Problemzone Bauch. 2 Dr. med. Ralf Kirkamm geb. 1960; verheiratet; 3 Kinder Laborärztliche Praxis...

Problemzone Bauch

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Dr. med. Ralf Kirkamm

geb. 1960; verheiratet; 3 Kinder

Laborärztliche Praxis seit 01.10.1998

GANZIMMUN AG Diagnostics AGVorstand und Ärztlicher Leiter

Was haben Hormone mit der Figur zu tun?

Apfeltyp Birnentyp

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Adipositas - Altersdegenerative Systemerkrankung

Im Verlaufe des Lebens kontinuierliche Umgestaltung der sogenannten „bodycomposition“

↑BMI (Body-Mass-Index), ↑Taillen/Hüft-Umfang ↓Muskelmasse, ↑Fettmasse (bes. visceral). Android ↓Grundumsatz ↓Arbeitsumsatz Abnehmende körperliche Aktivität Gleichbleibende Kalorienzufuhr (bes. abends: zu üppig und zu spät) Abnehmende Körpergröße (ohne Gewichtsreduktion ) Veränderte zentrale Essregulation (↑ Katecholamine, Cortisol, Insulin ) Umstellung des Stoffwechsels von anabol zu katabol (↑ Zahl und Größe der

Adipozyten)

Diese Vorgänge werden wesentlich durch Hormone gesteuert!

Hypothalamus

Melanocortin (MC4R)

• Gonaden

• Nebennieren

• Schilddrüse

• Pankreas

• Sympathisches Nervensystem

• Appetit-Regulation

• Körperliche AktivitätSexualsteroide

Glukokortikoide

Insulin

Katecholamine

Nahrungsstoffe

Pankreas: Insulin

Magen: Ghrelin

Dickdarm: PYY3-36

Adipozyten

POMCCART

NPY/AGRP

Leptin

Angiotensin II

TNF-α

IGF-I

KomplementFaktoren

Das hohe Erkrankungs- und Sterblichkeitsrisiko beim Typ 2-Diabetes istmaßgeblich auf eine vorbestehende Insulinresistenz zurückzuführen.

Verknüpfungen zwischen Insulinresistenz und weiteren kardiovaskulärenRisikofaktoren wie z. B.:

Von dem erhöhten kardiovaskulären Risiko sind nicht nur Typ 2-Diabetiker,sondern auch Nicht-Diabetiker mit Insulinresistenz betroffen.

● gestörte Glukoseintoleranz (IGT) und gestörte Nüchternglukose (IFG)

● stammbetonte Adipositas

● Dyslipidämie

● Bluthochdruck

● endotheliale Dysfunktion

● Mikroalbuminurie

● subklinische chronische Inflammation(z. B. Erhöhung des C-reaktiven Proteins)

● erhöhte Gerinnungsfähigkeit(Fibrinogen ↑ und gestörte Fibrinolyse (PAI-1 ↑)

Insulinresistenz

„Hormone bestimmen die Figur“

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Östradiol und Progesteron stimulieren Bildung von Gesäß- und Oberschenkelfett (Glutealfett)

Progesteron wirkt als Gegenspieler des Cortisols der Bildung von Bauchfett entgegen

Testosteron erhöht die Muskelmasse und senkt Cholesterin im Blut

Bauch, Beine, Po – wo die Hormone wirken:

Sexualhormone

Sexualhormone

Verteilung der Fettpolster – was für ein Typ sind Sie?

wissenschaftliche Untersuchungen bestätigen:

Menschen mit Bauchfett (Apfeltyp) leiden häufiger an

• Bluthochdruck• koronaren Herzkrankheiten• Diabetes• Fettstoffwechselstörungen

als Menschen mit einer Fettverteilung vom Birnentyp

Gesellschaft für Präventiv- und Vitalmedizin e.V. 2005

Sexualhormone

Warum macht Stress dick?

Eine von der Evolution geformte , sehr schnelle Anpassungsmöglichkeit des Körpers an auftretende Gefahrensituationen

Während der Stressreaktion wird Energie bereitgestellt, die es ermöglicht der Situation angemessen zu reagieren

Die für die Flucht oder den Angriff notwendige Energie wird maßgeblich von Cortisol zur Verfügung gestellt, in dem es dem Körper vermehrt Glucose – also Energie – bereitstellt!

Cortisol = Stresshormon

Cortisol beeinflusst das Fettgewebe auf zweierlei Weise:

1. es vergrößert die Fettzellen (über die Aktivierung der Lipoproteinlipase)

2. es wirkt fettabbauend (vermehrt die -adrenergen Rezeptoren, die fettabbauend wirken).

Unter starker Cortisoleinwirkung überwiegt 1

Cortisolsynthese

Cholesterin

Pregnenolon

Progesteron

Cortisol (NNR)

Stress – der größte Feind für die Figur

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Cushings pic-2

(From Berne, RM and Levy, MN: Principles of Physiology, ed 3, St Louis, 2000, Mosby.)

Excessive cortisol:Cushing’s syndrome.

Cortisolanstieg

Als Reaktion auf Physischen Stress (Sport)

Emotionalen Stress

Angst

Chronische Schmerzen/chronische Erkrankungen

Schlafmangel

Kohlenhydratreiche Mahlzeiten

Abendliches Essen (not eating at regular times)

Im menschlichen Stoffwechsel hat Cortisol Effekte auf

den Blutzuckerhaushalt,

den Proteinabbau und

den Fettstoffwechsel.

außerdem wirkt Cortisol antientzündlich und unterdrückt die Immunantwort.

Metabolische Effekte erhöhter Cortisol-Spiegel

Summe aller metabolischen Effekte beruht auf einer Zunahme des BlutglucosespiegelsKatabolismus

Abnahme der MuskulaturZunahme des viszeralen FettsHyperinsulinämieInsulinresistenzKohlenhydratintoleranzStimulierung von Cholesterin, LDL, Triglyceriden, Hemmung von HDLVerringerung der Knochendichte .

Eine enge Verbindung besteht auch zwischen dem Cortisolspiegel und dem Essverhalten.

Ein stressbedingter dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel bedingt eine Steigerung der Nahrungsaufnahme. Außerdem werden die Fettzellen im Bauchbereich stimuliert und nehmen deutliche an Größe zu

Die Folge ist Übergewicht insbesondere im Bauchbereich.

Rolle des Cortisol in Adipocyten

In Präadipozyten sind Glucocorticoide essenziell für die Adipogenese (Differenzierung der

Präadipozyten, mehr Fettspeicherung) und die Zellproliferation (mehr Vorläuferzellen).

Cortisol hat dabei gegenläufige Effekte und wirkt autokrin:

ein niedriger Cortisolspiegel führt zur Proliferation der Präadipozyten

ein hoher Cortisolspiegel führt zur Differenzierung der Adipozyten

Rolle der 11-HSD-1 bei der Regulation der Zelldifferenzierung und Zellproliferation von Präadipozyten im humanen Fettgewebe

Gewebespezifität 11-HSD-1 und 11-HSD-2

Unterschiede 11-HSD-1 und 11-HSD-2

Das 11-HSD-1 wird in hohen Konzentrationen im Fettgewebe exprimiert,

kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Augen und Gehirn, besonders im

Hippocampus, vor.

In der Leber und im viszeralen Fettgewebe arbeited die 11-HSD-1

überwiegend als Reduktase und wirkt aktivierend auf Glucocorticoide.

In der Niere, in der Placenta, in der Lunge, im Darm und in der Speicheldrüse

beschleunigt die 11-HSD-2 die Inaktivierung der Glucocorticoide

Die Herabsetzung der Cortisolaktivität verhindert eine Mineralcorticoid-

überproduktion, da sich Cortisol ebenso wie Aldosteron an den Mineralocorticoid-

rezeptor bindet und diesen aktivieren kann.

11-Hydroxy-Steroiddehydrogenase (11-HSD-1)

Das Enzym 11-HSD ist das Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus,

speziell in der Regulation der intrazellulären Glucocorticoidkonzentration.

11-HSD gehört zur Gruppe der Dehydrogenasen und besitzt zwei Isoformen.

Typ I ist bidirektional, d.h. es besitzt Dehydrogenase- (Cortisol ins Cortison) und

Reduktaseaktivität (Cortison ins Cortisol).

11-Hydroxy-Steroiddehydrogenase

11-HSD-1 reguliert auch die Glucocorticoidaktivität im

Gehirn.

Die Hemmung der 11-HSD-1 verbessert die kognitiven

Fähigkeiten älterer Menschen (Sandeep et al., 2004) und hat

antidepressive Effekte.

Adipositas und 11-HSD-1

US-Forscher konnten in Mäusen die beim Menschen typische Kombination aus stammbetontem Übergewicht

und metabolischem Syndrom induzieren:

Die transgene Induktion des Enzyms 11-HSD-1 führte bei den Mäusen zu einer gesteigerten Bildung von

Cortisol.

Die erhöhte lokale Hormonproduktion genügte, um in männlichen Tieren für das metabolische Syndrom

typische Stoffwechselveränderungen zu induzieren.

Der Appetit der Nager nahm zu, sie lagerten fast die vierfach größere Mengen an Fett im Bauchraum ab,

Blutzuckerspiegel und Triglyceridspiegel im Serum stiegen um fast 50 %; auch der Leptinspiegel stieg

deutlich.

Eine erhöhte 11-HSD-1-Aktivität führte somit wie beim Menschen zu einer vermehrten Fetteinlagerung im

Bauchraum (Apfelfigur) mit den typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderung des

Blutzucker- und Triglyceridspiegels bis hin zu Diabetes und Bluthochdruck.

Erhöhte 11-HSD-1-aktivität im Fettgewebe

Tatsächlich sprechen Studien an Übergewichtigen dafür, dass die lokale

Cortisolproduktion im Fettgewebe durch das HSD-1-Enzym eine Rolle

spielt.

Schwedische Wissenschaftler konnten zeigen, dass übergewichtige

Männer in ihren Fettpolstern ebenfalls größere Mengen der

menschlichen Variante des HSD-1-Enzyms herstellen.

Lindsay et al. konnte zeigen, dass die 11-HSD-1-Aktivität und die

mRNA-Level mit einem höheren BMI, Körperfettgehalt, Taillenumfang,

Glucose- und Insulingehalt im Plasma assoziiert sind (Real-time-RT-

PCR-Versuche mit RNA aus abdominalem Fettgewebe (Biopsiematerial))

11-HSD-Index

Der Index reflektiert die gesamte 11-HSD-Aktivität des Organismus,

von dem die 11-HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht.

Der Index sollte zwischen 0,7 und 1,3 liegen.

Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11-HSD und damit für

eine Cortisolaktivierung.

Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11-HSD-Aktivität und eine

geringe Cortisolaktivierung.

Bestimmung des 11-HSD-Aktivität

Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Liquid-Chromatograhy-Tandem-Mas-

Spectrometry die Ratio der 5- und 5-reduzierten Cortisolmetabolite Tetrahydrocortisol und Allo-

Tetrahydrocortisol des Cortisonmetaboliten Tetrahydrocortisone bestimmt.

Regulationsmechanismen der 11-HSD-1

Die Expression der 11-HSD-1 wird durch Cytokinen, Geschlechts- und

Wachstumshormone, Insulin und PPAR reguliert.

Das proinflammatorische Cytokin TNF und die Transkriptionsfaktoren AP1 und

C/EBPs stimulieren die Transkription der 11-HSD-1. Gleichzeitig hemmen

dieselben Faktoren die Transkription der 11-HSD-2.

Tomlinson et al. beschreibt ebenfalls einen Zusammenhang der Aktivierung der

11-HSD-1 durch die Cytokine Interleukin 1 und TNFα.

Koenzym und pH-Wert

Die Bereitstellung des Koenzym NADPH erfolgt durch die direkte

Oxidation von Glucose-6-Phosphat durch Glucose-6-Phosphat-

Dehydrogenase im Pentosephosphatweg

pH-Wert: Für die Dehydrogenasereaktion liegt das pH-Optimum

im leicht alkalischen Bereich mit einem Plateau zwischen pH 7–8,

während die Reduktionsreaktion optimale Umsätze im Bereich

bei pH-Werten zwischen 5,5–6,5 erreicht.

11-HSD-1-Aktivität in Adipocyten

Glucocorticoide spielen im Fettmetabolismus und in der Fettverteilung eine

herausragende Rolle. Lange Zeit war dies unklar, da die im Plasma befindlichen

Glucocorticoide bei der Mehrzahl der adipösen Menschen nicht erhöht sind.

Die Wirkung der Glucocorticoide auf die Zielzellen ist aber nicht nur von der

zirkulierenden Menge an Glucocorticoiden abhängig, sondern von der intrazellulär

(in der Zielzelle) gebildeten Konzentration an Glucocorticoiden.

In den Adipozyten (Fettzellen) ist die Expression der 11-HSD-1 erheblich gesteigert.

Die dadurch bedingte höhere Konzentration an aktivem Cortisol führt zu einer

Vergrößerung der abdominellen Adipozyten durch Erhöhung der

Lipoproteinlipase (spaltet Nahrungslipide im Blut). Für das Fettgewebe bedeutet

dies: Reifung der Adipozyten und Lipidakkumulation. Zahlreiche Studien haben

die bedeutende Rolle von Glucocorticoiden für die Adipozytendifferenzierung belegt.

Morbus Cushingein Beispiel für die Überaktivität der 11-HSD-1

Ist die 11-HSD-1 überaktiv, so führt dies zur Ausbildung der viszeralen

Adipositas, mit Dyslipidämien, der insulinresistenten Diabetes mellitus

und mit Bluthochdruck.

Ein klinisches Beispiel ist der Morbus Cushing, der mit einer

ausgeprägten Stammfettsucht verbunden sein kann.

Das Cushing-Syndrom ist allerdings selten, aber auch hier ist der

zirkulierende Glucocorticoidspiegel im Krankheitsverlauf normal.

Bestimmung des 11-HSD-Aktivität

Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Liquid-Chromatograhy-

Tandem-Mas-Spectrometry die Ratio der 5- und 5-reduzierten Cortisolmetabolite

Tetrahydrocortisol und Allo-Tetrahydrocortisol des Cortisonmetaboliten

Tetrahydrocortisone bestimmt.

11-HSD-Index

Der Index reflektiert die gesamte 11-HSD-Aktivität des Organismus,

von dem die 11-HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht.

Der Index sollte zwischen 0,7 und 1,3 liegen.

Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11-HSD und damit für

eine Cortisolaktivierung.

Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11-HSD-Aktivität und eine

geringe Cortisolaktivierung.

Hemmung der 11-HSD-1

Die Hemmung der 11-HSD-1 hat ein enormes therapeutisches Potenzial.

Zielsetzung ist eine Verminderung der hepatischen Insulinresistenz,

eine Reduktion der viszeralen Adipositas und damit eine kausale

Therapie des metabolischen Syndroms.

Wichtigster Hemmstoff: Progesteron, Glycyrrhetinsäure (Lakritze)

Hemmstoffe: Gallensäuren (kompetitive Inhibition)

• Die in der Literatur untersuchten Monohydroxygallensäuren (Lithocholsäure),

Dihydroxygallensäuren (Chenodeoxycholsäure, Deoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure,

Tauroursodeoxycholsäure) und Trihydroxygallensäuren (Cholsäure, Glycocholsäure,

Taurocholsäure) sind allesamt Hemmstoffe der 11-HSD.

• Das Medikament Chenodesoxycholsäure (Chenofalk) wird zur Auflösung von

Gallensteinen eingesetzt. Die Chenodesoxycholsäure macht beim Menschen etwa 1/3

der Gallensäuren aus. Bei oraler Gabe von Chenodesoxycholsäure in

pharmakologischen Dosen (10–15 mg/kg/Tag) steigt ihr Anteil an der

Gesamtgallensäurenkonzentration auf 70 bis 95 %. Es werden

Gallensäurekonzentrationen im systemischen Kreislauf erreicht, die zu einer 11-

HSD-Inhibition führen.

Hemmstoffe: Pflanzenextrakte

Glycyrrhetinsäure

Eine ausgeprägte Hemmung der 11-HSD-1 besitzt die Glycyrrhetinsäure, ein Extrakt der

Süßholzwurzel Glycyrrhizia glabra, aus der auch Lakritze gewonnen wird. Auch die inhibitorische

Wirkung von Carbenoxolon, dem wasserlöslichen Succinylester der Glycyrrhetinsäure, wurde

vielfach beschrieben.

Saiboku-To

Das chinesische Phytotherapeutikum Saiboku-To enthält fünf Pflanzenextrakte mit Wirkung auf

die 11-HSD. Neben der bekannten Glycyrrhetinsäure konnte die Substanz Magnolo aus der

Magnolia officinalis indentifiziert werden. Magnolo wies, abgesehen von Glycyrrhetinsäure, die

stärkste Hemmpotenz auf.

Gossypol

Das in Asien zum Kochen verwendete Baumwollsamenöl enthält Gossypol (Sang et al., 1991).

Naringin

Ein Flavonoid, das im Grapefruitsaft enthalten ist; Naringin wird im Darm in Naringenin, das

entsprechende Aglykon, umgewandelt (Reidenberg, 2000).

Teephenole

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Fruktose reiche Ernährung (Diäten) führen zur Induktion der 11-ß-HSD

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Wir sagen nicht, dass Fructose die Hauptursache für Übergewicht, das metabolische Syndrom oder Diabetes ist“, betont der Wissenschaftler. „Aber wir glauben, dass Fructose eine besonders ausgeprägte Fähigkeit besitzt, die Insulinresistenz in Gang zu setzen. Das können andere Nährstoffe nicht so einfach.“ Url: http://www.focus.de/gesundheit/ernaehrung/news/uebergewicht_aid_229294.html

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HSD – Expression in Abhängigkeit div. Nahrungsfette

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Transfettsäuren

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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