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Alte und neue orale Antikoagulanzien

Paul Alexander Kyrle

Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien

Vorhofflimmern

Hintergrund

VHFL

Häufigste Rhythmusstörung

Erkrankung des alten Menschen

Häufige Ursache von Schlaganfällen

Häufigster Grund zur Antikoagulanzientherapie

Paroxysmal persistierend permanent

? 1 x VHFL immer Antikoagulation ?

VHFL

valvulär vs. nicht valvulär

Was ist valvuläres VHFL?

Mechanische Herzklappe oder Mitralstenose

Was ist nicht-valvuläres VHFL?

Alles andere

Risikostratifizierung

Wer benötigt eine Schlaganfallprophylaxe?

Risikostratifizierung mit CHA2DS2-VASc Score

CHA2DS2-VASc - Score

ESC Guidelines, Eur Heart J 2010

www.escardio.org/guidelines

Wer benötigt eine Schlaganfallprophylaxe?

CHA2DS2-VASc Score 1 optional (eher ja)

CHA2DS2-VASc Score > 1 ja

Schlaganfallrisiko vs. Blutungsrisiko!!!

www.escardio.org/guidelines

> 3 points: increased risk of bleeding

Antithrombotische Therapie

www.escardio.org/guidelines

ESC Guidelines 2016

ESC Guidelines, Eur Heart J 2016

Schlaganfallprophylaxe - womit?

VKA vs. DOAK

ASS NICHT GEEIGNET

Ausnahme: mechanische Herzklappe oder Mitralstenose ( VKA)

Schlaganfallprophylaxe – womit?

Vitamin K-Antagonisten

Marcoumar

Sintrom

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)

Dabigatran (Pradaxa)

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

Edoxaban (Lixiana)

Antikoagulantienambulanz - 1988

Heart valves VTE

Atrial fibrillation Hip/knee replacement

Others

N=40/d

Antikoagulantienambulanz - 2010

N=110/d

Antikoagulantienambulanz - 2015

Heart valves VTE Atrial fibrillation Others

N=25/d

Der OAK Gesamtumsatz

Beeinflussung durch Medikamente oder Diät

Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung

Enges therapeutisches Fenster

Nachteile der VKA

Individuelle Dosierung Laborkontrollen

Schlechtere Lebensqualität Schlechte Akzeptanz

50% der Patienten wird nicht behandelt!

Wie viele Patienten mit VHF werden mit VKA behandelt?

Indi

zier

ter E

insa

tz v

on W

arfa

rin (%

)

Gesamteinsatz

= 55%

Alter (Jahre)

100

<55

80

60

40

20

0 55–64 65–74 75–84 85

44%

58% 61% 57%

35%

Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34

Vergleich VKA - DOAKs

VKA DOAKs

Wirkungseintritt langsam sofort

Dosierung variabel fix

Ernährung abhängig unabhängig

Medikamenteninteraktionen viele kaum

Monitoring ja nein

Halbwertzeit lang kurz

Antidot ja ja bzw. bald

Direkte orale Antikoagulantien

Pradaxa®

Dabigatran

Xarelto®

Rivaroxaban

Eliquis®

Apixaban

Lixiana®

Edoxaban

Ziel IIa Xa Xa Xa

t1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Monitoring nein nein nein nein

Renale Elimination 80% 33% 25% 50%

Non-valvular Afib – systemic embolism

Ruff, Lancet 2013

Ruff, Lancet 2013

Non-valvular Afib – bleeding

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Combined 0.65 (0.48, 0.87)

Patients > 75 yrs – systemic embolism or stroke

Sandar, JAGS 2014

Dabigatran

Apixaban

Rivaroxaban

Combined 1.02 (0.73, 1.43)

Patients > 75 yrs – major or CRNM bleeding

Sandar, JAGS 2014

DOAKS vs. VKA – Wirkung und Sicherheit

DOAKs sind mindestens gleich wirksam

(“non-inferiority”)

DOAKs verursachen weniger hämorrhagische

Infarkte bzw. intrakranielle Blutugen

Frauen, Score > 3 OAK

Männer, Score > 2 OAK

Männer, Score 1 OAK ?

Frauen, Score 2 OAK ?

Mech. Herzklappe, MS VKA

DOAK > VKA

INR im therapeutischen Bereich (2-3)

VKA DOAK: VKA-Einstellung schlecht, Patientenwunsch

OAK + ASS KI

ASS-Monotherapie KI

DOAK + mech. Herzklappe od. MS KI

Männer/Frauen ohne Risikofaktor w/w

Zusammenfassung

2 x 150 mg/Tag

2 x 110 mg/Tag

Patienten > 80 Jahre oder

Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation

Pradaxa®: Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern

1 x 20 mg/Tag

1 x 15 mg/Tag

(Kreatininclearance 15-49 ml/Min)

Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern

2 x 5 mg/Tag

2 x 2.5 mg/Tag (Alter > 80 J, Serumkreatinin >1.5 mg/dl oder KG < 60 kg)

Eliquis®: Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern

1 x 60 mg/Tag

1 x 30 mg/Tag

[CrCl 15-50 ml/min, KG ≤ 60 kg und/oder Einnahme

von P-gp-Hemmern (z.B. Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Cyclosporin)]

Lixiana®: Welche Dosis soll verwendet werden?

Vorhofflimmern

Was ist bei den DOAKs besonders zu beachten?

Nierenfunktion

mindestens 2 x/Jahr Kreatininclearance

Dosisanpassung

Adhärenz (1 x tgl. vs. 2 x tgl.)

mechanische Herzklappe oder Mitralstenose

Patientenpräferenz

stabiler INRs

schwere Niereninsuffizienz

Pradaxa: CrCl < 30 ml/Min

Xarelto, Eliquis, Lixiana: CrCL < 15 ml/Min

Wer soll noch VKA erhalten?

INR < 2: sofortige Umstellung

INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-

Kontrollen Umstellung , wenn INR < 2

Wie wird von VKA auf DOAK umgestellt?

• Tooth extraction

• Root canal procedures

• Small skin excisions

• Endoscopic procedures for diagnosis

• Cataract surgery

• Pacemaker, loop recorder, defibrillator

Low bleeding risk do not stop anticoagulation

• Intracranial or intraspinal surgery

• Major vascular surgery

• Major orthopedic surgery

• Major cancer surgery

• Urogenital surgery

• Colon polypectomy

• Organ biopsy

High bleeding risk stop anticoagulation

• Non-valvular atrial fibrillation (CHA2DS2- Vasc < 3, no prior stroke)

• Mechanical aortic valve prosthesis

(no additional risk factor)

• VTE > 3 months

Low thrombosis risk do not bridge

ACCP, Chest 2012

• Non-valvular atrial fibrillation (CHA2DS2- Vasc > 4, prior stroke)

• Mechanical mitral valve prosthesis

• Mechanical aortic valve prosthesis + additional risk factor(s)

• VTE < 3 months

High thrombosis risk bridge

ACCP, Chest 2012

1. Stop oral anticoagulant

2. Choose alternative anticoagulant

3. Switch from alternative anticoagulant to oral

anticoagulant

Bridging – 3 steps

• NOT TOO EARLY!

• VKA

– Phenprocoumon: 7 days before procedure

– Acenocoumarol: 2 days before procedure

• DOAC

– according to kidney function and type of surgery

When to stop oral anticoagulants before surgery??

Bridging usually not required for patients treated with

acenocoumarol or a DOAC

• LMWH

– at therapeutic dose, once or twice daily

• Unfractionated heparin

– at therapeutic dose (~ 1.5-fold PTT prolongation)

• (Bivalirudin)

• (Fondaparinux)

Which anticoagulant? At what dose?

• INR < 2.0 (2.5)

From when on?

• LMWH: (at least) 1 day

• Unfractionated heparin: 1 hour

When to stop heparin before surgery?

• Prophylactic LMWH: day of surgery

• Therapeutic LMWH: > 48 hours after surgery

• VKA: day after surgery (at maintenance dose)

• DOAC: > 48 hours after surgery

After surgery: when to resume and at what dose?

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0P

NO VKA

Stop

warfarin

Check INR

if >2.0 (>2.5): check daily

if <2.0 (<2.5): LMWH (except low thrombotic risk)

Check INR if >2.0: 6-10 mg vit. K p.o.

Check INR if < 1.5: surgery possible

Days

THROMBOPROPHYLAXIS Stop

acenocoumarol

0P +1 +2 +3 +4 +5 +6

RESUME VKA

DAYS

USUAL THROMBOPROPHYLAXIS

Low

THROMBOTIC RISK

High

THROMBOTIC RISK

RESUME VKA

LMWH DOSE

PROPHYLACTIC

THERAPEUTIC

STOP LMWH IF INR >2.0

STOP LMWH IF INR >2.0

• Do not bridge

• Do not monitor with coagulation tests

DOAC - Perioperative management

Renal function (CrCl in ml/min)

Half life

Last intake before surgery

High bleeding risk or major surgery

Standard risk

≥ 80 ~ 13 h >48 h >24 h

≥ 50 to < 80 ~ 15 h >72 h >36 h

≥ 30 to < 50 ~ 18 h >96 h >48 h

Elective surgery/interventions - dabigatran

EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Renal function (CrCl in ml/min)

Last intake before surgery

High bleeding risk or major surgery

Standard risk

≥ 80 >48 h >24 h

≥ 50 to < 80 >48 h >24 h

≥ 30 to < 50 >48 h >24 h

≥ 15 to < 30 >48 h >36 h

EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Elective surgery/interventions - apixaban, rivaroxaban

VKA INR

DOAK keine

Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich?

vor Therapiebeginn und 2 x/Jahr: CrCl

im Notfall

vor Operationen (?)

DOAK - wann sind Laborkontrollen erforderlich?

VKA: INR

Pradaxa: Thrombinzeit (Hemoclot), (aPTT)

Xarelto, Eliquis, Lixiana: PTZ, aFXa

Welche Laboruntersuchungen sollen gemacht werden?

DOAC – specific reversal agents

Idarucizumab (Praxbind®):

humanized monoclonal antibody fragment against dabigatran

Andexanet alfa:

modified recombinant factor Xa, which acts as a decoy receptor with higher affinity to the direct and indirect factor Xa inhibitors than to natural factor Xa.

Idarucizumab for major bleeding

Pollack, NEJM 2015

Idarucizumab 2 x 2.5 g

Drug interactions

Pengo, Thromb Haemost 2011

Dabigatran Edoxaban

EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Rivaroxaban Apixaban

Absorption, Metabolismus und Elimination

Fallberichte

MinisterIn a. D.

76-jähriger Mann, Hypertonie

Vorhofflimmern

Antikoagulation?

Minister a. D.

Marcoumar

4 Wochen später

GOT 549 U/l

GPT 638 U/l

gGT 163 U/l

Bili 2,5 mg/dl

Marcoumar Pause Normalisierung

Coumarinnekrose

57-jährige Frau

Zuweisung: „paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS

Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht

bewilligt“

lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine

Medikamente, CHA2DS2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)

Fallbericht

72 J, männl.

Z. n. mech. AKE

Einstellung mit VKA (Marcoumar) suboptimal

Umstellung auf Xarelto (20 mg tgl.)

Zuweisung: „häufig Nasenbluten“

Fallbericht

86-jährige Frau

Hypertonie, DM II

CHA2DS2 VASc: 4 P

Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%

BB, LB, NB im Normbereich

möchte auf eine DOAK umgestellt werden

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

86 48 kg

1.2

CCr = 25.5 ml/min

83-jähriger Mann

Vorhofflimmern

Art. Hypertonie

Herzinsuffizienz, EF 30%

Antikoagulation?

83-jähriger Mann

CHA2DS2VASc: 4 P

Marcoumar, INR 2.0-3.0

1 a später Sturz in Straßenbahn

Subduralhämatom

INR >7.0

83-jähriger Mann

Krea 1.3, 80 kg

CCr ~ 50 ml/min

Pradaxa

6 Mo später

stat. Aufnahme wg. GI-Blutung

Kreatinin 2.6 mg/dl

78-jähriger Mann

78-jähriger Mann

78-jähriger Mann

Alle Antikoagulantien pausiert

10 mg Konakion p.o.

2 d später INR 3.4, OAK weiter Pause

3 d später INR 4.2 4 mg Konakion po

ad CMP Ambulanz Vd. Lebersyntheseinsuffizienz

3 d später INR 2.9

3 d später INR 3.4

78-jähriger Mann

78-jähriger Mann

hemostasis@meduniwien.ac.at