Patientenmanagement unter Pradaxa

Paul Kyrle

Univ. Klinik f. Innere Medizin IAKH/Medizinische Universität Wien

www.thrombosezentrum.at

25.9.2013

Vorhofflimmern

• selten bei Personen < 50 Jahre• betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre• mittleres Alter: 72 Jahre• jeder 4. > 40 Jahre• erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache• Ursache für 15% aller Insulte• Morbidität und Mortalität höher als bei

Schlaganfällen anderer Genese

• CHADS2 (US, Canada)

• CHA2DS2 VASc (ESC)

Risikostratifizierung

Vorhofflimmern

CHA2DS2-VASc - Score

Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie

ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

ESC Guidelines 2012

VKA und Vorhofflimmern

• Effektive Schlaganfallprävention, aber – 50% der Patienten unbehandelt– 50% der Patienten nicht therapie-adhärent– 50% der Zeit im therapeutische INR- Bereich

Features of Dabigatran

Dabigatran

Brand name Pradaxa

Target thrombin

Molecular weight (D) 628

Prodrug Yes

Bioavailability (%) 6

Time to peak (h) 2

Half life (h) 12-17

Renal excretion (%) 80

Studiendesign

18.113 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und> 1 zusätzlichen Risikofaktor

WarfarinINR 2.0-3.0n=6.022

R

Dabigatran2x110 mgn=6.015

Dabigatran2x150 mgn=6.076

ProspectiveRandomizedOpen-LabelBlinded-Endpoint

Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

• Primärer Endpunkt:– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und

systemischen Thromboembolien

• Sekundäre Endpunkte:– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) +

systemischen Thromboembolien + Mortalität– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) +

systemischen Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten + Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle)

• Sicherheitsendpunkte:– Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation,

intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen– Leberfunktion– andere unerwünschte Wirkungen

Endpunkte

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Dabigatran 2x110 mg

Dabigatran 2x150 mg

Warfarin

Randomisiert 6015 6076 6022

Alter (Jahre) 71.4 71.5 71.6

Männer (%) 64.3 63.2 63.3

VH-Flimmernpersistierendparoxysmalpermanent

32.432.135.4

31.432.636.0

32.033.834.1

VKA Naïve (%) 49.9 49.8 51.4

Studienpopulation

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Dabigatran 2x110 mg

Dabigatran 2x150 mg

Warfarin

Randomisiert 6015 6076 6022

RisikofaktorenZ. n. Insult/TIA (%)Z. n. Myokardinfarkt (%)Herzinsuffizienz (%)Diabetes mellitus (%)Hypertonie (%)

19.916.832.223.478.8

20.316.931.823.178.9

19.816.131.923.478.9

CHADS2-Score

Mittelwert0-1 (%)2 (%)3+ (%)

2.132.634.732.7

2.232.235.232.6

2.130.937.032.1

Studienpopulation

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie

1,54

1,11

1,71

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D 2x110mg D 2x150mg Warfarin

% p

ro J

ahr

RR 0.65 (95% CI: 0.52-0.81)

RR 0.90 (95% CI: 0.74-1.10)

* p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin‡ p<0.001 für Superiority vs. Warfarin

*

*

‡

-10% -35%

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

RE-LY - Stroke/systemic embolism

New oral anticoagulants in atrial fibrillation

45

1214

0

10

20

30

40

50

D 2x110mg D 2x150mg Warfarin

Ere

ignis

se

RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49)

RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56)

* p<0.001 vs. Warfarin

**

-74%-69%

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Connolly, N Engl J Med 2009

Hämorrhagische Insulte

Blutungsrisiko gesamt

18,2

16,4

14,6

0

5

10

15

20

D 2x110 mg D 2x150 mg Warfarin

% p

ro Jahr

RR 0.91 (95% CI: 0.85-0.97)

RR 0.78 (95% CI: 0.74-0.83)

-9%-22%

Connolly, N Engl J Med 2009

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6)

RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5)Cum

ula

tive h

aza

rd r

ate

s

WarfarinD 2x110 mgD 2x150 mg

Jahre

0.0

0.01

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

RRR60%

RRR69%

Intrakranielle Blutungen

Connolly, N Engl J Med 2009

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern

Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen

Nicht-valvuläres VHFL und

Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder

Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder

Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder

Alter > 75 Jahre oder

Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern

Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

ESC Guidelines 2012

57 jährige Frau Zuweisung: „paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS

Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht bewilligt“

lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine Medikamente, CHA2DS2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)

Fallbericht

• 67 J, männl.• Z. n. Mitralklappenrekonstruktion, mech. AKE,

red. Linksventrikelfunktion, pAVK IIb• Z. n. mehreren art. Embolien (unter INR 2-3)

und Thrombektomien• 7/2012: Marcoumar Pradaxa 2 x 150mg (+ 2

x 75mg Plavix)• 8/2012: Embolie Bein, kritische Ischämie

Fallbericht

Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen

Nicht-valvuläres VHFL und

Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder

Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder

Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder

Alter > 75 Jahre oder

Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern

Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

RE-ALIGN: Dabigatran bei mech. Herzklappen

Eikelboom, N Engl J Med 2013

< 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag

Welche Dosis soll verwendet werden?

VHFL - Dabigatran

2 x 110 mg/Tag ist empfohlen

Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation 

2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen

Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter

Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux

Welche Dosis soll verwendet werden?

VHFL - Dabigatran

Patientenpräferenz TTR < 60 – 70% Z. n. schwerer (z.B. zerebraler) Blutung

Wer soll von VKA umgestellt werden?

VHFL – neue Antikoagulantien

Patientenpräferenz Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min) Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK (

VKA-Monotherapie) ?

Wer soll nicht umgestellt werden?

VHFL – neue Antikoagulantien

INR < 2: Pradaxa sofort

INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-Ko Pradaxa , wenn INR < 2

Wie wird umgestellt?

VHFL – neue Antikoagulantien

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0P

VKA PAUSE

MARCOUMARABSETZEN

INR Kontrollewenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollenwenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)

INR Kontrollewenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o.

INR Kontrollewenn < 1.5: OP möglich

UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKAPRÄOPERATIVES VORGEHEN

Tage

THROMBOSEPROPHYLAXESINTROM

ABSETZEN

Nierenfunktion(CrCl in ml/min)

GeschätzteHalbwertszeit (Stunden)

Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran

Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff

Standardrisiko

≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher24 Stunden vorher

≥ 50 bis < 80 ca. 15 2‑3 Tage vorher 1‑2 Tage vorher

≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher2‑3 Tage vorher (> 48 Stunden)

Wann kann operiert werden (elektiv)?

VHFL – Dabigatran

• Nein!

Neuen oralen Antikoagulanzien

Überbrückung mit Heparin?

0P +1 +2 +3 +4 +5 +6

VKA WIEDERBEGINN

UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKAPOSTOPERATIVES VORGEHEN

Tage

ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE

GERINGESTHROMBOSERISIKO

HOHES/MÄßIGES THROMBOSERISIKO

VKA WIEDERBEGINN

NMH DOSIS

PROPHYLAKTISCHE

THERAPEUTISCHE

NMH ABSETZENWENN INR >2.0

NMH ABSETZENWENN INR >2.0

Kein Gerinnungsmonitoring

Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich?

VHFL – neue Antikoagulantien

74-jähriger Mann Zuweisung: „Thrombinzeit > 90 Sekunden, Beg. und

Therapieempfehlung erbeten“

VHFL, St. p. SM-Implantation, St. p. Ablation

CHA2DS2 Vasc = 1 (Alter > 65)

Pradaxa 2 x 110 mg

Fallbericht

van Ryn, Thromb Haemost 2010

Laboreffekte von Dabigatran

Vor Therapiebeginn: CrCl im Notfall vor Operationen (?)

Wann sind Laborkontrollen erforderlich?

VHFL – neue Antikoagulantien

421. Pradaxa ®150mg Fachinformation; Peyrafitte M et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 2):660 Abstract P-WE-445; 3.Hemoclot ®Thrombin Inhibitor Assay (HYPHEN Biomed)

Aufgrund seiner vorhersagbaren gerinnungshemmenden Aktivität ist bei einer Therapie mit Pradaxa® kein Routine-Gerinnungsmonitoring notwendig.

Gerinnungsparameter für Notfallsituationen1-3

Gerinnungsparameter Erhöhtes Blutungsrisiko bei minimalen Wirkstoffspiegel (Fälligkeit der nächsten Dosis) bei einem Wert von

Cmax (ng/ml) ca. 2h nach Einnahme

Cthrough (ng/ml)ca. 10-16h nach Einnahme

aPTT (akt. part. Thromboplastinzeit)

> 80 Sekunden2-3 fache Verlängerung der aPTT

Hemoclot®

(Verdünnte Thrombinzeit) > 200 ng/ml

SPAF 150 mg 2x tgl. 175 (117-275) 91 ( 61-143)

SPAF 110 mg 2x tgl. 126 ( 85-200) 65 ( 43-102)

Pradaxa®

Empfohlene Gerinnungstests

86-jährige Frau

• Hypertonie, DM II

• CHA2DS2 VASc: 5 P

• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%

• BB, LB, NB im Normbereich

• möchte auf eine neues Antikoagulans umgestellt werden– 2 x 150 mg Pradaxa?

– 2 x 110 mg Pradaxa?

– auf Marcoumar belassen?

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

Renal function (Cockroft-Gault)

Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern

86 48 kg

1.2

CCr = 25.5 ml/min

83-jähriger Mann

• Vorhofflimmern

• Art. Hypertonie

• Herzinsuffizienz, EF 30%

• Antikoagulation?

83-jähriger Mann

• CHADS2: 3 P

• CHA2DS2VASc: 4 P

• Marcoumar, INR 2.0-3.0

• 1 a später Sturz in Straßenbahn

• Subduralhämatom

• INR >7.0

83-jähriger Mann

• Krea 1.3, 80 kg

• CCr ~ 50 ml/min

• Pradaxa 2 x 110 mg tgl.

• 6 Mo später

• stat. Aufnahme wg. GI-Blutung

• Kreatinin 2.6 mg/dl

Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-

Monotherapie) ?

Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min)

Wer soll nicht umgestellt werden?

VHFL – neue Antikoagulantien

Pradaxa - Gegenanzeigen

• Valvuläres Vorhofflimmern• Künstliche Herzklappen • Kreatininclearance (ml/min) < 30 nl/min • Bekannte Hepatopathie • Schwere Gerinnungsstörung• Schwangerschaft/Stillzeit• Komedikation:

– Ketoconazol, Cyclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIV-Proteasehemmer, Dronedaron

Vorhofflimmern

Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten?

VHFL - Dabigatran

Was ist bei einer Blutung zu tun?

VHFL – neue Antikoagulantien

Afib and coronary stenting