RETROSYNTHESE und...

Syntheseplanung - W. Stadlbauer 1

RETROSYNTHESE und SYNTHESEPLANUNG

(Masterstudium Chemie/NAWI Graz) 1.33 WST

Diese Vorlesung wurde von mir in dieser Form zuletzt im SS 2013 gehalten.

Der Unterschied zum damaligen Skriptum liegt hauptsächlich darin, dass verschiedene Formelteile abgedeckt waren und erst nach Beantwortung durch das Auditorium gezeigtwurden.

Diese Abdeckungen wurden im vorliegenden Skriptum entfernt und die Antworten z.T. rot gefärbt

Vorlesung mit gelegentlichen Übungsbeispielen

Auflösung der Blanks während der Vorlesung

Zur Halbzeit eine kleine schriftliche Zwischenklausur (ca. 6 Strukturen, ein paar allgemeine Fragen)

Am Ende der Vorlesung eine schriftliche Endklausur(ca. 12 Strukturen, ein paar allgemeine Fragen)

Weitere schriftliche Tests (Kombination der beiden Klausuren) nach Vereinbarung

1. Aufbau der Lehrveranstaltung

Skriptum als Download UNIGRAZonline bzw. TUGonline

A) Vorlesung "Grundlagen der Organischen Chemie"(Faber/Breinbauer)

B) Organisch-chemische LV aus dem Master-Studium

Lehrbücher

Alle gängigen Lehrbücher der Organischen Chemie

vorzugsweise:- Clayden, Greeves, Warren, Wothers

Vorkenntnisse

" Arrow-Pushing in Organic Chemistry " (Levy; Wiley-V.)

"Advanced Organic Chemistry "(March; Wiley-V.)

"Namen- und Schlagwortreaktionen der Organischen Chemie"(Laue, Plagens; Teubner-V.).

"Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis" (Mundy, Ellerd; Wiley-V.)

"Reaktionen der Organischen Chemie"(Krauch, Kunz; Hüthig-V.)

"Organic Syntheses Based on Name Reactions and UnnamedReactions"(Hassner, Stumer; Pergamon-V.).

Nachschlagewerke

Als Lernunterlagen:

"Syntheseplanung in der Organischen Chemie„ (Willis, Wills; VCH).= english: „Organic Synthesis“ (Willis, Wills; Oxford Science Publications).

"Organische Retrosynthese" (Warren; Teubner-V.)= english: „Designing Organic Synthesis“ (Warren, Wiley-V.)

Für Naturstoffsynthesen und kompliziertere Beispiele:

"Organic Synthesis Workbook" (Gewert at al., Wiley-VCH)

"Syntheseplanung - aber wie"(Wirth; Spektrum-V.),

"Elements of Synthesis Planning"(Hoffmann; Springer-V.),

Lehrbücher zur Syntheseplanung:

Synthese = zentrales Betätigungsfeld in der Organischen Chemie

- Kunst der organischen Synthese = Wissenschaft, die Vorstellungskraft, Kreativität und Erfindungsgabe

erfordert (dazu noch Wissen und logische Analyse)

- Synthese = intuitiv-induktiv (heuristisch)

- Analyse: logisch-deduktiv (bereits existent)

2. Warum Synthese

Synthese einer bestimmten Verbindung aus kommerziell erhältlichen Ausgangsprodukten

- unvorstellbar viele Wege möglich ...... persönliche Auslegung

(wie Schachspiel: Regeln sind einfach, wirksame Anwendung erfordert lange Übung)

- Entwurf von Strategien und Richtlinien für eine effiziente Synthese

Ziele der Syntheseplanung

auf das Zielmolekül hin orientiert

methodenorientiert

Naturstoffe Designermoleküle Materialwissenschaften Biologisch wirksam Theoretisch interessant

Enwicklung von:Synthesestrategien Reagenzien Katalysatoren

Orientierung der Organischen Synthese

Harnstoff (Wöhler, 1828)

Essigsäure (Kolbe, 1845)

Glucose (Fischer, 1890)

Campher (Komppa, 1903; Perkin, 1904)

NH2 NH2

OH OHOH

3. HistorischesTotalsynthesen von Naturstoffen

Hämin (Fischer, 1929)

Chinin (Woodward, Döring 1944)

Taxol (1994)

COOHHOOC

Totalsynthesen von Naturstoffen

Nobelpreisträger für Organische Synthese (1)

1902 Emil Fischer Zucker- und Pyransynthesen

1905 Adolf von Baeyer Organische Farbstoffe und Hydroaromaten

1910 Otto Wallach Alicyclen

1912 Victor Grignard Grignard-ReagenzienPaul Sabatier Hydrierung von Organischen Verbindungen

1928 Adolf Windaus Sterole

1930 Hans Fischer Hämin, Chlorophyll

1937 Walter Haworth KohlenhydratePaul Karrer Vitamin C, Carotine, Flavine, Vitamin A und B2

1939 Leopold Ruzicka Polymethylene und Terpene

1947 Robert Robinson Pflanzeninhaltsstoffe, Alkaloide

1950 Otto Diels, Kurt Alder Diensynthese

1955 Vincent de Vigneaud biochem.wichtige S-VerbindungenSynthese eines Polypeptidhormons

1963 Karl Ziegler, Guilio Natta Technologie von Hochpolymeren

1965 Robert B. Woodward Fortschritte in der Kunst derorganischen Synthese

1969 Derek H.R. Barton, Odd Hassel Anwendung vonKonformationskonzepten in der Synthese

1975 Vladimir Prelog, John W. Cornforth Stereochemie von organ.Molekülen u. Reaktionen

1979 Herbert C. Brown Borverbindungen in der OrganischenSynthese

Georg Wittig Phosphorverb. in der Organischen Synthese

1981 Roald Hoffmann , Kenichi Fukui Theoretische Behandlung von chemischen Reaktionen

1984 R. Bruce Merrifield Chemische Synthese auf Festphasen

1987 Donald J.Cram, Jean-Marie Lehn, Charles J.PedersenMoleküle mit strukturspezifischen Wechselwirkungen hoher Selektivität

1990 Elias J. Corey Theorie und Methodologie der Organ. Synthese

2001 K. Barry Sharpless, William S. Knowles und Ryoji NoyoriChiral katalysierte Oxidationen und Reduktionen

2010 Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi und Akira SuzukiPalladium-katalysierte Kreuzkupplungs-reaktionen in der organischen Chemie

Auch in kovalenten Bindungen durch Elektronegativität der Atome …. ungleichmäßige Elektronenverteilung

Induktive Effekte Höchste Elektronegativität: rechts oben im PSE (O, N, Cl) .......C elektropositivSi, Metalle: elektropositiver als C ........C elektronegativ

Polarität von Bindungen

C O C Siδ+ δ−

δ− δ+

4. Grundlagen für die Syntheseplanung

mesomere Effekte

Übertragung von Bindungspolarisierungen auf entfernte Molekülteile

N,O können freies Elektronenpaar dafür zur Verfügung stellen

NH2 NH+

Polarität von Bindungen

Elektronentransfer zwischen positiv und negativ geladenem Atom. Bewegung von Elektronen durch gebogenen Pfeil symbolisieren.

Pfeilrichtung: in eine Richtung - Fließen der Elektronen

richtig

falsch

Jede Spitze = 1 Elektron

Radikale: Ein-Elektronen-transport- Pfeile zeigen aufeinander

Symbole für Polarität und Elektronentransfer

curly arrow

1) Aufbau des Zielmoleküls: erforderliches C-Gerüst + funktionelle Gruppen richtige Regiochemie und Stereochemie

2) kürzester Syntheseweg10-stufige Synthese mit jeweils 80% Ausbeute = 10.7% Gesamtausbeute

3) Selektive Synthesenur gewünschtes Produkt sollte entstehen, Trennungen vermeiden

5. Allgemeiner Syntheseplan

Retrosyntheseschritt = gedankliches Zerlegen eines Zielmoleküls - Bindungsbruch - Umwandlung von funktionellen Gruppen - Endpunkt: ein realistisches (leicht zugängliches) Ausgangsprodukt

= Gegenteil einer chemischen Reaktion

Symbole: RetrosynthesepfeilZickzacklinie für Stelle des Bindungsbruches

5.1 Retrosynthetische Analyse

Symbole

wavy line

Zielmolekül, ZM, (engl: target, TGT, TM)= Endprodukt der Synthese = Ausgangspunkt der Retrosynthese

FGI: Functional Group Interconversion, Umwandlung einer funktionellen Gruppe durch ein Gedankenexperiment

= Vorbereitung eines Retrosyntheseschrittes

FGA, FGR: Functional Group Addition, Functional Group Removal =Abwandlungen von FGI

Retrosynthetische Analyse - Begriffe

Synthon: durch Retrosynthese gebildetes Molekülfragment (Molekülteil, Ion)... oft nicht stabil

Synthetisches Äquivalent: Ersatz für instabiles Synthon

Retron: strukturelle Untereinheit, die in einer bestimmten Transformation vorhanden sein muss

Retrosynthetische Analyse - Begriffe

Zerlegung des Moleküls in ein …stabiles Kation und ein ….stabiles Anion

(schlüssiger Mechanismus, stabile Zwischenprodukte)

OH OH Brë

5.2 Vorgangsweise

5.2.1: Aufbau von einfachen Molekülen durch Kation/Anionbildung

5.2.2: Beispiele:Aufbau von einfachen Molekülen durch Kation/Anionbildung

5.2.2a: Retrosynthese von Alkyl-Malonestern

COOMeCOOMe

+ ëÅ

Was ist das jeweilige SynthonWas ist das synthetische Äquivalent

COOMeH

COOMeHNa

- NaCl

- MeOH

5.2.2a: Synthese -Alkylierung von Malonester zu Benzylmalonester

Synth. Äquivalent?Synthon mitpos. Partialladung

5.2.2: Beispiele: Aufbau von einfachen Molekülen durch Kation/Anionbildung

TGT,ZM

Synthon mitneg. Partialladung

Synth. Äquivalent?

OHC N OH C N+

5.2.2b: Retrosynthese von α-Hydroxycarbonsäurederivaten

Welches Synthon verbirgt sich im „tert. Alkohol“

OHC NO

OH C N

5.2.2b: Synthese von2-Hydroxy-2-methylpropionitril

für Aminosäuren

Strecker-Synthese

Cyanhydrin

C- => C+ …… Umpolung

5.2.2c: Retrosynthese von tertiären Alkoholen

OHOH Me+

ëMeÅ

5.2.2c: Synthese von 2-Phenyl-propan-2-ol

1(Dimethylphenylcarbinol)

5.2.2d: Retrosynthese von Propargyl-Alkoholen

OHC C H C C HOH +

OHC C H

C C HH-C C H

fl. NH3

5.2.2d: Synthese von 2-Phenyl-but-3-in-2-ol

(Propargylalkohol)

Pericyclische Reaktion mit Elektronenverschiebungen

5.2.3. Aufbau von einfachen Molekülen mit pericyclischen Reaktionen

5.2.4: Beispiele: Aufbau von einfachen Molekülen mit pericyclischen Reaktionen

5.2.4a: Retrosynthese von Cyclohexen-Derivaten aus Butadien

COOEt COOEt

COOEtCOOEt+

5.2.4a: Synthese von Cyclohex-3-en-carbonsäureester

5.2.4b: Retrosynthese von Cyclohexen-Alkohol

5.2.4b: Synthese von Cyclohex-3-enyl-methanol aus Butadien

Natriumborhydrid greift Aldehyde, Ketone an, aber nicht EsterLithiumaluminiumhydrid reduziert alle CarbonylverbindungenKeines greift isolierte Doppelbindungen an

5.2.4c: Retrosynthese von anellierten Heterocyclen aus Butadien

5.2.4c: Synthese von 3a,4,7,7a-Tetrahydro-isobenzofuran-1,3-dion

(Tetrahydrophthalsäureanhydrid)

5.2.4d: Retrosynthese von Bicyclo-Derivaten aus Acrolein

5.2.4d: Synthese von Bicyclo[2.2.1]8-oxaheptan-2-carbaldehyd

ZM (TGT) ist dieser Alkohol

An diesem Beispiel werden Wege und Irrwege durchprobiert

1) Erkennen von Strategische Bindungen (mehrere Möglichkeiten für Bindungsbrüche)

2) Ladungszuordnung an Fragmente (jeder Bindungsbruch: 2 mögliche Ionen) - Polarität am Kohlenstoff beachten

3) Ziel: leicht zugängliches Ausgangsprodukt bzw. Synthetisches Äquivalent suchen - Chemikalien-Kataloge für kommerziell erhältliche Reagenzien

5.3 Bindungsbruch-Alternativen suchen

Br BrMgO

Åë Åë

ZM (Zielmolekül)

Synthetische Äquivalente (Reagenzien)

Synthone

5.3.1 Retrosynthetische Analyse (1)

Grignardreaktion

O MgBr+

Aus der Analyse (Ermittlung der Synthons) folgt Synthesemöglichkeit:

2) alternative Grignard-Verbindung

Mg-BrO

(2) (3)

5.3.2 Zwei weitere Möglichkeiten:

3) Epoxid + Grignard-Verbindung

Zuerst FGIFGI(Reduktion eines Ketons zum Alkohol)

5.3.3. Retrosynthetische Analyse mit FGI

1) Carbanionbildung aus dem Keton2) Alkylierung der CH-aciden Verbindung 3) Reduktion zum Alkohol

O1.Base

LiAlH4

Aus der Analyse (Ermittlung der Synthons) folgt Synthesemöglichkeit:

FGI ..... z.B. ungesättigte Ketone + Grignard-Vb.

5.3.4 Weitere Möglichkeiten

oder ungesättigte Ketone + Cuprate

5.3.4.1a: Retrosynthese: Alkylierung zu einem cyclischen 2-Alkylketon

5.3.4.1: Retrosynthetische Analyse, Formulierung der Synthons

+ÅMeë

Nebenprodukt?

O CH3 I OOO

ÅMeë

5.3.4.1a : Synthese -Alkylierung von Cyclohexanon zu 2-Methylcyclohexanon

- Bildung von Nebenprodukten

Keto-Enol-Tautomerie

Stork-Reaktion

5.3.4.1b: Retrosynthese -Bildung eines 3-Alkyl-Cyclohexanols aus einem Alkylanion /FGI

OH O OFGI

LiAlH4Et2CuLi

5.3.4.1b : Synthese von 3-Ethylcyclohexanol über 3-Ethylcyclohexanon und FGI

Achtung: bei EtLi als NP 1,2-Addition

Gilman-Cuprat

5.3.4.1c: Retrosynthese – Bildung eines Carbinols aus Alkyl-Anion

5.3.4.1c : Synthese von 2-Methyl-1-phenyl-propan-2-ol

1(Benzyl-dimethylcarbinol)

5.3.4.1d: Mehrstufige Retrosynthese: aus Alkylanionen und FGI-Schritt

5.3.4.1d : Mehrstufen-Synthese zu 3-Phenyl-1-(2-phenylethyl)propyl-kohlensäureethylester

OCH2MgBrOH

1. HBr2. Mg

Synthon Synthetisches Äquivalent

Partielle positive Ladung am C-Atom:

durch elektronegative Substituenten

6.1 Synthone - Synthetische Äquivalente(Kationen)

Me S O-RO

R R-Hal,

(R= Alkyl R # Aryl)

Br+ (->Br2), Cl+ (->Cl2), RS+ (->RSCl)-OH+ (OsO4)

EtO CH3

CH NR PPh3

R R-Mg-Br, R-Li, LiCuR2ë

R=PPh3

COOHë

Synthon Synthetisches Äquivalent

Partielle negative Ladung am C-Atom: - durch Metallsubstituenten, Wittig-Ylid, Cyanid- durch CH-acide Verbindungen

6.2 Synthone - Synthetische Äquivalente(Anionen)

1. Schlüssiger Mechanismus:keine ungewöhnlichen Intermediate mit hohem Energieinhalt

2. stärkste Vereinfachung:Intermediate müssen gut zugänglich sein, keine kompliziert herstellbaren Verbindungen: oft gibt die Zerlegung in der Mitte die größte Vereinfachung

3. Praktikable Reaktionsbedingungen geringer apparativer Aufwand, hohe Ausbeuten, keine komplizierten Reinigungsschritte

4. Funktionelle Gruppenam Ende der Reaktionssequenz einführen

6.2.1 Auswahl der "besten" Methode

1. Geringe Anzahl von SynthesestufenVorzug von konvergenter Synthese gegenüber linearer Synthese

Linear:A −> B −> C −> D −> ZM........4 Stufen

bei 90% pro Schritt:(0.9^4)= 66% Gesamtausbeute bei 70% pro Schritt:(0.7^4)= 24% Gesamtausbeute

Konvergent: A −> BC −> D ZM längster Weg = 2 Stufen

bei 90% pro Schritt:(0.9^2)= 81% Gesamtausbeute bei 70% pro Schritt:(0.7^2)= 49% Gesamtausbeute

6.2.2 Synthesestufen

1. Computerunterstützte SyntheseplanungLHASA, CAMEO, WODCA, EROS, AIPHOS, CASP, CHAOS

2. ReaktionsdatenbankenBEILSTEIN REAXYS - ReactionsSCIFINDER SCHOLAR (Chemical Abstracts, Medline...)REACCS ISIS-Reaktionsdatenbank

3. Chemikalienkatalogeauch auf CD-ROM, oder im Internet

6.2.3 Hilfsmittel zur Auswahl

- Substitution am gesättigten C (SN oder SE)

- Substitution am Aromaten (SE, SN)

- Oxidation - Reduktion

- Eliminierung - Addition

7. Synthesewege zu den wichtigsten organischen Strukturelementen

- Cycloaddition- Pericyclische Reaktionen

- Carbonylreaktionen- Carboxylreaktionen

- Reaktion an Kryptobasen

- Katalyt. C-C-Verknüpfungen

Reaktionstypen

- Alkane, Cycloalkane- Alkene- Alkine

- Aromaten

- Aromat. Amine, - Diazonium-Verb. - Halogenverb., Grignard

7. Synthesewege zu den wichtigsten organischen Strukturelementen

- Alkohole, Ether, Glykole - Phenole

- Amine

- Aldehyde, Ketone

- Carbonsäuren

- CH-acide Verbindungen

Strukturtypen und Strukturelemente

7.1 Kohlenwasserstoffe

Alkane, CycloalkaneAlkeneAlkineAromaten

C-C-VerknüpfungFGI: Oxidation

ReduktionAdditionEliminierung

Oxidationsstufe 0 und 1

7.1.1 Alkane

Oxidationsstufe 0

C-C – Verknüpfung oder Reduktion von C=C

7.1.2a Alkane (Hydrierung von C=C)

C C OH C C X

… FGI

7.1.2b Alkane (Reduktion von C-O)

SMeC C OS

nBu3SnH

AIBNLiAlH4

Barton

…FGI

7.1.2c Alkane (Reduktion von C=O)

Zn/HCl/Hg

N2H4/KOHClemmensen

Wolff-Kishner

…FGI

7.1.3 Alkane (Subst., Eliminierung)

C C MgX C C COOH

H2O ∆T - CO2

…FGI

7.1.4 Alkane (durch C-C-Verknüpfung)

Et2O abs

WurtzCorey-House

7.1.5a Retrosynthese - Unsymmetrische Alkane

7.1.5 Beispiele zu Alkansynthesen

11 +4 7

7.1.5a Synthese von Undecan

Corey-House-Cuprat-ReaktionGilman-Cuprat

7.1.5b Retrosynthese - Symmetrische Alkane

NaClNa

- 2 NaCl

7.1.5b Synthese von Dodecan

Wurtz-Alkansynthese

7.1.5c Retrosynthese : Alkan durch Hydrierung von C=C

7.1.5c Synthese von 2-Propylpiperidin

ConiinSchierlingsgift

FGIFGI

Coniin-SyntheseLadenburg

7.1.5d Retrosynthese – Monoalkyl-Aromaten über FGI

AlCl3 Zn/HCl

Å FGI

7.1.5d Synthese von n-Propylbenzen

Friedel-Crafts Reaktion

7.1.5e Retrosynthese – Verzweigte Alkylaromaten

+ Åë

H2 - Pd/C

7.1.5e Synthese von (3,3-Dimethyl-butyl)-benzen

7.1.5f/g Retrosynthese – Monoalkyl-Aromaten über FGI

FGI FGI

ÅëÅ

7.1.5f Synthese von n-Pentylbenzen

Br PPh3

PPh3Base

H2, Pd/C

- Ph3P=O

Wittig-Reaktion

7.1.5g Synthese von n-Pentylbenzen

Zn/HCl

ÅWeg B

Friedel-Crafts

Acylierung

7.2 Cycloalkane

Oxidationsstufe 0

C-C - Verknüpfung(Reduktion wie bei Alkananen)

n = 0-3

n = 0-4

7.2.1 Cycloalkane (Synthese durch Subst.)

7.2.1 Cycloalkane (Synthese durch Add.)

Simmons-Smith

7.2.2.a: Retrosynthese von Cyclopentan

7.2.2 Beispiele zu Cycloalkansynthesen

7.2.2a Synthese – Ringschluss zu Cyclopentan

Wurtz-Synthese

7.2.2b Retrosynthese zu Cyclohexancarbonsäure

COOH COOR

Akz+ ëë

BrCOOEt

COOHCOOH

Na2CCOOEt

1. NaOH2. HCl

-2 NaBr

- 2 EtOH

7.2.2b Synthese von Cyclohexan-carbonsäure

7.2.2c Retrosynthese von Cyclopropan

7.2.2c Synthese von Cyclopropan

Simmons-Smith-Reaktion

7.3 Alkene

Oxidationsstufe 1

Addition, Eliminierung

-HXOH-

7.3.1a Alkene (Synthese durch Eliminierung)

Hofmann

…FGI

H OHH O TosH+

- TosOH

7.3.1b Alkene (Synthese durch Eliminierung)

…FGI

H H Kat.

7.3.1c Alkene (Synthese durch Add., Elim.)

Lindlar

zu cis-Alken…FGI …FGI

- +-R3P=O

7.3.1d Alkene (Synthese durch C-C-Verknüpfung)

Wittig-Reaktion

Wittig: ohne Aktivierungsgruppe, ohne FGIAlkin: ohne Aktivierungsgruppe (+ nachher FGI) Grignard: ohne Aktivierungsgruppe (+ nachher FGI)Aldol: mit Aktivierungsgruppe (+nachher 2x FGI)

7.3.2a Retrosynthese von Cyclohexen (FGI)

7.3.2 Beispiele zu Alkensynthesen

OH OFGIFGI

OHO NaBH4

7.3.2a Synthese von Cyclohexen durch Reduktion und Eliminierung

7.3.2b Retrosynthese von Alkyliden-cyclohexan

PhCl P

- Ph3POBase- HCl

Å ë Å

7.3.2b Synthese von(1-Methylpropyliden)cyclohexan

Wittig-Reaktion

7.3.2c Retrosynthese vonsubstituierten unsymmetrischen Alkenen über Eliminierung

O TosOH

TosCl ∆T

Base-HCl

- TosOH

7.3.2c Synthese von 3,3-Dimethyl-but-1-en

7.3.2d Unsubstituierte unsymmetrische Alkene –Retrosynthese über Eliminierung

N+ N Å+

FGI FGI

MeI ∆T

Base -NMe3

7.3.2d Synthese von 1-Buten

Hofmann-Eliminierung

7.3.2e Retrosynthese – Alken über Carbanion

O OHOFGI

7.3.2e Synthese von Zimtaldehyd

Aldol-AdditionAldol-Kondensation

7.3.2f Retrosynthese – Alken über Alkylanion + FGI

ëÅFGI

H+ -H2O

7.3.2f Synthese von Stilben

7.3.3a Retrosynthese – Alken über Alkylierung von Dianion + FGI

7.3.3 weitere Beispiele zu Alkensynthesen

+ +Å Åë ë

7.3.3a Synthese von MuscalurC C HH

C C HLi

Pd/H2, Lindlar Katalysator

n-BuLi

Muscalur = Sexpheromon der weiblichen "gemeinen Hausfliege"

7.3.3b Retrosynthese – Alken/Cycloalken über Cycloaddition und Olefinierung

DA FGI

7.3.3b Synthese von[3-(Cyclohex-3-enyl)prop-2-enyl]benzen

Br Ph3P

PPh3Base

Wittig-Ylid

Diels-Alder

Wittig-Olefinierung

7.3.3c Retrosynthese – Cycloalkenylbenzen über Keton

OH+FGI ëÅ

7.3.3c Synthese von Cyclohex-1-enyl-benzen

MgBrOH

H2, Pd/C

7.3.3d Retrosynthese - Alken aus Phenethylanion + FGI

OH + ë

7.3.3d Synthese von (3-Methylbut-2-enyl)benzen

MgBrOH

H3PO4 - H2O

7.3.3e Retrosynthese – Allylbromid aus Keton + FGI / Umlagerung

+ oder

Allyl-Kation

7.3.3e: Synthese von Allylbromid

C CH H

C C HNa

H2-Pd/CNa, NH3 (liqu.)

Lindlar

H2Pd/C

7.4.1a Alkene (Reaktionen durch Additionen)

…FGI

7.4.1b Alkene (Reaktionen durch Oxidat., Subst.)

OOBH3NaOHH2O2

NBS Peroxid

Hydroborierung

Allylstellung

7.4.1c Alkene (Reaktionen durch Oxidationen)

OHOH O

OsO4 oder KMnO4 R-CO3H

Prilezajew

7.4.2a: Retrosynthese –Addition von Wasserstoff an die C=C (FGI / Hydrierung)

7.4.2 Beispiele zu Alkenreaktionen

H2, Pd/C

7.4.2a: Synthese: Hydrierung von Cyclohexen zu Cyclohexan

7.4.2b: Retrosynthese -Addition von Wasser an die C=C (FGI / Hydroxylierung)

H+/H2O

7.4.2b: Synthese von Isopropanol durch Hydroxylierung der C=C

(Markownikoff)

7.4.2c: Retrosynthese von cis-Glykolen aus C=C (FGI)

OHOHKMnO4 oder OsO4

7.4.2c: Synthese von (1R,2S)-Cyclohexan-1,2-diol

7.4.1d Retrosynthese –Halogensubstitution in Allylstellung / FGI

Br FGI

7.4.1d Synthese von 3-Bromcyclohexen

7.4.1e Retrosynthese – Oxidative Spaltung von C=C

O3, H2

7.4.1e: Synthese: Oxidative Spaltung von Cyclohexen zu Hexandial

Reduktive Ozonolyse

7.4.2a: Retrosynthese – Halogenaddition an C=C

7.4.2 weitere Beispiele zu Alkenreaktionen

Br2 Br+

7.4.2a: Synthese von(1S,2S)-1,2-Dibromo-cyclohexan

7.4.2b: Retrosynthese – Hydrobromierung von C=C

7.4.2b Synthese von 4a-Bromo-decahydro-naphthalen

7.4.2c: Retrosynthese – Symmetrisches Bromalkan

Br CH3

7.4.2c: Synthese von 2-Bromethan

Markownikoff-Addition

7.4.2d: Retrosynthese – Oxiran-(Epoxid)-bildung

OHHCH3

R-CO3H

7.4.2d: Synthese von Oxiranen (Epoxiden)

Bromhydrin (vic.)

Prilezajew

7.5 Alkine

Oxidationsstufe 3

H C CC C R

Metallierung

Ethinylierung

R = Acyl, Alkyl

7.5a Alkin-Synthesen

Reppe3

H HH2O oderRXH

Kat.Carbonylierung

Vinylierung

H2Lindlar-Kat

7.5b Alkinreaktionen

7.5.1a Retrosynthese – Alkinsynthese durch FGI

7.5.1 Beispiele zu Alkinsynthesen

FGI FGI FGI

HCl2 Base

Base - HCl

7.5.1a Synthese von Ethinylbenzen aus Styren

(Phenylacetylen)

7.5.1b Retrosynthese – Alkinsynthese durch Reppe-Alkinylierung

H+ +ë ë ÅÅ

7.5.1b Synthese von But-2-ine-1,4-diol durch Reppe-Ethinylierung

7.5.2a Retrosynthese – Vinylierung von Alkinen

7.5.2 Beispiele zu Alkinreaktionen

Vinylierung

7.5.2a Synthese von Acetaldehyd aus Acetylen

7.5.2b Retrosynthese – Hydrierung von Alkinen zu Alkenen

H2/Pd/CaCO3 (Lindlar-Kat.)

7.5.2b Synthese von (2Z)-But-2-en durch Reduktion von But-2-in

Selektive Reduktion von Alkinen zu cis-Alkenen

7.5.2c Retrosynthese – Carbonylierung von Alkinen

+ COëδ+FGI

(Ni[CO]4-Kat.)

Carbonylierung

7.5.2c Synthese von Acrylamid aus Acetylen

7.5.2d Retrosynthese – Alkin als Carbanion

OHOH OH

+ ëÅ

H2/Pd/CCaSO4

Ethinylierung

7.5.2d Synthese von 2-Methyl-1-((E)-propenyl)-cyclohexanol aus Propin

7.5.2e Retrosynthese – Cyclisierung von Alkinen

Ni[CN]2

Cyclisierung

7.5.2e Synthese von Cyclooctatetraen aus Alkin

7.6 Aromaten

Oxidationsstufe 1

Kat.- 2 H2 - HX - H2

+Kat.- H2

7.6.1 Aromaten - Synthese

7.6.2.a Retrosynthese –Pericyclische Reaktion und Aromatisierung

7.6.2 Beispiele zu Aromaten-Synthesen

OH OMe OMe O

7.6.2a Synthese eines asymmetrischen Terphenyls

OMe OMe

OMeOMe

C C CO2MeMeO2CO2

2. Base1. Ph3P

2. Br2, hν

1. (Me)2SO4, Base

- Ph3P=O

Warum Bromierungphotochemisch?

Wittig

Diels-Alder

7.6.2.b Retrosynthese von Olivetol

C5H11 O

O C5H11

OMeOMe

O C5H11

O C5H11O

160 °C

1. NaOEt2. HCl

- MeBr

7.6.2b Synthese von 1,3-Dihydroy-5-pentylbenzen (Olivetol)

Olivetol ist eine Cannabinol-Vorstufe

NO2 NH2

Kat.H2

NaOHBr2

Grignard

7.7.1 Aromaten – Reaktionen (FGI)

OAlkyl

CH2=OHClR-COCl

Alkyl-XPOCl3

7.7.2 Aromaten – Reaktionen (C-C)

Vilsmeyer

Friedel-Crafts

Friedel-CraftsBlanc

Alkyl-BrNa

7.7.3a Halogenarene, Diazoniumsalze

Wurtz-Fittig

7.7.3 Aromaten – Reaktionen (C-C)

Gomberg-Bachmann

4Ullmann

Et3N, DMF

OEtPd(OAc)2

7.7.3b Pd-katalysierte Kupplung von Halogenarenen mit Alkenen

auch mit Vinylhalogeniden, Triflatenals Kat. auch Pd(0)-Komplexereagiert auch enantioselektiv

7.7.3 Aromaten – Reaktionen (C-C Kreuzkupplung)

Heck-Fujiwara-Kupplung

C5H11H

CuI, Et2NH

C5H11Pd(PPh3)4

7.7.3c Pd-katalysierte Kupplung von Halogenarenen mit Alkinen

auch mit Vinyl-Halogeniden/OAcfür viele Antibiotika-Synthesen

Sonogashira-Kupplung

BOH OH

Pd(PPh3)4

7.7.3d Pd-katalysierte Kupplung von Halogenarenen mit Phenylborsäuren

auch mit Vinyl-Boraten, Vinylhalogeniden und Triflatenstatt Borsäuren auch BorsäureesterstereoselektivBasen: Alkoholate, KOH, K3PO4

Suzuki-Kupplung

CH3CH3 SnBu3

CH3CH3

Pd(PPh3)4

7.7.3e Palladiumkatalysierte Kupplung von Zinnarenen mit Vinyltriflaten

auch mit Vinyl-Halogenidenfür viele Naturstoffsynthesen

dzt. ca. 50% aller Cross-Coupling-Synthesen

Stille-Kupplung

CH3CH3

7.7.4 Beispiele zu Aromatenreaktionen

7.7.4a Retrosynthese – Arylierung/Alkenylierung

7.7.4a Synthese von Vinyl-Cyclohexen durch C-C-Kreuzkupplung

CH3CH3

CH2OTf

CH3CH3

Pd(PPh3)4

CH3CH3

LiCl, THF

Stille-Kupplung

7.7.4.b Retrosynthese – Arylierung/Alkenylierung

7.7.4b Synthese eines 2-Aryl-pyridins

B(OH)2N

Br Pd(PPh3)4

KOt-Bu

DME 18 h reflux

Suzuki-Kupplung

7.8. Aromaten Elektrophile Zweitsubstitution (FGI)

HNO3/H2SO4

30% para

HNO3/H2SO4

40 °C82%

17% ortho

0 °C65%

100 °C93%

7.8.1 Aromaten –Richtung der elektrophilen Zweitsubstitution

7.8.2a: Retrosynthese – Acylierung von Aromaten

7.8.2 Beispiele zur elektrophilen Zweitsubstitution an Aromaten

MeO MeO

δ−Å

MeOMeO

7.8.2a: Synthese – 4-Methoxyacetophenon

Friedel-Crafts-Acylierung

7.8.2b: Retrosynthese - Alkylierung an Aromaten über FGI

OMe OMe

Zn/Hg/HCl

7.8.1b Synthese: 1-Methoxy-4-propylbenzen

Clemmensen-ReduktionFriedel-Crafts-Acylierung4

7.8.2c: Retrosynthese: p-Halogenierung von Halogenaromaten

7.8.2c Synthese – 1,4-Dichlorbenzen

7.8.2d: Retrosynthese von 2-Nitrophenol

7.8.2d weitere Beispiele zur elektrophilen Zweitsubstitution an Aromaten

+ NO2+

δ+δ+

OH HNO3

7.8.2d Synthese von 2-Nitrophenol

7.8.2 weitere Beispiele zur elektrophilen Zweitsubstitution an Aromaten

7.8.2e: Retrosynthese: Dreifachnitrierung

NO2O2N

FGI FGI

NO2O2N

CO2HNO2O2N

HNO3H2SO4

100 °C

∆T - CO2

7.8.2e: Synthese von TNT und Trinitrobenzen

7.8.2f: Retrosynthese von 3-Aminobenzoesäure

CO2HFGI FGI

7.8.2 Beispiele zur Substitution von Diazoniumsalzen

CO2H CO2H

Zn/HClHNO3/H2SO4

7.8.2f: Synthese von 3-Aminobenzoesäure

7.8.1g: Retrosynthese von 4-Aminobenzoesäure

FGI FGI FGI

NO2HNO3H2SO4 KMnO4 Zn/HCl

7.8.1g: Synthese von 4-Aminobenzoesäure

NH2 N N+NO2 Fe oder Zn/H+ HNO2

7.9 Aromatische Amine

Diazoniumverbindung

ClCu(I)+

Cu(I)+

7.9.1 Reaktionen v. Diazoniumverbindungen(regioselektive Halogenierung)

Sandmeyer

Baltz-Schiemann

NH-NH2

PhHSnCl4

7.9.2 Diazoniumverbindungenweitere Reaktionen

Gomberg-Bachmann4

7.9.2a: Retrosynthese – Einführung von Nitrilsubstituenten

CN NH2 NO2

NO2 NH2 N2

HNO2/H+

Zn/HClHNO3H2SO4

7.9.2a: Synthese von 4-Methylbenzonitril

Sandmeyer-Reaktion

7.9.2b: Retrosynthese – 1,3-Dihalogen-Aromaten

NO2 NO2

FGI FGI

NO2NO2

Zn/HCl1. HNO22. CuCl

7.9.2b: Synthese von 1,3-Dichlorbenzen

Sandmeyer-Reaktion4

7.9.2c: Retrosynthese von 3-Nitrophenol

FGI FGI

NO2 NO2

HNO2/H+H2SHNO3H2SO4

7.9.2c Synthese von 3-Nitrophenol

N NNH2

NaNH2/NH3

- - NaH

- CO2- N2

7.10 Aromaten - Nucleophile Substitution

Meisenheimer-Komplex

Tschitschibabin-Reaktion

R CNCuCN

7.10 Aromaten – Nucleophile Substitution

Rosenmund-von Braun

Ullmann

mit aromat. Heterocyclen oder desaktivierten Aromaten

CO-NHR

7.10.1a Retrosynthese: Amin-Substitution am Aromaten(Addition-Eliminierung)

7.10.1 Beispiele zur nucleophilen Substitution an Aromaten

F. Sanger (Insulinstruktur: NP 1958, DNA-Sequenz: NP 1980)

Cl HNO3H2SO4 KF

7.10.1a2 Synthese: Herstellung von 2,4-Dinitro-1-fluorbenzen

Sangers Reagens

N RH H

R' R"'

R'OH NH2

R"OH NH2

7.10.1a2 Synthese: Aminsubstituierte Dinitroaromaten

Endgruppenbestimmung von Peptiden (Sanger)5

7.10.1b Retrosynthese: Cycloaddition an Aromaten(Eliminierung/Addition)

7.10.1b Synthese: 9,10-Dihydro-9,10-o-benzeno-anthracen

i-C5H11ONO

Triptycen

7.11 Halogen-Alkane

Oxidationsstufe 1

NBSHX HXX2

7.12.1 Halogen-Alkane - Synthese

Nu CN CR3 Mg-X

CN- -CR3Mg

Nu = OH, OR, SH, SR, NR2, ONO, N3

7.12.2 Halogen-Alkane - Reaktionen

Grignard-Reagens

R Mg-X

R2R OH

R COOH

R CH2-OH

R1-CO-R2

R1-COOR2

oderR1-COCl

R1-CH=O

7.13.1 Grignard – Carbonyl-Reaktionen

R Mg-X

7.13.2 Grignard - Reaktionen

1. Et2O/Toluen2. H+, H2O

7.13.3 Grignard-analoge Reaktionen

Reformatsky-Reaktion

R'R' MgCl

N H+, H2O

- MeNH-OMe1. Et2O2. H+, H2O

7.13.4 Grignard-analoge Reaktionen

Weinreb Ketonsynthese

7.14. Alkohole

Oxidationsstufe 1

R2BHH2O2/OH- OH-

7.14.1 Alkohole – Synthesen Addition, Substitution

4 [H] 2 [H]

R-Mg-X

7.14.2 Alkohole – Synthesen Reduktion von C=O

Grignard

7.14.3a: Retrosynthese: Alkohole durch Alkinaddition

OHOH C Cë

7.14.3 Beispiele Alkoholsynthesen

OHCH CH

7.14.3a Synthese: 2-Phenyl-but-3-in-2-ol

7.14.3b: Retrosynthese: Alkohole über Cyanhydrin

OH C N+ ë

OH C N

7.14.3b Synthese: 2-Hydroxy-2-methyl-propionitril

7.14.3c: Retrosynthese: Alkohole über Grignard-R.

CH3CH2+ ë

CH3CH2

Et-MgBrEt-Br

7.14.3c Synthese: 2-Phenyl-butan-2-ol

7.14.3d: Retrosynthese: tert. Alkohole mit 2 identischen Substituenten über Grignard-R.

OHOH+ 2 Et

OHMg-Br

7.14.3d: Synthese: 3-Phenyl-pentan-3-ol

7.14.3e Retrosynthese: Alkohole durch Reduktion

O+LiAlH4

7.14.3e Synthese: Cyclohex-3-enyl-methanol

Natriumborhydrid greift Aldehyde, Ketone an, aber nicht EsterLithiumaluminiumhydrid reduziert alle Carbonylverbindungen

Keines greift isolierte Doppelbindungen an

Diels-Alder

XAlkyl

PX3oderHX

R'-COCloder (R'CO2)O

7.15.1 Alkohole – ReaktionenSubstitution, Eliminierung

7.15.2a: Retrosynthese: Ester als FGI-Schritt

O OHFGI

7.15.2 Beispiele Alkoholreaktionen

7.15.2a : Synthese: 3-Phenyl-1-(2-phenylethyl)propyl-kohlensäuremethylester

7.15.2b: Retrosynthese: Pyransynthese durch δ-Lactonbildung (cyclischer Ester)

OH OHH

ë ÅFGI

7.15.2b : Synthese: 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-pyran-2-on

K2CO3 NH3EtOH, 100 °C-CO2

[O] [O]

7.15.3 Alkohole – ReaktionenOxidation

z.B. - HCl/ CrO3 / Pyridin(Pyridiniumchlorochromat)

- Pyridiniumdichromat, - Oxalylchlorid/DMSO/Triethylamin

SWERN-Oxidation

K2Cr2O7KMnO4

7.15.3a Retrosynthese: Alkohole über Mehrfach-Grignard / Oxidation

7.15.3 Beispiele Alkoholsynthesen/Reaktionen

7.15.3a Synthese: 1-Cyclopentyl-3-phenyl-propan-1-ol

MgBrOH

Pyridin

HCl, CrO3

2. HBr3. Mg

7.15.3 Beispiele Alkoholsynthesen/Reaktionen

Was entsteht mit stärkeren Oxidationsmitteln

OHOH O OH

H2O/H+

KMnO4bzw. OsO4

7.16.1 Glykole durch Oxidation

R2OHR1

7.16.2 Glykole durch Reduktion

Pinakol Reaktion

NaOH/∆Toder Cu/H2O

H2ONaOH

7.17a Phenole - Synthese

3 H2 [O]

7.17b Phenole - Reaktionen

R-OHH+

7.18 Ether

Williamson Ethersynthese

R-CH2-NH2

7.19. Amine

Oxidationsstufe 1

N NCOOEt

EtOOCOHR-CH2HalR-CH2

R-CH2-NH2

bzw. N2H4

(DEAD)

7.19.1. Primäre Amine durch Substitution

Gabrielsynthese

Mitsunobu

R-CH2 NO2R-CH2 OH

R-CH2 N3R'-CH2 CNR-CH2-NH2

Pd/H2 LiAlH4oderPd/H2

HCNHN3

oder PPh3/H2O

HN3PPh3DEAD

LiAlH4oderPd/H2

7.19.2. Primäre Amine durch N-Reduktion

Mitsunobu

Staudinger

NH R-CH2-NH2

R-CH=O

NH3 NH2OH

LiAlH4

7.19.3. Primäre Amine durch Carbonyl-Reduktion

7.19.4a: Retrosynthese: gemischte sekundäre Amine aus Amiden

7.19.4 Beispiele Aminsynthesen

OFGI FGI

O CH3-NH2 LiAlH4

7.19.4a Synthese von N-Methyl-propanamin aus N-Methylpropanamid

7.19.4b Retrosynthese von cyclischen Aminen aus Amiden

FGI FGI

OH - H2O

LiAlH4

7.19.4b Synthese von Pyrrolidin aus 2-Pyrrolidon

7.19.4c Retrosynthese von primären Aminen

Åë +

FGI FGI

NH2-NH2

DEAD, PPh3

7.19.4c : Synthese von Benzylamin

Gabriel-Synthese

oder alternativ: Mitsunobu-R.

7.19.4d: Retrosynthese von Aminen aus Cyanid

+ CNë

LiAlH4

7.19.4d: Synthese von 4-(2-Amino-1-hydroxy-ethyl)-phenol durch Reduktion des entspr. Acetonitrils

(+-)-Octopamin (Neurotransmitter)6

O OHOH

7.20.1 Aldehyde und Ketone

Oxidationsstufe 2

Pb(OAc)2

7.20.2 Aldehyde und Ketone - Synthese

Substit. Addition

Oxidationen

7.20.3a Aldehyde und Ketone – C-Addition

Grignard

Y = O, SH, NHRed.

7.20.3b Aldehyde und Ketone – Het-Addition

ONH2 CN

R'-NH2

- H2ORed R=H

7.20.4 Aldehyde und Ketone – Aminierung

Beckmann-Umlagerung

CF3C(O)OOH

7.20.5 Aldehyde - Ketone – Oxidation/Umlagerung

Bayer-Villiger-Oxidation

7.20.6a Retrosynthese von Dioxepinen als cyclische Acetale

7.20.6 Beispiele zu Aldehyd/Ketonreaktionen

7.20.6a Synthese von 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin

H2-Pd/C2 CH2=O

Corey 1975Intermediat für Maytansin(Antitumormittel) 6

7.20.6b Retrosynthese von ω-Hydroxycarbonsäuren

O OFGI

7.20.6b Synthese von 6-Hydroxy-heptansäure

Bayer-Villiger Oxidation

7.21 Carbonsäuren

Oxidationsstufe 3

H+ oderOH-

7.21.1 CarbonsäurenSynthese durch Hydrolyse

HR CH3

R-MgXoderR-Li

7.21.2 CarbonsäurenSynthesen durch Reduktion/Oxidation

HR-CH2 OH

Red. Red.

7.21.3a Carbonsäuren – Reduktionen

PX3oderPX5

7.21.3b Carbonsäuren – Substitut. Reaktionen

R N C O

H2O-CO2

Br2OH-

7.21.4a Carbonsäure-Halogenide – Reaktionen(1)

Curtius

HoffmannAbbau

C O CH2

RCH2N2

7.21.4b Carbonsäure-Halogenide – Reaktionen(2)

Arndt-Eistert

Carbonsäure-Synthesen/Reaktionen - Retrosynthese

7.22.1 Beispiele zu Carbonsäure-Synthesen/Reaktionen

Oë+Å

O H Br

7.22.1 Synthese & Reaktion von Carbonsäuren

Grignard

Akz = CH=O, COOR, NO2, CN, ....

R" = H, Alkyl, Aryl, Akz ....

7.23.1 CH-acide Verbindungen:

C-C Kupplungen

Base H+

R" = H, Alkyl, Aryl, Akz ....

7.23.1 CH-acide Verbindungen-Aldol-Reaktion, Aldol-Kondensation

7.23.2 CH-acide Verbindungen -Esterkondensation

Base+ -

R" = H, Alkyl, Aryl, Akz

Claisen

COOEtR

R COOH

1. OH-

7.23.3 CH-acide Verbindungen –Malonester-Synthesen

OCOOEt

2. H+, ∆T

1. OH-

- EtOHNaOEt

- MeCOOEt

7.23.4 CH-acide Verbindungen –Acetessigester-Synthesen

"Säurespaltung"Retro-Claisen

"Ketonspaltung"Hydrolyse, Decarboxylierung

7.24.1a Retrosynthese – Aldolkondensation

7.24.1 Beispiele zu CH-aciden Verbindungen

HCl - H2Oë

7.24.1a: Synthese –Aldolkondensation zu p-Nitrozimtaldehyd

7.24.1b Retrosynthese – Esterkondensation

+δ+ ë

- EtOH

7.24.1b: Synthese von Dibenzoylmethan

Claisen-Esterkondensation

7.24.1c Retrosynthese – Cyclo-Aldolkondensation

ONaOEt

7.24.1c: Synthese von 3-Methyl-cyclopent-2-enon

7.24.1d Retrosynthese – Cyclanon-carbonsäureester

OCO2Et CO2Et

7.24.1d Synthese von 2-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester aus Adipinsäure

OCO2Et

OEtOEt

CO2EtCO2Et

NaOEtδ+

Dieckmannkondensation

7.24.1e Retrosynthese von Phenyl-Malonestern

CO2EtPh Ph

CO2EtO

EtO X+

ë δ+

EtO OEt

PhCO2Et

- EtOH

(- C=O)

7.24.1e Synthese von Phenylmalonsäurediethylester

AkzHNu

7.25.1 CH-acide Verbindungen –Michael-Addition

Akz: COR, COOR, NO2, CN, ....

NuH: CH-acide Verbindungen, elektronenreiche Hetero-V.

NuMet: Li-Alkyl

Addition an vinyloge akzeptorsubstituierte Verbindungen(z.B. vinyloge Carbonylverbindungen)

7.25.1a Retrosynthese von Oxo-alkyl-1,3-Diketonen

O+ δ+

7.25.1a Synthese von 2-Oxo-1-(3-oxo-butyl)-cyclohexancarbonsäureethylester

Michael-Addition

7.25.1b Retrosynthese über Akzeptoren vom Michael-Typ

OEtEtO

7.25.1b Synthese von 2-(2-Nitro-1-phenyl-ethyl)-malonsäurediethylester

EtO OEtNO2

LiAlH4H+H2O

Michael-Addition

7.25.1c Retrosynthese über Akzeptoren vom Michael-Typ 7.25.1 Beispiele zu CH-aciden Verbindungen

OOÅMeë

7.25.1c Synthese von 4,5-Dimethylheptan-3-on

LiCuEt2

ëBase ë

protischzB H2O/NaOH

aprotischzB DMF/K2CO3

Michael-Addition

Alkylierung ambidenter Anionen

Gilman-Li-cuprat

Kornblum-Regel

ONH2CH2=O +δ+

δ−NH3 +

Aminomethylierung von CH-aciden Verbindungen

7.25.1 CH-acide Verbindungen –Mannich Reaktion

7.25.2a Retrosynthese von Aminomethyl-cyclohexanonen

7.25.2a Beispiel zur Mannichreaktion

NHN OH+ë Å Å

Synthon für Michael-Additionen

- N+Me4

MeI, Temp

7.25.2a: Synthese von 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon

7.25.2a Beispiel zur Mannichreaktion

Mannich-Reaktion

Akz Akz

7.26 Pericyclische Reaktionen1,4-Cycloadditionen (Diels Alder)

Aufbau von SechsringenC-C-Verknüpfung

7.26.1a Retrosynthese - Cycloaddition mit Heterocyclus-Dien

7.26.1 Beispiele zu Diels-Alder-Reaktionen

OCO2Me

CO2MeO

OCO2Me

CO2MeO

7.26.1a Synthese : Cycloaddition mit Furan als Dien

Diels-Alder-Reaktion

7.26.1b Retrosynthese: Cyclohexen-bismethanole durch Cycloaddition + FGI

MeO2C+

MeO2C LiAlH4

7.26.1b Synthese von (1R,6R)-6-(Hydroxymethyl)-3-methylcyclohex-3-en-1-yl]methanol

7.26.1c: Retrosynthese von Akzeptor-substituiertenHexahydro-Naphthalenendionen

MeO OO

OCOOMe

7.26.1c: Synthese von (4aS,8aS)-5,8-Dioxo-1,4,4a,5,8,8a-hexahydro-naphthalen-1-carbonsäuremethylester

O-COMe

7.26.1d: Retrosynthese von unsymmetrisch Donor-Akzeptor-substituierten Cyclohexenen

O-COMe

7.26.1d: Synthese von Essigsäure-(4R)-5-ethyl-4-methyl-6-nitrocyclohex-2-en-1-yl-ester

EtO2CCO2Et

7.26.1e: Retrosynthese von Bicyclo-Aromaten

7.26.1e: Synthese von 9,10-Dihydro-9,10-ethenoanthracen-11,12-dicarbonsäurediethylester

Ziel: effizientes + bequemes Verfahren reines Produkt

Regioselektivität: Substituenten an der richtigen Position

Chemoselektivität: Im Molekül reagiert nur eine funktionelle Gruppe

Stereoselektivität : Kontrolle der relativenAnordnung der Substituenten

8. Gesteuerte SyntheseChemoselektivität und Schutzgruppen

Selektive Reaktion an ähnlichen Gruppen

Wird erreicht durch:

- milde Reagenzien

- funktionelle Gruppen mit unterschiedlicher Reaktivität

8.1 Chemoselektivität

(a) - Pyridiniumchlorochromatoder - Pyridiniumdichromat,

oder- mit der SWERN-Oxidation(Oxalylchlorid/DMSO/ Triethylamin)

..... bleibt auf Aldehydstufe stehen

(b) - Chromtrioxid/Schwefelsäureoder - mit K2Cr2O 7

..... gibt sofort Carbonsäure

8.1.1. Selektive Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden

Natriumborhydrid reduziert nur die Ketogruppe, Lithiumaluminiumhydrid beide Carbonylgruppen zum Alkohol.

Natriumborhydrid in Gegenwart von Cer-Ionen reduziert nur die C=O Gruppe. In Gegenwart von Cu-Ionen wird auch die Doppelbindunghydriert.

OH OH O O

LiAlH4 NaBH4

OH O OHNaBH4, Cu(I)

NaBH4, Ce(III)

8.1.2. Selektive Reduktion von Oxogruppen

+2. PhCH2-Br

1. Base

"Aktivierung"

1. Base

2. PhCH2-Br

H2O, H+, ∆

-EtOH-CO2

Durch Aktivierung mit Gruppen, die leicht wieder entferntwerden können

8.2 Gesteuerte Synthese

8.2.1a: Retrosynthese: Aktivierung durch Malonester

8.2.1: Beispiel für Aktivierung

CO2Et+

+ CH2COOEtÅ δ−

8.2.1a: Synthese von 3-(Cyclohex-3-en-1-yl)propansäure

CO2Et CO2EtOH

CO2H Br

2. H+, ∆

1. OH-

NaOEtCH2(CO2Et)2

LiAlH4+

8.2.1b: Retrosynthese: Aktivierung durch Acetessigester

Åδ− δ−

δ− −

δ− Å

8.2.1b: Synthese von 4,4-Dimethyl-pentan-2-on

3. Temp

1. OH-

t-BuClNaOEt

Anforderungen: Einfache Einführung der Schutzgruppe

Hohe Ausbeute bei der Einführung

Unter den Reaktionsbedingungen stabil

Einfach = in hoher Ausbeute entfernbar

8.3 Chemoselektivität durch Schutzgruppen

Herstellung in Gegenwart eines sauren Katalysators-= Entropie-Vorteil (statt 3 Molekülen nur 2)

Inert gegen - Basen, - Organometallreagenzien, - Hydridreduktionsmittel

Abspaltung mit wässriger Säure

O OR R

H2O/H+(Reaktion)

8.3.1. Cyclische Acetale als Schutzgruppen für Ketone und Aldehyde

Auch Schutzgruppen für Alkohole - gegen Oxidation- gegen Reduktion - gegen Basen

Analog zu MOM-Cl (Methoxymethylchlorid) sind:

O OR R OH

(R-O-MOM)

H2O/H+Base

(MOM-Cl)

Abspaltung durch wässrige Säure

O O ClR-OH

Dihydropyran und Methoxymethoxymethylchlorid

8.3.2. Acetale als Schutzgruppen für Alkohole

8.3.2.1a Retrosynthese : Selektive Ester-Reaktion durchAcetale als Schutzgruppen

8.3.2.1 Beispiel für Acetale als Schutzgruppen

+ 2 Phë

δ++ δ+

FGI (S)

OEtO O O O OH

H+, H2O

2 PhMgBrH+

2 Ph ë

8.3.2.1a: Synthese von 4-Hydroxy-4,4-diphenylbutan-2-on über Schutzgruppenreaktion aus Acetessigester

8.3.2.1b Retrosynthese - Selektive Ester-Reaktion durchAcetale als Schutzgruppen (2)

FGIFGI (S)FGI (S)

δ++ δ+

FGI (sel)

8.3.2.1b Synthese von 4-Hydroxybutan-2-on über Schutzgruppenreaktion aus Acetessigester (2) -

OEtO O

LiAlH4

FGI(S)

FGI FGI(S)

Frontalin

8.3.2.1c Retrosynthese –Selektive Epoxidierung über Acetale als Schutzgruppen

Insekten-pheromon

8.3.2.1c Synthese: Selektive Epoxidierung überAcetale als Schutzgruppen (Vorstufe: gesteuerte Synthese)

OTosOH

Pyridin

2. H+ -CO2

8.3.2.1c Synthese: Selektive Epoxidierung überAcetale als Schutzgruppen

O OO OH

R-COOOH

H+R-COOOH

Ether schützen vor - Basen - milden Säuren, - Oxidation - Reduktion - Organometallreagenzien.

Abspaltung nicht immer leicht. Daher meist Benzylether - diese werden neutral durch katalytische Hydrogenolyse gespalten.

Abspaltung von t-Butylether durch verdünnte Säuren

R OH O PhR R' OHH2, Pd/C

Ph-CH2Cl

- PhMe

Reaktion

8.3.3. Ether als Schutzgruppen für Alkohole

In manchen Fällen wird auch die Acylierung (zu Estern) als Schutzgruppenreaktion verwendet.

Abspaltung durch Säuren oder Basen

OR R' OH

Reaktion

OH- oder H+

-MeCOOH

8.3.4. Ester als Schutzgruppen für Alkohole

8.3.4.1a: Retrosynthese - Ester als Schutzgruppe

HO2COH

HOOC COOH

FGI (S)

8.3.4.1 Beispiel für Ester als Schutzgruppe

8.3.4.1a: Synthese von 4-Hydroxymethylbenzoesäure durch Ester als Schutzgruppe

- CH3COOH

8.3.4.1 Beispiel für Ester als Schutzgruppe

Schützen mit TMS-Cl in Gegenwart von Basen Mäßig stabil - gegen Basen, stabil - gegen Oxidation, Reduktion Abspaltung durch wässrige Säuren oder Fluorid-Ionen (aus Tetrabutylammoniumfluorid).

Stabilere Silylether durch sperrige Gruppen

TBDMS oder TBS (= t-butyldimethylsilyl) TIPS (= triisopropylsilyl)

R OH OSiMe3R R' OH

(R-O-TMS)

H2O/H+

(TMS-Cl)

Me3Si-ClReaktion

8.3.5. Trimethylsilyl-Ether als Schutzgruppen für Alkohole

Acylierung von Aminen: Schutz - vor Protonierung, - Reaktion mit Elektrophilen

Abspaltung durch sauer katalysierte Hydrolyse / Decarboxylierung

Acylierung mit - t-Butyloxycarbonyl-anhydrid (BOC)2Ooder

- Benzyloxycarbonylchlorid(Chlorameisensäurebenzylester, CBZ-Cl)

R' NH2

R-NH-BOC

H2O/H+

(BOC)2O

Reaktion

8.3.6. Carbamate als Schutzgruppen für Amine

8.3.6.1a: Retrosynthese - Aufbau einer Peptidkette

8.3.6.1 Beispiel für Carbamate als Schutzgruppe

OOHPolymer

8.3.6.1a: Synthese einer Peptidkette durch Aufbau am festen Träger

Ot-BuOH

(Entschützen)H2O/H+

Polymer

- H2O[+ Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)]

Polymer

- t-BuOH- CO2

(BOC)2O

8.3.6.1 Beispiel für Carbamate als Schutzgruppe

Merrifield-Verfahren7

Kriterium: möglichst kurzer Weg

Schutzgruppentechnik erfordert immer 2 zusätzliche Schritte:

- SchützenReaktion

- Entschützen

8.4 Vermeiden von Schutzgruppen

a) Schutzgruppentechnik: Alkohol schützen, Grignard, hydrolysieren

b) Alternative: Radikalische Reduktion(AIBN)

Br OH Br O BrMg O

D OD OH

t-BuOH, H+ Mg, Et2O

H+/H2O

Schützen

Entschützen

n-Bu3SnDAIBN

8.4.1 . Selektive Deuterierung eines Brom-Alkoholsdurch Austausch des Halogens

COOHCOOH

FGI FGI

8.4.2a: Retrosynthese: Selektive Reduktion einer Formyl-Dicarbonsäure

8.4.2 Beispiele für selektive Reaktion identischer Gruppen

COOHCOOH

8.4.2a: Synthese: Reduktion einer Formyl-Dicarbonsäure zu einer 3,2'-Bis-hydroxymethyl-1,3-dimethyl-bi(cyclohexyl)-2-carbonsäure

COOHCOOH

OOCOOH

FGI FGI

8.4.2b: Retrosynthese: Selektive Veresterungeiner Formyl-Dicarbonsäure

COOHCOOH

8.4.2b: Synthese: Selektive Veresterungeiner Formyl-Dicarbonsäure zu 2'-Formyl-1,3-dimethyl-

bi(cyclohexyl)-2,3-dicarbonsäure-3-methyl ester

COOHFGI FGI

8.4.2c: Retrosynthese: Selektive Aminolyse einer Dicarbonsäure; Säureamid-Umlagerung

Rearr.

NH3DCC NaOCl

8.4.2c: Synthese von 3-(Methoxycarbonyl)aminoacrylsäure

Hoffmann-Abbau

8.5 Einfach-Reaktionen von Gruppen, die mehrmals reagieren können

Wichtigste Substrate: - AmineMehrfachalkylierung

- AromatenMehrfache elektrophile Substitution

NH2 R NH2

R-X R-X R-X

LiAlH4

8.5.1 Primäre Amine durch Alkylierung

8.5.1.1 Reduktion von Amiden

8.5.1 Primäre Amine durch Alkylierung

8.5.1.2 Alkylierung von Phthalimid

Baseoder Mitsunobu-Reagens

NH2-NH2

Gabriel-Synthese

Mitsunobu-Reaktion

NH2Et NEtEt

CH=ONHEtEt

CH(OEt)3 H+

Et2SO4

- HCOOH

8.5.2 Sekundäre Amine durch Alkylierung

Formylierung & Alkyl-Umlagerung

Chapman-Umlagerung

AlCl3Zn/HCl

8.5.3 Monoalkylierung von Aromaten

Acylierung + Reduktion

Friedel-Crafts8

NO2 NO2

< 50 °C

> 50 °C

8.5.4 Mononitrierung von Aromaten

Temperaturkontrolliert

8.5.5a: Retrosynthese für ein monoalkyliertes Keton

8.5.5 Beispiele für Einfach-Reaktionen

+ Åδ− −

+ Åδ−δ−

NaOH/H+ - EtOH, - CO2

8.5.5a Synthese von 6-Phenyl-hexan-2-on aus Acetessigester

8.5.5b: Retrosynthese: gesteuerte Monoalkylierung+ Aldolkondensation + Grignardreaktion

OH OOH

+ Me+ ëÅÅ

Å ëë

Reihenfolge beachten Grignard

1. NaOH2. H+

- EtOH- CO2

8.5.5b Synthese von 2-Cyclohex-1-enyl-propan-2-ol durch gesteuerte Monoalkylierung + Aldolkondensation/Cyclisierung + Grignardreaktion

Grignard8

8.5.5c: Retrosynthese: Monoalkylierung von Aromaten + Grignard-Reaktion

Me+ +δ− Å ë

8.5.5c: Synthese von 2-Phenyl-pentan-2-ol

GrignardFriedel-Crafts

FGI (Umwandlung von Funktionellen Gruppen)

Erkennen von Strategischen StrukturelementenStrategischen C-C-Bindungen

Einige Beispiele von - typischen Syntheseschritten - typischen Syntheseelementen

9. Zusammenfassung der Retrosynthese

-2e -2e -2e -2e

Stufe 0 Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4

9.1.1 FGI Zusammenfassung

Wechsel der Oxidationsstufe

C-X (Hal, OR, NR2, SR),

C=X, CXY, C=C-X, C≡C, Y-C-C-X, Epoxide

COOH, COX, CN, C=C-C=O

9.1.2 FGI Zusammenfassung

Entfernung von funktionellen Gruppen

C=C , C≡C

Reaktionsbedingungen

TosCl, MesCl – LiAlH4, NaBH4Barton Reaktion (radikalisch mit Bu3SnH)

NaBH4 => OH ... Dort weiter....Wolff-Kishner (Hydrazon)Clemmensen (Zn/Hg/HCl)

Raney Ni

radikalisch mit Bu3SnH

HNO2 (Diazotierung)8

9.2. Carbonyl-Reaktivitäten

O NuNuë

Elektronen-Akzeptor am C=O

Elektronen-Akzeptor am β-Kohlenstoff des Enons

Elektronen-Donator am α-Kohlenstoff (über ein Enolat)

H CH3 NO2

OHAldol

Esterkondensation+

δ+δ−

9.2.1 Aldol- und Esterkondensation

Claisen

H H CN

Et2NCO2Et CO2Et+Et2NH

Cyanhydrin+

Cycloaddition+

δ+δ−

δ− δ+

9.2.2 Cyanhydrin-, Diels-Alder- und Michael-Reaktion

Diels-Alder

Michael-Addition 8

OMe OMe

SE+ HNO3

+ DMF/POCl3

+ MeCOClFGI

9.3.1 Elektrophile Zweitsubstitutionen

Vilsmeyer

Friedel-Crafts8

CNNH-NH2

+ HNO3

FGIDiazon. SE

+ H2N-NH2

9.3.2 Aromaten-Substitutions-Sequenzen

9.4. Probleme durch Gleichgewichtsreaktionen

Natur: Carbonylbasierte Synthesechemie mit speziellen Katalysatoren

Organische Synthesechemie: Imitation der Natur, aber Rahmenbedingungen fehlen

- schlechte Katalysatoren, - Gleichgewichte, zB Aldol meist endotherm- Zwang zu exothermen Folgereaktionen

9.5. Click-Chemistry

Begriff: K. B. Sharpless (Nobelpreisträger 2001 f. Oxidationen)

Schlüssel-Elemente sind:-Olefine-Modulare Blöcke (kleine Einheiten)-„spring-loaded“ Elektrophile (meist gespannte Ringe)-Heteroatom-Verbindungen (C-X-C)-Hohe thermodynamische Kraft

Lösungsmittel: meist Wasser Katalysatoren: Metallkatalysesehr hohe Ausbeuten

9.5.1 Bildung oxidierter Elektrophile aus Olefinen

Mit z.B. PhNMe3+Br3

bzw. H2O2 /Kat.Mit OsO4/Kat./Ko-Oxidansbzw.OsO4/Kat/RN(Cl)Na

9.5.2a Retrosynthese: Nucleophile Epoxid-Öffnung.

Cycloaddition eines 1,2-Dielektrophils an ein 1,3-Dinucleophil

N OPh Me

Åδ−

9.5.2 Reaktionstypen in der Click-Chemistry„gespannte“ Elektrophile

9.5.2a Synthese von 2-(3-Amino-1H-indazol-1-yl)-1-phenylpropan-1-ol

OOH NH2NH2.H2O

9.5.2 Reaktionstypen in der Click-Chemistry - „gespannte“ Elektrophile

9.5.3a Retrosynthese über Hetero-Diels-Alder-Reaktion (Azid-Typ)

9.5.3 Reaktionstypen in der Click-Chemistry - Cycloadditionen

9.5.3a Synthese von 1-(8a-Hydroxy-1,5,8,8a-tetrahydronaphthalen-4a(4H)-yl)-1H-1,2,3-triazole-

4-carbonitrile

+H2Oreflux

9.5.3b Retrosynthese über 1,3-dipolare Cycloaddition (Non-Azid-Typ)

9.5.3b Synthese von 5-Dimethylamino-2,6,7-triphenyl-tetrahydro-2,3b,6a-triaza-cyclopenta[a]pentalene-1,3,4-trione

ONH2 NH2

K2CO3, MeCN Ph-CH=O

9.5.4 Reaktionstypen in der Click-Chemistry -Carbonylreaktionen vom Nicht-Aldol-Typ

NO R3 R1 R2

OH CNR3O-NH2

CN-Harnstoff-Typ

Cyanhydrin

stabile IntermediatezB für Heterocyclen

10. Beispiele für interessante Strukturen

Reaktionssequenzen für einige biologisch wirksame Molküle- Naturstoffe: Mescalin, Papaverin- Pharmaka: Autan, Cinoxate, Ethinylestradiol, Ethinamat,

Novocain, Veronal, Tamiflu

O NEt2

10.1 Beispiele für biologisch wirksame Substanzen

Insektenabwehr, RepellentWirkung auf Rezeptoren von Insekten

DEET, Autan (Diethyltoluamid)

Seit 1955 (S.C.Johnson)1958 auf dem dt. Markt

(Naturstoff in Mottenart)

wird seit 1998 zT durch Icaridin (Bayer) ersetzt (besser verträglich, auch gegen Zecken)

DEET ist zB in „Anti brumm ® forte“ (2008, TOGAL) enthalten

10.1.1 DEET (Autan)

10.1.1 Retrosynthese von DEET (Autan)

O NEt2

OHO Me

10.1.1 Synthese von N,N-Diethyl-3-methylbenzamid

O NEt2

ClO[O] SOCl2

[O]: HNO3

CrO3/AcOH H2SO4

10.1.2 Cinoxat

Sonnenschutz Wirkung:

Absorption von UV-B und UV-A

Cinoxat: seit 1960„SunDare“, „GiveTan“Jetzt nicht mehr in Verwendung

Alternativ: Octinoxat aus 2-Ethylhexanol (dringt weniger in die Haut ein)

10.1.2 Retrosynthese von Cinoxat

MeO CHO Me CO2H OH OEt

++δ−δ+

10.1.2 Synthese von 2-Ethoxyethyl p-Methoxyzimtsäure

MeO CHO

Me CO2HOH OEt

OO OEt

DMFPOCl3

10.1.3 Ethinylestradiol (EE)

Orales Contraceptivum(Empfängnisverhütung, „die Pille“)Agonist für Estrogenrezeptoren

17α-Ethinylestradiol (EE)Synthese 1938 aus Estron (Inhoffen, Hohlweg; Schering)Markteinführung Europa 1961 (Anovlar)

Norethisteron: Synthese 1951 (Djerassi, Syntex)erste orale „Antibabypille“ (Enovid)ab1957/1960 am US Markt

10.1.3 Retrosynthese von Ethinylestradiol (EE)

10.1.3 Synthese von 17α-Ethinylestradiol (EE)

Na/NaNH2

10.1.4 Ethinamat

AntidepressivumSedativum, HypnotikumInhibitor für Kohlensäureanhydrasen

Ethinamat (Valamin, Valmid)seit 1957 als Schlafmittel (Schering)nicht mehr im Handel

10.1.4 Retrosynthese von Ethinamat

O HO HHNH2COOEtBase

10.1.4 Synthese von 1-Ethinylcyclohexyl)carbamat

10.1.5 Novocain

Novocain (Procain)Synthese 1897 (Einhorn, Univ. München) 1905 im Handel (Hoechst)

Lokal-Anaestheticum in der ZahnmedizinJetzt Verwendung in der NeuraltherapieWirkung: Na-Kanalblocker

10.1.5 Retrosynthese von Procain (Novocain)

ONEt2 NH2

O2N MeO

10.1.5 Synthese von 4-Aminobenzoesäure-β-diethylaminoethylester

OHO2N Me

O NEt2OHNHEt2

2. LiAlH4

1. [HNO3]

10.1.6 Barbital (Veronal)

Sedativum, Hypnotikumhemmt die meisten Stoffwechselprozesse

Barbiturate1882 erstmals synthetisiert (H. Emil Fischer)1903 Schlafmittel (Veronal, Merck)Seit 1992 nicht mehr als Schlafmittel zugelassen

10.1.6 Retrosynthese von Barbital (Veronal)

NH2 O+

δ+δ+ δ−

10.1.6 Synthese von 5,5-Diethyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion

(5,5-Diethylbarbitursäure)

10.1.7 Tamiflu (Oseltamivir)

O.H3PO4

N-Acetylneuraminsäure(Sialinsäure)

Alternativ: Relenza(Zanamivir; nicht oral; GlaxoSmithkline)

Tamiflu1995 Synthese (Bischofsberger, Gilead)1999 Markteinführung als Tamiflu (Roche)2004: Einsatz gegen Vogelgrippe (WHO)2012: Zweifel an Wiksamkeit; starke Nebenwirkungen

Oral / virostatischNeuraminidase-Hemmer (hemmt Auflösung der Sialinsäure)

10.1.7b Retrosynthese von Tamiflu

O.H3PO4

Vorstufen nach älteren Verfahren: Chinasäure oder Shikimisäure

(-)-Shikimisäure(-)-Chinasäure

2006/2007 Synthesen ohne Naturstoff-Vorstufen (Shibasaki, Tokio; Fukayama)

Shibasaki-Synthese

10.1.7 Synthese von Oseltamivir-Phosphat

O .H3PO4

BocNHNHBoc

N BocNHNHBoc

BocNHNHBoc

EpoxidAzid

div. SchutzgruppenRingöffnung

HydroxylierungOxidation

Red.Ether

HydrolyseAcetylierung

Michael-Add.

10.2.1. Mescalin

10.2 Beispiele für Naturstoffe

MeO NH2

Halluzinogenmit Phenethylamin-StrukturPartialagonist des Serotoninrezeptors

MescalinAlkaloid; Rauschgift aus dem Peyote-Kaktusund einigen anderen Kakteenarten1896 Isolierung (Heffter, Univ. Berlin)1919 Strukturaufklärung und Synthese (Späth, Uni Wien)Illegale Droge seit 1971

10.2.1. Retrosynthese von Mescalin

MeO NH2

MeO NO2

Me NO2+δ+ δ−

10.2.1 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethanamin

MeO NH2

MeO NO2

Me NO2

1. Base2.

LiAlH4

10.2.2 Papaverin

OMeOMe

Papaverin: Alkaloid des Opiumsaus Opium (Schlafmohn)1890Strukturaufklärung (Goldschmied,

Uni Wien) 1989 Totalsynthese (Pictet, Gams)

Muskel-Relaxans (Vasodilatator)zB in der HerzchirurgiecAMP Phosphodiesterase-Hemmer

10.2.2 Retrosynthese von Papaverin

MeONH2

OMeOMe

Ar NH2

Ar CO2H

OClMeO

COClKOH

LiAlH4

H2O/EtOH

CH2O, HCl2. (Me)2SO4

1. Base

10.2.2 Synthese von 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorid und 3,4-Dimethoxy-phenethylamin

9(Zwischenprodukte bei der Papaverin-Synthese)

OMeOMe

10.2.2 Synthese von 6,7-Dimethoxy-1- (3,4-dimethoxybenzyl)isochinolin

(2. Reaktionsschritt aus Zwischenprodukt)

RETROSYNTHESE und...

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