach MJ Blaser):

• Sauberes Wasser

• Kleinere Familien

• Kaiserschnittgeburt

• Säuglingsnahrung

• Amalgamfüllungen in der Zahnmedizin

• Antibiotika

Hypothese:

Veränderungen im Mikrobiom begünstigen Adipositas

Offene Fragen & Herausforderungen für die Mikrobiom-Forschung

• Relevanz inter- und intraindividueller Unterschiede?

• Kausalität oder Korrelation?

• Was ist Ursache, was Wirkung?

• Welche Mechanismen liegen den Beobachtungen

zugrunde?

• Gibt es weitere Einflussfaktoren?

• Sind mit „germ-free mice“ erzielte

Forschungsergebnisse übertragbar?

„Microbiome science needs a healthy dose of scepticism“ W.P. Hanage, Nature 2014;512:247

(Foto Korallenriff)