Neue Ansätze zur Prävention der Tuberkulose: Biomarker und ... · Neue Ansätze zur Prävention...

Neue Ansätze zur Prävention der Tuberkulose:Biomarker und Impfstoffe

Stefan H.E. Kaufmann

Max Planck Institute for Infection Biology, Berlin

Key Note Lecture

TB Tagung - DZK, RKI, FZ Borstel

18.03.2019Virchow-Langenbeck Haus, Berlin

TB: der schlimmste Killer aller ZeitenZahl der Todesfälle in der vergangenen 200 Jahren

(Quelle: : Nature, 10. Oktober 2013)

Tuberkulose Todesraten in PreußenWende 19./20. Jahrhundert

Gesamt 12%

25 bis 40 Jährige

(arbeitende Bevölkerung) 41%

TB: der schlimmste Killer aller ZeitenZahl der Todesfälle in der vergangenen 200 Jahren

(Quelle: : Nature, 10. Oktober 2013)

…selbst heute ist der TB-Erregerder tödlichste Keim...

1,6 Millionen Todesfälle10 Millionen Neuerkrankungen

im Jahr 2018

TB: der schlimmste Killer aller ZeitenZahl der Todesfälle in der vergangenen 200 Jahren

(Quelle: : Nature, 10. Oktober 2013)

Nicht nur das: Unter allen Infektionendurch Erreger mit antimikrobieller

Resistenz ist die multiresistente TB dietödlichste.

TB: der schlimmste Killer aller ZeitenZahl der Todesfälle in der vergangenen 200 Jahren

(Quelle: : Nature, 10. Oktober 2013)

Nicht nur das: Unter allen Infektionendurch Erreger mit antimikrobieller

Resistenz ist die multiresistente TB dietödlichste.

1 von 4 der 700.000 Todesfälle /Jahr

Agenda

• TB: eine globale Bedrohung

• TB Immunpathologie

• TB Biomarker

• TB Impfstoffe

Biomarker und Biosignaturen

Biomarker• Ein Indikator für einen biologischen,

physiologischen oder pathologische Zustand.

• Ein Indikator für die Antwort auf einepräventive oder therapeutische Maßnahme.

Biosignatur• Massgeschneiderter Satz an Biomarkern.

Biomarker und Biosignaturen

Biomarker• Ein Indikator für einen biologischen,

physiologischen oder pathologische Zustand

• Ein Indikator für die Antwort auf einepräventive oder therapeutische Maßnahme

Biosignatur• Massgeschneiderter Satz an Biomarkern

Biomarker in TB: Strategie

Unterschiede in der körpereigenen Antwortzwischen Menschen, die der TB ausgesetztsind und nicht krank werden (1,7 Milliarden)und denen, die eine schwere Erkrankungentwickeln (10 Millionen jährlich).

Maßgeschneiderte Biosignaturen ausTranskripten & Metaboliten.

Biomarker und Biosignaturen

Biomarker• Ein Indikator für einen biologischen,

physiologischen oder pathologische Zustand

• Ein Indikator für die Antwort auf einepräventive oder therapeutische Maßnahme

Biosignatur• Massgeschneiderter Satz an Biomarkern

Überlegungen zu Biomarkern in TB

Biosignatur zur Unterscheidung zwischen aktiver TBund latenter Infektion (“point of care” Diagnose).

Biosignatur zur Voraussage des Risikos derReaktivierungs-TB (Korrelate des Schutzes,Stratifizierung von Studienteilnehmern).

Biosignatur für ein besseres Verständnis vonInfektion, Immunität & Pathogenese (reverseTanslation).

Biomarker und Biosignaturen

Biomarker• Ein Indikator für einen biologischen,

physiologischen oder pathologische Zustand

• Ein Indikator für die Antwort auf einepräventive oder therapeutische Maßnahme

Biosignatur• Massgeschneiderter Satz an Biomarkern

Überlegungen zu Biomarkern in TB

Biosignatur zur Unterscheidung zwischen aktiver TBund latenter Infektion (“point of care” Diagnose).

Biosignatur zur Voraussage des Risikos derReaktivierungs-TB (Korrelate des Schutzes,Stratifizierung von Studienteilnehmern).

Biosignatur für ein besseres Verständnis von Infektion,

Immunität & Pathogenese (reverse Tanslation).

Biomarker und Biosignaturen

Biomarker• Ein Indikator für einen biologischen,

physiologischen oder pathologische Zustand

• Ein Indikator für die Antwort auf einepräventive oder therapeutische Maßnahme

Biosignatur• Massgeschneiderter Satz an Biomarkern

Überlegungen zu Biomarkern in TB

Biosignatur zur Unterscheidung zwischen aktiver TBund latenter Infektion (“point of care” Diagnose).

Biosignatur zur Voraussage des Risikos der

Reaktivierungs-TB (Korrelate des Schutzes,

Stratifizierung von Studienteilnehmern).

Biosignatur für ein besseres Verständnis von Infektion,

Immunität & Pathogenese (reverse Tanslation).

1050 samples

PC, principal component

ICA (independent component

analysis) – like PCA, only better

Data normalized using an in-

house developed methodology

TB

Healthy controls

Other diseases

January Weiner

TB vs other

TB vs healthy

AUC (95% CI):

TB vs other:

AUC=0.95 (0.93-0.96)

TB vs healthy:

AUC=0.92 (0.90-0.94)

January Weiner

TB vs other

TB vs healthy

AUC (95% CI):

TB vs other:

AUC=0.95 (0.93-0.96)

TB vs healthy:

AUC=0.92 (0.90-0.94)

January Weiner

TB vs healthy

AUC (95% CI):

TB vs other:

AUC=0.95 (0.93-0.96)

TB vs healthy:

AUC=0.92 (0.90-0.94)

January Weiner

Spitzenreiter für eine maßgenschneidertediagnostische Signatur

FcgR I: Rezeptor für das Fc-Fragment vonAntikörpern

Lactoferrin: Eisenaufnahme

Guanylat-bindende Proteine: Große GTP-bindendeProteine, durch IFN (Typ I&II), IL-1, TNF induziert

TB vs healthy

AUC (95% CI):

TB vs other:

AUC=0.95 (0.93-0.96)

TB vs healthy:

AUC=0.92 (0.90-0.94)

January Weiner

>85% Spezifität / >85% Sensitivität in The Gambia,Uganda, Südafrika

Wurde in Indien validiert (Großgebiet Bangalore)und in Osteuropa (Minsk, Weißrussland)

…. Und mit publizierten Daten anderer Gruppen

Durch Anwendung komplexer Analysen(pair ratios, decision trees) ~ 3-4 Marker,flexible Kombinationen möglich

TB vs healthy

AUC (95% CI):

TB vs other:

AUC=0.95 (0.93-0.96)

TB vs healthy:

AUC=0.92 (0.90-0.94)

January Weiner

Überlegungen zu Biomarkern in TB

Biosignatur zur Unterscheidung zwischen aktiver TB und

latenter Infektion (“point of care” Diagnose).

Biosignatur zur Voraussage des Risikos derReaktivierungs-TB (Korrelate des Schutzes,Stratifizierung von Studienteilnehmern).

Biosignatur für ein besseres Verständnis von Infektion,

Immunität & Pathogenese (reverse Tanslation).

Index: 1098 HIV- neu diagnostizierte TB-Patienten

Haushaltskontakte: 4466Rekrutierung abgeschlossen: 2010Folgeobservationen abgeschlossen: 2012Analysen begonnen: 2014

Exposition auf TB 2 Jahre18 Monate6 Monate

Nicht geschützt2,2%

Geschützt97,8%

Erwartete Zahl anHaushaltskontakten mit TBnach 2 Jahren:112 (0% Verlust) TB-Fälle91 (20% Verlust) TB-Fälle

Stand: 100 TB-Fälle

Suliman et al., AJRCCM, 2018

Prädiktion der aktiven TB durch GC6-Transkriptom-Signaturen

Können wir die Signaturnoch verbessern?

Suliman et al., AJRCCM, 2018

Prädiktion der aktiven TB durch GC6-Transkriptom-Signaturen

Biosignatur des TB-Risikos

2 Paare aus 2 ausgewählten Biomarkernkönnen eine offene TB voraussagen.

RISK 4

Suliman et al., AJRCCM, 2018

Prädiktion der aktiven TB durch GC6-Transkriptom-Signaturen

Biosignatur des TB-Risikos

2 Paare aus 2 ausgewählten Biomarkernkönnen eine offene TB voraussagen.

RISK 4Klappt das auch mit Metaboliten?

Suliman et al., AJRCCM, 2018

Prädiktion der aktiven TB durch GC6-Transkriptom-Signaturen

Prädiktion der aktiven TB mit einer GC6-Metabolom-Signatur

Weiner et al., Nat Commun, 2018

January Weiner

Prädiktion der aktiven TB mit einer GC6-Metabolom-Signatur

Weiner et al., Nat Commun, 2018

January Weiner

Prädiktion der aktiven TB mit einer GC6-Metabolom-Signatur

Weiner et al., Nat Commun, 2018

January Weiner

Wann passiert das alles?

Profile von 6 Metaboliten während der TBProgression (Zeit in Wochen)

Weiner et al., Nat Commun, 2018

January Weiner

The principal component which corresponds to differencesbetween cases and controls shows divergence emerging at around12 to 11 months prior to the clinical diagnosisWeiner et al, in preparation

January Weiner

Weiner et al., Nature Comm, 2018

The principal component which corresponds to differencesbetween cases and controls shows divergence emerging at around12 to 11 months prior to the clinical diagnosisWeiner et al, in preparation

January Weiner

Was schauen wir uns eigentlich an?

Weiner et al., Nature Comm, 2018

Relevanz:

• Präventiv-Therapie vor TB-Ausbruch und vor Übertragung.

• Stratifizierung für klinische Studien.

35

Primäre Ziele

1: Können Personen mit subklinischer TB von Personen mit aktiver TB

unterschieden werden?

2: Kann eine Präventiv-Therapie die TB erfolgreicher verhindern als eine

Standard-Untersuchung (aktives Surveillance)?

Correlate of Risk Targeted Intervention Study (CORTIS)

Eine randomisierte partiell geblindete klinische Studie zum Einfluss der

Therapie mit Isoniazid and Rifapentin auf die Prävention der pulmonaren TB in

Hochrisiko-Personen, die über

Transkriptom-Biosignaturen

identifiziert wurden.

Dank an Tom Scriba und Mark Hatherill, SATVI + UCT

Agenda

• TB: eine globale Bedrohung

• TB Immunpathologie

• TB Biomarker

• TB Impfstoffe

• Diagnose der aktiven TB:> 90% Sensitivität> 90% Spezifität

• Voraussage einer aktiven TB12 Monate vor klinischer Diagnose:> 70% Sensitivität> 70% Spezifität

Risk 4 = 4 Biomarker reichen aus

Biomarker

BCG heuteSchutz:• Gegen Meningitis and Miliar-Tuberkulose in Kleinkindern

Impfdecke:• Hoch (> 80%); Teil des EPI (Expanded Program

on Immunization) für Kleinkinder

• BCG-Impfungen in ca. 100 Millionen Kindern jährlich

• Mehr als 4 Milliarden Impfungen bislang

Sicherheit:• Sehr sicher

• Problem: HIV+ Neugeborene

Kosten:• 0,1 – 0,5 Euro insgesamt (Impfstoff, Nadel & Spritze)

BCG heuteSchutz:• Gegen Meningitis and Miliar-Tuberkulose in Kleinkindern

Impfdecke:• Hoch (> 80%); Teil des EPI (Expanded Program

on Immunization) für Kleinkinder

• BCG-Impfungen in ca. 100 Millionen Kindern jährlich

• Mehr als 4 Milliarden Impfungen bislang

Sicherheit:• Sehr sicher

• Problem: HIV+ Neugeborene

Kosten:• 0,1 – 0,5 Euro insgesamt (Impfstoff, Nadel & Spritze)

Aber:• Kein Schutz gegen Lungentuberkulose in allen Altergruppen /

kein Schutz gegen Übertragung

VPM 1002, der weitest vorangeschrittene Lebend-Impfstoffkandidat gegen TB.

• BCG der nächsten Generation durch genetischeModifikation.

• Prä-Expositions-Impfung Neugeborener anstellevon BCG (besonders nach HIV Exposition)

• Prä- und Post-Expositions-Impfung als BCG-Booster für Erwachsene.

• Post-Expositions-Impfung zur Verhinderung derRekurrenz.

• Alle Optionen: Verhinderung von Infektion,Erkrankung, Rekurrenz.