RETROSYNTHESE und SYNTHESEPLANUNGboch35.uni-graz.at/~sta/lehre/synplan/synplanvorlesung_final-o... · erfordert (dazu noch Wissen und logische Analyse) - Synthese = intuitiv-induktiv

1

Syntheseplanung - W. Stadlbauer 1

RETROSYNTHESE und SYNTHESEPLANUNG

(Masterstudium Chemie/NAWI Graz) 1.33 WST

Diese Vorlesung wurde von mir in dieser Form zuletzt im SS 2013 gehalten.

Der Unterschied zum damaligen Skriptum liegt hauptsächlich darin, dass verschiedene Formelteile abgedeckt waren und erst nach Beantwortung durch das Auditorium gezeigtwurden.

Diese Abdeckungen wurden im vorliegenden Skriptum entfernt und die Antworten z.T. rot gefärbt


Vorlesung mit gelegentlichen Übungsbeispielen

Auflösung der Blanks während der Vorlesung

Zur Halbzeit eine kleine schriftliche Zwischenklausur (ca. 6 Strukturen, ein paar allgemeine Fragen)

Am Ende der Vorlesung eine schriftliche Endklausur(ca. 12 Strukturen, ein paar allgemeine Fragen)

Weitere schriftliche Tests (Kombination der beiden Klausuren) nach Vereinbarung

1. Aufbau der Lehrveranstaltung

Skriptum als Download UNIGRAZonline bzw. TUGonline

2


A) Vorlesung "Grundlagen der Organischen Chemie"(Faber/Breinbauer)

B) Organisch-chemische LV aus dem Master-Studium

Lehrbücher

Alle gängigen Lehrbücher der Organischen Chemie

vorzugsweise:- Clayden, Greeves, Warren, Wothers

Vorkenntnisse

1


" Arrow-Pushing in Organic Chemistry " (Levy; Wiley-V.)

"Advanced Organic Chemistry "(March; Wiley-V.)

"Namen- und Schlagwortreaktionen der Organischen Chemie"(Laue, Plagens; Teubner-V.).

"Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis" (Mundy, Ellerd; Wiley-V.)

"Reaktionen der Organischen Chemie"(Krauch, Kunz; Hüthig-V.)

"Organic Syntheses Based on Name Reactions and UnnamedReactions"(Hassner, Stumer; Pergamon-V.).

Nachschlagewerke

1

3


Als Lernunterlagen:

"Syntheseplanung in der Organischen Chemie„ (Willis, Wills; VCH).= english: „Organic Synthesis“ (Willis, Wills; Oxford Science Publications).

"Organische Retrosynthese" (Warren; Teubner-V.)= english: „Designing Organic Synthesis“ (Warren, Wiley-V.)

Für Naturstoffsynthesen und kompliziertere Beispiele:

"Organic Synthesis Workbook" (Gewert at al., Wiley-VCH)

"Syntheseplanung - aber wie"(Wirth; Spektrum-V.),

"Elements of Synthesis Planning"(Hoffmann; Springer-V.),

Lehrbücher zur Syntheseplanung:

1


Synthese = zentrales Betätigungsfeld in der Organischen Chemie

- Kunst der organischen Synthese = Wissenschaft, die Vorstellungskraft, Kreativität und Erfindungsgabe

erfordert (dazu noch Wissen und logische Analyse)

- Synthese = intuitiv-induktiv (heuristisch)

- Analyse: logisch-deduktiv (bereits existent)

2. Warum Synthese

1

4


Synthese einer bestimmten Verbindung aus kommerziell erhältlichen Ausgangsprodukten

- unvorstellbar viele Wege möglich ...... persönliche Auslegung

(wie Schachspiel: Regeln sind einfach, wirksame Anwendung erfordert lange Übung)

- Entwurf von Strategien und Richtlinien für eine effiziente Synthese

Ziele der Syntheseplanung

1


auf das Zielmolekül hin orientiert

methodenorientiert

Naturstoffe Designermoleküle Materialwissenschaften Biologisch wirksam Theoretisch interessant

Enwicklung von:Synthesestrategien Reagenzien Katalysatoren

Orientierung der Organischen Synthese

1

5


Harnstoff (Wöhler, 1828)

Essigsäure (Kolbe, 1845)

Glucose (Fischer, 1890)

Campher (Komppa, 1903; Perkin, 1904)

O

NH2 NH2

OOH

OH OHOH

OH

O

CH3

O

OH

3. HistorischesTotalsynthesen von Naturstoffen

1


Hämin (Fischer, 1929)

Chinin (Woodward, Döring 1944)

Taxol (1994)

FeN

N N

N

COOHHOOC

++

N

O

OHH

OHO

O

OHOO

O

O

OHO

O

NH

O

OH

Totalsynthesen von Naturstoffen

1

6


Nobelpreisträger für Organische Synthese (1)

1902 Emil Fischer Zucker- und Pyransynthesen

1905 Adolf von Baeyer Organische Farbstoffe und Hydroaromaten

1910 Otto Wallach Alicyclen

1912 Victor Grignard Grignard-ReagenzienPaul Sabatier Hydrierung von Organischen Verbindungen

1928 Adolf Windaus Sterole

1930 Hans Fischer Hämin, Chlorophyll

1



1937 Walter Haworth KohlenhydratePaul Karrer Vitamin C, Carotine, Flavine, Vitamin A und B2

1939 Leopold Ruzicka Polymethylene und Terpene

1947 Robert Robinson Pflanzeninhaltsstoffe, Alkaloide

1950 Otto Diels, Kurt Alder Diensynthese

1955 Vincent de Vigneaud biochem.wichtige S-VerbindungenSynthese eines Polypeptidhormons

1963 Karl Ziegler, Guilio Natta Technologie von Hochpolymeren

1

7


1965 Robert B. Woodward Fortschritte in der Kunst derorganischen Synthese

1969 Derek H.R. Barton, Odd Hassel Anwendung vonKonformationskonzepten in der Synthese

1975 Vladimir Prelog, John W. Cornforth Stereochemie von organ.Molekülen u. Reaktionen

1979 Herbert C. Brown Borverbindungen in der OrganischenSynthese

Georg Wittig Phosphorverb. in der Organischen Synthese

1981 Roald Hoffmann , Kenichi Fukui Theoretische Behandlung von chemischen Reaktionen


1


1984 R. Bruce Merrifield Chemische Synthese auf Festphasen

1987 Donald J.Cram, Jean-Marie Lehn, Charles J.PedersenMoleküle mit strukturspezifischen Wechselwirkungen hoher Selektivität

1990 Elias J. Corey Theorie und Methodologie der Organ. Synthese

2001 K. Barry Sharpless, William S. Knowles und Ryoji NoyoriChiral katalysierte Oxidationen und Reduktionen

2010 Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi und Akira SuzukiPalladium-katalysierte Kreuzkupplungs-reaktionen in der organischen Chemie


1

8


Auch in kovalenten Bindungen durch Elektronegativität der Atome …. ungleichmäßige Elektronenverteilung

Induktive Effekte Höchste Elektronegativität: rechts oben im PSE (O, N, Cl) .......C elektropositivSi, Metalle: elektropositiver als C ........C elektronegativ

Polarität von Bindungen

C O C Siδ+ δ−

δ− δ+

4. Grundlagen für die Syntheseplanung

1


mesomere Effekte

Übertragung von Bindungspolarisierungen auf entfernte Molekülteile

N,O können freies Elektronenpaar dafür zur Verfügung stellen

NH2 NH+

-O

δ+

δ−

δ+

δ−

Polarität von Bindungen

1

9


Elektronentransfer zwischen positiv und negativ geladenem Atom. Bewegung von Elektronen durch gebogenen Pfeil symbolisieren.

Pfeilrichtung: in eine Richtung - Fließen der Elektronen

richtig

falsch

Jede Spitze = 1 Elektron

Radikale: Ein-Elektronen-transport- Pfeile zeigen aufeinander

. .

BrH

HH

δ+

δ−

OHH

HH

+ Br-

OH -

Symbole für Polarität und Elektronentransfer

curly arrow

1


1) Aufbau des Zielmoleküls: erforderliches C-Gerüst + funktionelle Gruppen richtige Regiochemie und Stereochemie

2) kürzester Syntheseweg10-stufige Synthese mit jeweils 80% Ausbeute = 10.7% Gesamtausbeute

3) Selektive Synthesenur gewünschtes Produkt sollte entstehen, Trennungen vermeiden

5. Allgemeiner Syntheseplan

1

10


Retrosyntheseschritt = gedankliches Zerlegen eines Zielmoleküls - Bindungsbruch - Umwandlung von funktionellen Gruppen - Endpunkt: ein realistisches (leicht zugängliches) Ausgangsprodukt

= Gegenteil einer chemischen Reaktion

Symbole: RetrosynthesepfeilZickzacklinie für Stelle des Bindungsbruches

C X

5.1 Retrosynthetische Analyse

Symbole

wavy line

1


Zielmolekül, ZM, (engl: target, TGT, TM)= Endprodukt der Synthese = Ausgangspunkt der Retrosynthese

FGI: Functional Group Interconversion, Umwandlung einer funktionellen Gruppe durch ein Gedankenexperiment

= Vorbereitung eines Retrosyntheseschrittes

FGA, FGR: Functional Group Addition, Functional Group Removal =Abwandlungen von FGI

Retrosynthetische Analyse - Begriffe

1

11


Synthon: durch Retrosynthese gebildetes Molekülfragment (Molekülteil, Ion)... oft nicht stabil

Synthetisches Äquivalent: Ersatz für instabiles Synthon

Retron: strukturelle Untereinheit, die in einer bestimmten Transformation vorhanden sein muss

Retrosynthetische Analyse - Begriffe

1


Zerlegung des Moleküls in ein …stabiles Kation und ein ….stabiles Anion

(schlüssiger Mechanismus, stabile Zwischenprodukte)

OH OH Brë

Å

5.2 Vorgangsweise

5.2.1: Aufbau von einfachen Molekülen durch Kation/Anionbildung

1

FGI

12


5.2.2: Beispiele:Aufbau von einfachen Molekülen durch Kation/Anionbildung

5.2.2a: Retrosynthese von Alkyl-Malonestern

COOMe

COOMeCOOMe

COOMe

+ ëÅ

Was ist das jeweilige SynthonWas ist das synthetische Äquivalent

1


COOMe

COOMe

Cl

CH2

COOMe

COOMe

COOMe

COOMeH

COOMe

COOMeHNa

NaOMe

- NaCl

- MeOH

Å

ë

5.2.2a: Synthese -Alkylierung von Malonester zu Benzylmalonester

Synth. Äquivalent?Synthon mitpos. Partialladung

5.2.2: Beispiele: Aufbau von einfachen Molekülen durch Kation/Anionbildung

1

TGT,ZM

Synthon mitneg. Partialladung

Synth. Äquivalent?

13


OHC N OH C N+

ëÅ

5.2.2b: Retrosynthese von α-Hydroxycarbonsäurederivaten

Welches Synthon verbirgt sich im „tert. Alkohol“


1


OHC NO

C N

NH2

COOH

OH C N

NaH+

ëÅ

5.2.2b: Synthese von2-Hydroxy-2-methylpropionitril


für Aminosäuren

Strecker-Synthese

1

Cyanhydrin

C- => C+ …… Umpolung

14


5.2.2c: Retrosynthese von tertiären Alkoholen

OHOH Me+

ëÅ


1


OHO

OH

MgI

Et2O

ëMeÅ

Me

5.2.2c: Synthese von 2-Phenyl-propan-2-ol


1(Dimethylphenylcarbinol)

15


5.2.2d: Retrosynthese von Propargyl-Alkoholen

OHC C H C C HOH +

ëÅ


1


OHC C H

O

C C HH-C C H

C C H

OH

Na

ë

Å

fl. NH3

Na

5.2.2d: Synthese von 2-Phenyl-but-3-in-2-ol


1

(Propargylalkohol)

16


Pericyclische Reaktion mit Elektronenverschiebungen

OH

OH

COOMe

COOMe

COOMe

MeOOC

FGI

+

5.2.3. Aufbau von einfachen Molekülen mit pericyclischen Reaktionen

1

DA


5.2.4: Beispiele: Aufbau von einfachen Molekülen mit pericyclischen Reaktionen

5.2.4a: Retrosynthese von Cyclohexen-Derivaten aus Butadien

COOEt COOEt

+

1

DA

17


COOEtCOOEt+

r.t.

5.2.4a: Synthese von Cyclohex-3-en-carbonsäureester


1


OHO

+FGI

5.2.4b: Retrosynthese von Cyclohexen-Alkohol


1

DA

18


OH

OO

+

NaBH4

r.t.

FGI

5.2.4b: Synthese von Cyclohex-3-enyl-methanol aus Butadien

Natriumborhydrid greift Aldehyde, Ketone an, aber nicht EsterLithiumaluminiumhydrid reduziert alle CarbonylverbindungenKeines greift isolierte Doppelbindungen an


1


5.2.4c: Retrosynthese von anellierten Heterocyclen aus Butadien

O

O

OO

O

O

+


1

DA

19


O

O

O

O

O

O

+r.t.

5.2.4c: Synthese von 3a,4,7,7a-Tetrahydro-isobenzofuran-1,3-dion

(Tetrahydrophthalsäureanhydrid)


1


5.2.4d: Retrosynthese von Bicyclo-Derivaten aus Acrolein

O

O

OO

+


1

DA

20


O

O

OO

+r.t.

5.2.4d: Synthese von Bicyclo[2.2.1]8-oxaheptan-2-carbaldehyd


1


ZM (TGT) ist dieser Alkohol

An diesem Beispiel werden Wege und Irrwege durchprobiert

1) Erkennen von Strategische Bindungen (mehrere Möglichkeiten für Bindungsbrüche)

2) Ladungszuordnung an Fragmente (jeder Bindungsbruch: 2 mögliche Ionen) - Polarität am Kohlenstoff beachten

3) Ziel: leicht zugängliches Ausgangsprodukt bzw. Synthetisches Äquivalent suchen - Chemikalien-Kataloge für kommerziell erhältliche Reagenzien

OH

5.3 Bindungsbruch-Alternativen suchen

1

21


OH

OH OH

Br BrMgO

???

Åë Åë

ZM (Zielmolekül)

Synthetische Äquivalente (Reagenzien)

Synthone

5.3.1 Retrosynthetische Analyse (1)

1


Grignardreaktion

OBrMg

O MgBr+

ZM

Aus der Analyse (Ermittlung der Synthons) folgt Synthesemöglichkeit:

1

22


2) alternative Grignard-Verbindung

OH

Mg-BrO

O

BrMg

(2) (3)

+

+

5.3.2 Zwei weitere Möglichkeiten:

3) Epoxid + Grignard-Verbindung

1


OH O

CH2

O

O

Br

FGI

Åë

Zuerst FGIFGI(Reduktion eines Ketons zum Alkohol)

5.3.3. Retrosynthetische Analyse mit FGI

1

23


1) Carbanionbildung aus dem Keton2) Alkylierung der CH-aciden Verbindung 3) Reduktion zum Alkohol

OBr

O1.Base

LiAlH4

ZM

2.FGI

Aus der Analyse (Ermittlung der Synthons) folgt Synthesemöglichkeit:

1


FGI ..... z.B. ungesättigte Ketone + Grignard-Vb.

5.3.4 Weitere Möglichkeiten

OH

O

O

LiCu

LiCu+

+

δ+

δ+

oder ungesättigte Ketone + Cuprate

1

24


5.3.4.1a: Retrosynthese: Alkylierung zu einem cyclischen 2-Alkylketon

5.3.4.1: Retrosynthetische Analyse, Formulierung der Synthons

O O

+ÅMeë

Nebenprodukt?

1


O CH3 I OOO

O

O

N NN

Base

ÅMeë

Base

+ë

+

5.3.4.1a : Synthese -Alkylierung von Cyclohexanon zu 2-Methylcyclohexanon

- Bildung von Nebenprodukten

Keto-Enol-Tautomerie


1

Stork-Reaktion

25


5.3.4.1b: Retrosynthese -Bildung eines 3-Alkyl-Cyclohexanols aus einem Alkylanion /FGI

OH O OFGI

+ë

EtÅ


1


OHOO

Et

O

LiAlH4Et2CuLi

ëÅ

FGI

5.3.4.1b : Synthese von 3-Ethylcyclohexanol über 3-Ethylcyclohexanon und FGI


1

Achtung: bei EtLi als NP 1,2-Addition

Gilman-Cuprat

26


5.3.4.1c: Retrosynthese – Bildung eines Carbinols aus Alkyl-Anion

OH OH

+ë

Å


1


OH

O

MgBr

OH

Et2O

ëÅ

5.3.4.1c : Synthese von 2-Methyl-1-phenyl-propan-2-ol


1(Benzyl-dimethylcarbinol)

27


5.3.4.1d: Mehrstufige Retrosynthese: aus Alkylanionen und FGI-Schritt

O

O

O OH

OHC

+

+

ë

ë

ëë

Å Å

FGI


2


5.3.4.1d : Mehrstufen-Synthese zu 3-Phenyl-1-(2-phenylethyl)propyl-kohlensäureethylester

O

O

O

OH

MgBr

O

O

OCH2MgBrOH

Cl O

O

MgBr

O

1. HBr2. Mg

Base

ë

ë

ë

FGI


2

28


Synthon Synthetisches Äquivalent

Partielle positive Ladung am C-Atom:

durch elektronegative Substituenten

6.1 Synthone - Synthetische Äquivalente(Kationen)

Me S O-RO

O

R R

OH

R R

O

R

OHO

R

R

OH

R

O

R R-Hal,

(R= Alkyl R # Aryl)

Å

Å

Å

Å

Br+ (->Br2), Cl+ (->Cl2), RS+ (->RSCl)-OH+ (OsO4)

X Å

2


R

O

R CH3

O

R

O

OEt

O

O

EtO CH3

O

EtO

O

OEt

O

EtO

CH CH

CH NR PPh3

R R-Mg-Br, R-Li, LiCuR2ë

ë

ë

R=PPh3

COOHë

ë Å

Synthon Synthetisches Äquivalent

Partielle negative Ladung am C-Atom: - durch Metallsubstituenten, Wittig-Ylid, Cyanid- durch CH-acide Verbindungen

6.2 Synthone - Synthetische Äquivalente(Anionen)

2

29


1. Schlüssiger Mechanismus:keine ungewöhnlichen Intermediate mit hohem Energieinhalt

2. stärkste Vereinfachung:Intermediate müssen gut zugänglich sein, keine kompliziert herstellbaren Verbindungen: oft gibt die Zerlegung in der Mitte die größte Vereinfachung

3. Praktikable Reaktionsbedingungen geringer apparativer Aufwand, hohe Ausbeuten, keine komplizierten Reinigungsschritte

4. Funktionelle Gruppenam Ende der Reaktionssequenz einführen

6.2.1 Auswahl der "besten" Methode

2


1. Geringe Anzahl von SynthesestufenVorzug von konvergenter Synthese gegenüber linearer Synthese

Linear:A −> B −> C −> D −> ZM........4 Stufen

bei 90% pro Schritt:(0.9^4)= 66% Gesamtausbeute bei 70% pro Schritt:(0.7^4)= 24% Gesamtausbeute

Konvergent: A −> BC −> D ZM längster Weg = 2 Stufen

bei 90% pro Schritt:(0.9^2)= 81% Gesamtausbeute bei 70% pro Schritt:(0.7^2)= 49% Gesamtausbeute

6.2.2 Synthesestufen

2

30


1. Computerunterstützte SyntheseplanungLHASA, CAMEO, WODCA, EROS, AIPHOS, CASP, CHAOS

2. ReaktionsdatenbankenBEILSTEIN REAXYS - ReactionsSCIFINDER SCHOLAR (Chemical Abstracts, Medline...)REACCS ISIS-Reaktionsdatenbank

3. Chemikalienkatalogeauch auf CD-ROM, oder im Internet

6.2.3 Hilfsmittel zur Auswahl

2


- Substitution am gesättigten C (SN oder SE)

- Substitution am Aromaten (SE, SN)

- Oxidation - Reduktion

- Eliminierung - Addition

7. Synthesewege zu den wichtigsten organischen Strukturelementen

- Cycloaddition- Pericyclische Reaktionen

- Carbonylreaktionen- Carboxylreaktionen

- Reaktion an Kryptobasen

- Katalyt. C-C-Verknüpfungen

Reaktionstypen

2

31


- Alkane, Cycloalkane- Alkene- Alkine

- Aromaten

- Aromat. Amine, - Diazonium-Verb. - Halogenverb., Grignard

7. Synthesewege zu den wichtigsten organischen Strukturelementen

- Alkohole, Ether, Glykole - Phenole

- Amine

- Aldehyde, Ketone

- Carbonsäuren

- CH-acide Verbindungen

Strukturtypen und Strukturelemente

2


7.1 Kohlenwasserstoffe

2

Alkane, CycloalkaneAlkeneAlkineAromaten

C-C-VerknüpfungFGI: Oxidation

ReduktionAdditionEliminierung

Oxidationsstufe 0 und 1

32


7.1.1 Alkane

C C

2

Oxidationsstufe 0

C-C – Verknüpfung oder Reduktion von C=C


7.1.2a Alkane (Hydrierung von C=C)

C C

C C OH C C X

C C

- H2O

HX

- HX

H2Kat

2

… FGI

… FGI

33


7.1.2b Alkane (Reduktion von C-O)

C C

C C O

O

SMeC C OS

O

R

O

nBu3SnH

AIBNLiAlH4

2

Barton

…FGI


7.1.2c Alkane (Reduktion von C=O)

C C

C CO

Zn/HCl/Hg

C CO

N2H4/KOHClemmensen

Wolff-Kishner

2

…FGI

34


7.1.3 Alkane (Subst., Eliminierung)

C C

C C MgX C C COOH

H2O ∆T - CO2

2

…FGI


7.1.4 Alkane (durch C-C-Verknüpfung)

C C

CCuLi

CC X

C X

C Li

C X

22 Na

CuI

Et2O abs

WurtzCorey-House

2

35


7.1.5a Retrosynthese - Unsymmetrische Alkane

7.1.5 Beispiele zu Alkansynthesen

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11 +4 7

ë Å

2


2

3

4

5

6

7

8

9

10

11Cu

Cl

Li 7

4 4

Å4ë

7.1.5a Synthese von Undecan

Corey-House-Cuprat-ReaktionGilman-Cuprat


2

36


7.1.5b Retrosynthese - Symmetrische Alkane

612+

6Å

ë


2


Cl

NaClNa

- 2 NaCl

ë

Å

7.1.5b Synthese von Dodecan

Wurtz-Alkansynthese


2

37


7.1.5c Retrosynthese : Alkan durch Hydrierung von C=C

NH

N

OH

N

OH+

FGI

ëÅ

FGI


2


7.1.5c Synthese von 2-Propylpiperidin

N

N

NH

O

N

OH

N Me

OH

Base

Pt/H2

ConiinSchierlingsgift

H+

-H2O

ë Å

FGIFGI


Coniin-SyntheseLadenburg

2

38


7.1.5d Retrosynthese – Monoalkyl-Aromaten über FGI

OFGI

Åë

+

Åë

+


2


OCl

O

Cl

O

AlCl3 Zn/HCl

AlCl3

Å FGI

7.1.5d Synthese von n-Propylbenzen


2

Friedel-Crafts Reaktion

39


7.1.5e Retrosynthese – Verzweigte Alkylaromaten

FGI

+ Åë


2


ClCC

Na

H2 - Pd/C

ë Å

NaOEt

FGI

7.1.5e Synthese von (3,3-Dimethyl-butyl)-benzen


2

40


7.1.5f/g Retrosynthese – Monoalkyl-Aromaten über FGI

O

OHO

FGI FGI

+

+

Å

ë

A B

ÅëÅ

FGI


2


7.1.5f Synthese von n-Pentylbenzen

Br PPh3

O

PPh3

PPh3Base

H2, Pd/C

- HBr

- Ph3P=O

Å ë

Weg A

Åë

FGI

Wittig-Reaktion


2

41


7.1.5g Synthese von n-Pentylbenzen

OCl

O

O

AlCl3

Zn/HCl

ÅWeg B

FGI

Friedel-Crafts


Acylierung

2


( )n

7.2 Cycloalkane

2

Oxidationsstufe 0

C-C - Verknüpfung(Reduktion wie bei Alkananen)

42


X X

( )n

( )n

COOEt

COOEt

X

X

( )n

n = 0-3

2 Na

Wurtz

-Na+

- CO2

n = 0-4

7.2.1 Cycloalkane (Synthese durch Subst.)

2


( )n

C

H

H

CH2I2

n = 0

7.2.1 Cycloalkane (Synthese durch Add.)

Simmons-Smith

2

43


7.2.2.a: Retrosynthese von Cyclopentan

7.2.2 Beispiele zu Cycloalkansynthesen

Åë

2


Br

Na

Br

Br Na

ë

Å

7.2.2a Synthese – Ringschluss zu Cyclopentan

Wurtz-Synthese


2

44


7.2.2b Retrosynthese zu Cyclohexancarbonsäure

COOH COOR

Akz+ ëë

ÅÅ


2


COOEt

COOEt

Br

BrCOOEt

COOEt

COOH

COOHCOOH

Na2CCOOEt

COOEt

COOR

Akz

NaOEt

Temp.

1. NaOH2. HCl

-2 NaBr

- 2 EtOH

- CO2

ëë

Å

Å

7.2.2b Synthese von Cyclohexan-carbonsäure


2

45


7.2.2c Retrosynthese von Cyclopropan

CH

H+


2


CH

H

CI

I H

H Zn

7.2.2c Synthese von Cyclopropan


Simmons-Smith-Reaktion

2

46


7.3 Alkene

3

Oxidationsstufe 1

Addition, Eliminierung


H X

X X

N+

RR

R

OH-

-HXOH-

-NHR3

Zn

-ZnX2

7.3.1a Alkene (Synthese durch Eliminierung)

Hofmann

3

…FGI

47


H OHH O TosH+

- H2O

Temp

- TosOH

7.3.1b Alkene (Synthese durch Eliminierung)

3

…FGI


H H Kat.

- H2

H2Kat

7.3.1c Alkene (Synthese durch Add., Elim.)

Lindlar

3

zu cis-Alken…FGI …FGI

48


OPRR

R

- +-R3P=O

+

7.3.1d Alkene (Synthese durch C-C-Verknüpfung)

Wittig-Reaktion

3

Wittig: ohne Aktivierungsgruppe, ohne FGIAlkin: ohne Aktivierungsgruppe (+ nachher FGI) Grignard: ohne Aktivierungsgruppe (+ nachher FGI)Aldol: mit Aktivierungsgruppe (+nachher 2x FGI)


7.3.2a Retrosynthese von Cyclohexen (FGI)

7.3.2 Beispiele zu Alkensynthesen

OH OFGIFGI

3

49


OHO NaBH4

- H2O

H3PO4

7.3.2a Synthese von Cyclohexen durch Reduktion und Eliminierung


3


7.3.2b Retrosynthese von Alkyliden-cyclohexan

OH

+

Åë

Å


3

50


OP

PhPh

PhCl P

PhPh

Ph

OH

- Ph3POBase- HCl

Å ë Å

7.3.2b Synthese von(1-Methylpropyliden)cyclohexan


Wittig-Reaktion

3


7.3.2c Retrosynthese vonsubstituierten unsymmetrischen Alkenen über Eliminierung

X

FGI


3

51


O TosOH

X

TosCl ∆T

Base-HCl

- TosOH

7.3.2c Synthese von 3,3-Dimethyl-but-1-en


3


7.3.2d Unsubstituierte unsymmetrische Alkene –Retrosynthese über Eliminierung

N+ N Å+

FGI FGI


3

52


N+

NH2

Me

MeI ∆T

Base -NMe3

Å

7.3.2d Synthese von 1-Buten


Hofmann-Eliminierung

3


7.3.2e Retrosynthese – Alken über Carbanion


O OHOFGI

+ ë

Å

3

53


O

OOH

HH

O

O

OH

OH

Base

H+

ë

Å

-H2O

7.3.2e Synthese von Zimtaldehyd


3

Aldol-AdditionAldol-Kondensation


7.3.2f Retrosynthese – Alken über Alkylanion + FGI


OH+

ëÅFGI

3

54


OBrMg

OH

OH

H+ -H2O

ë

Et2O

Å

7.3.2f Synthese von Stilben


3


7.3.3a Retrosynthese – Alken über Alkylierung von Dianion + FGI

7.3.3 weitere Beispiele zu Alkensynthesen

+ +Å Åë ë

FGI

3

55


7.3.3a Synthese von MuscalurC C HH

C C H

C C

H H

Br

Br

C C HLi

Pd/H2, Lindlar Katalysator

2)

n-BuLi

n-BuLi

Å

1)

Muscalur = Sexpheromon der weiblichen "gemeinen Hausfliege"


3


7.3.3b Retrosynthese – Alken/Cycloalken über Cycloaddition und Olefinierung


O

O

+

+

δ+

ë

Å

FGI

3

DA FGI

56


7.3.3b Synthese von[3-(Cyclohex-3-enyl)prop-2-enyl]benzen

Br Ph3P

O

H

O

H

PPh3Base

+

Wittig-Ylid

ë

Base


Diels-Alder

Wittig-Olefinierung

3


7.3.3c Retrosynthese – Cycloalkenylbenzen über Keton


OH

OH

OH+FGI ëÅ

3

57


7.3.3c Synthese von Cyclohex-1-enyl-benzen

O

MgBrOH

OH

H2, Pd/C

H3PO4

- H2O

ë

Et2O

Å


3


7.3.3d Retrosynthese - Alken aus Phenethylanion + FGI


OH

OH + ë

FGI

Å

3

58


7.3.3d Synthese von (3-Methylbut-2-enyl)benzen

MgBrOH

O

OH

H3PO4 - H2O

Åë

Et2O


3


7.3.3e Retrosynthese – Allylbromid aus Keton + FGI / Umlagerung


Br

OHOH

OH

HHOH

+ oder

Allyl-Kation

+ ë

FGI

FGI

Å

3

59


7.3.3e: Synthese von Allylbromid

C CH H

OH

CH

OH

Br

O

H

C C HNa

OH

HBr

H2-Pd/CNa, NH3 (liqu.)

Lindlar

ë Å


3


XHOHH

XXHH

HX

H+

X2

H2Pd/C

H2OH+

7.4.1a Alkene (Reaktionen durch Additionen)

3

…FGI

60


7.4.1b Alkene (Reaktionen durch Oxidat., Subst.)

OH

Br

OOBH3NaOHH2O2

NBS Peroxid

O3

+

Hydroborierung

Allylstellung

3


7.4.1c Alkene (Reaktionen durch Oxidationen)

OHOH O

OsO4 oder KMnO4 R-CO3H

Prilezajew

3

61


7.4.2a: Retrosynthese –Addition von Wasserstoff an die C=C (FGI / Hydrierung)

7.4.2 Beispiele zu Alkenreaktionen

FGI

3


H2, Pd/C

7.4.2a: Synthese: Hydrierung von Cyclohexen zu Cyclohexan


3

62


7.4.2b: Retrosynthese -Addition von Wasser an die C=C (FGI / Hydroxylierung)


OH

FGI

3


OH

H+/H2O

7.4.2b: Synthese von Isopropanol durch Hydroxylierung der C=C


3

(Markownikoff)

63


7.4.2c: Retrosynthese von cis-Glykolen aus C=C (FGI)


OHOH

FGI

3


OHOHKMnO4 oder OsO4

7.4.2c: Synthese von (1R,2S)-Cyclohexan-1,2-diol


3

64


7.4.1d Retrosynthese –Halogensubstitution in Allylstellung / FGI


Br FGI

3


Br

N-Br

O

O

7.4.1d Synthese von 3-Bromcyclohexen


3

65


7.4.1e Retrosynthese – Oxidative Spaltung von C=C


O

O

FGI

3


O

O

O3, H2

7.4.1e: Synthese: Oxidative Spaltung von Cyclohexen zu Hexandial

Reduktive Ozonolyse


3

66


7.4.2a: Retrosynthese – Halogenaddition an C=C

7.4.2 weitere Beispiele zu Alkenreaktionen

Br

BrH

H

FGI

3


Br

BrH

H

Br2 Br+

7.4.2a: Synthese von(1S,2S)-1,2-Dibromo-cyclohexan


3

67


7.4.2b: Retrosynthese – Hydrobromierung von C=C


H

Br

FGI

3


H

Br

HBr

7.4.2b Synthese von 4a-Bromo-decahydro-naphthalen


3

68


7.4.2c: Retrosynthese – Symmetrisches Bromalkan


HH

HHCH3

Br CH3

H

H

H

FGI

3


HH

HHMe

BrMe

Br

HBr

7.4.2c: Synthese von 2-Bromethan


Markownikoff-Addition

3

69


7.4.2d: Retrosynthese – Oxiran-(Epoxid)-bildung


OCH3

H H

H

HH

OHHCH3

Br

CH3

H

H

H

FGI

FGI

3


OCH3

H H

H

HH

OHHCH3

Br

CH3

H

H

H

NaOH

R-CO3H

7.4.2d: Synthese von Oxiranen (Epoxiden)

Bromhydrin (vic.)


Prilezajew

3

70


C C H

7.5 Alkine

3

Oxidationsstufe 3


C C H

H X

H

X

H

XH

H

H C CC C R

KOH

-HX

NaNH2

- HX

Met

Metallierung

R-X

Ethinylierung

R = Acyl, Alkyl

Met

7.5a Alkin-Synthesen

Reppe3

71


C C

HO

OR

H X H

H

O

H HH2O oderRXH

Kat.Carbonylierung

HX

H+

Vinylierung

H2O

H2Lindlar-Kat

C=O

7.5b Alkinreaktionen

Reppe

3


7.5.1a Retrosynthese – Alkinsynthese durch FGI

7.5.1 Beispiele zu Alkinsynthesen

FGI FGI FGI

4

72


H

Cl

Cl

Cl

H

HCl2 Base

- HCl

Base - HCl

7.5.1a Synthese von Ethinylbenzen aus Styren


4

(Phenylacetylen)


7.5.1b Retrosynthese – Alkinsynthese durch Reppe-Alkinylierung


OH

OH

OHH

HOH

H

H+ +ë ë ÅÅ

4

73


OH

OH

OH

HH

H

OH

H

H

HH

Base

Na

Åë

7.5.1b Synthese von But-2-ine-1,4-diol durch Reppe-Ethinylierung


4


7.5.2a Retrosynthese – Vinylierung von Alkinen

7.5.2 Beispiele zu Alkinreaktionen

O HH

FGI

4

74


O

HH

OH

H2O

Vinylierung

7.5.2a Synthese von Acetaldehyd aus Acetylen


Reppe

4


7.5.2b Retrosynthese – Hydrierung von Alkinen zu Alkenen


FGI

4

75


H2/Pd/CaCO3 (Lindlar-Kat.)

7.5.2b Synthese von (2Z)-But-2-en durch Reduktion von But-2-in

Selektive Reduktion von Alkinen zu cis-Alkenen


4


7.5.2c Retrosynthese – Carbonylierung von Alkinen


O

NH2

HNH3

+ COëδ+FGI

+

4

76


O

NH2

HH

+ NH3

(Ni[CO]4-Kat.)

Carbonylierung

CO

7.5.2c Synthese von Acrylamid aus Acetylen


Reppe

4


7.5.2d Retrosynthese – Alkin als Carbanion


OHOH OH

+ ëÅ

FGI

4

77


OOH

OH

CC

OH

Na

ë

Base

H2/Pd/CCaSO4

Å

Ethinylierung

7.5.2d Synthese von 2-Methyl-1-((E)-propenyl)-cyclohexanol aus Propin


Reppe

4


7.5.2e Retrosynthese – Cyclisierung von Alkinen


HH

4

78


HH

Ni[CN]2

Cyclisierung

7.5.2e Synthese von Cyclooctatetraen aus Alkin


Reppe

4


7.6 Aromaten

4

Oxidationsstufe 1

79


Akz X

Akz

+

Kat.- 2 H2 - HX - H2

+Kat.- H2

7.6.1 Aromaten - Synthese

4


7.6.2.a Retrosynthese –Pericyclische Reaktion und Aromatisierung

7.6.2 Beispiele zu Aromaten-Synthesen

OMe

CO2Me

CO2Me

OMe

CO2Me

CO2Me

OMe

OH OMe OMe O

COOMe

COOMe

+

+

FGI

ë

δ+

ÅFGI

4

80


7.6.2a Synthese eines asymmetrischen Terphenyls

OH

CH2Br

OMe OMe

PPh3

O

H

OMeOMe

CO2Me

CO2Me

OMe

CO2Me

CO2Me

C C CO2MeMeO2CO2

2. Base1. Ph3P

2. Br2, hν

1. (Me)2SO4, Base

- Ph3P=O


Warum Bromierungphotochemisch?

Wittig

Diels-Alder

4


7.6.2.b Retrosynthese von Olivetol


OH

OH

C5H11 O

OH

C5H11

LG

OHLG

O C5H11

CH2

FGI

ë

ë

δ+

Å

4

81


O C5H11

CH2

O

OH

C5H11

OBr

H

OMe

OHLG

O

OH

C5H11

O O

OMeOMe

O C5H11

OH

O C5H11O

OH

C5H11

OH

H

OMe

OH

OH

C5H11

DMF

160 °C

1. NaOEt2. HCl

ë

ë

Br2

- HBr

- MeBr

HCl

δ+

Å

- CO2

7.6.2b Synthese von 1,3-Dihydroy-5-pentylbenzen (Olivetol)


Olivetol ist eine Cannabinol-Vorstufe

4


SO3H

OH

NO2 NH2

Br

HNO3

Kat.H2

H2SO4

NaOHBr2

[H]

Grignard

7.7.1 Aromaten – Reaktionen (FGI)

4

82


ClO

R

OAlkyl

CH2=OHClR-COCl

Alkyl-XPOCl3

DMF

7.7.2 Aromaten – Reaktionen (C-C)

Vilsmeyer

Friedel-Crafts

Friedel-CraftsBlanc

4


N N+

R

R

R

Br

R

I

RCu

R

I

R

Alkyl

R

Na

Alkyl-BrNa

7.7.3a Halogenarene, Diazoniumsalze

Wurtz-Fittig

7.7.3 Aromaten – Reaktionen (C-C)

Gomberg-Bachmann

4Ullmann

83


Br

O

OEtH

H

Et3N, DMF

O

OEtPd(OAc)2

7.7.3b Pd-katalysierte Kupplung von Halogenarenen mit Alkenen

auch mit Vinylhalogeniden, Triflatenals Kat. auch Pd(0)-Komplexereagiert auch enantioselektiv

7.7.3 Aromaten – Reaktionen (C-C Kreuzkupplung)

Heck-Fujiwara-Kupplung

4


Cl

C5H11H

CuI, Et2NH

C5H11Pd(PPh3)4

7.7.3c Pd-katalysierte Kupplung von Halogenarenen mit Alkinen

auch mit Vinyl-Halogeniden/OAcfür viele Antibiotika-Synthesen


Sonogashira-Kupplung

4

84


BOH OH

NH

Br

O NH

O

Pd(PPh3)4

TlOH

7.7.3d Pd-katalysierte Kupplung von Halogenarenen mit Phenylborsäuren

auch mit Vinyl-Boraten, Vinylhalogeniden und Triflatenstatt Borsäuren auch BorsäureesterstereoselektivBasen: Alkoholate, KOH, K3PO4


Suzuki-Kupplung

4


OTf

CH3

CH3CH3 SnBu3

CH3

CH3CH3

Pd(PPh3)4

7.7.3e Palladiumkatalysierte Kupplung von Zinnarenen mit Vinyltriflaten

auch mit Vinyl-Halogenidenfür viele Naturstoffsynthesen

dzt. ca. 50% aller Cross-Coupling-Synthesen


Stille-Kupplung

4

85


CH3CH3

CH3

CH2

HCCH2

CH3CH3

CH3

+ë

Å

7.7.4 Beispiele zu Aromatenreaktionen

7.7.4a Retrosynthese – Arylierung/Alkenylierung

4


7.7.4a Synthese von Vinyl-Cyclohexen durch C-C-Kreuzkupplung

CH3CH3

CH3

CH2OTf

CH3CH3

CH3

CH2

SnBu3

Pd(PPh3)4

HCCH2

CH3CH3

CH3

LiCl, THF

78%

+

ë

Å

Stille-Kupplung


4

86


OMe

N

OMe

Në

Å+


7.7.4.b Retrosynthese – Arylierung/Alkenylierung

4


7.7.4b Synthese eines 2-Aryl-pyridins

OMe

N

OMe

B(OH)2N

Br Pd(PPh3)4

KOt-Bu

N

OMe

DME 18 h reflux

83%

+

Åë

Suzuki-Kupplung


4

87


X

XY

X

YX

Y

7.8. Aromaten Elektrophile Zweitsubstitution (FGI)

4

ortho

meta

para


NO2

NO2

NO2

Cl Cl

NO2

NO2

NO2

ClNO2

HNO3/H2SO4

30% para

HNO3/H2SO4

40 °C82%

HNO3

17% ortho

0 °C65%

100 °C93%

+

+

7.8.1 Aromaten –Richtung der elektrophilen Zweitsubstitution

4

88


7.8.2a: Retrosynthese – Acylierung von Aromaten

7.8.2 Beispiele zur elektrophilen Zweitsubstitution an Aromaten

O

MeO MeO

O+

δ−Å

4


O

MeOMeO

O

Cl

O

AlCl3

Å

7.8.2a: Synthese – 4-Methoxyacetophenon


Friedel-Crafts-Acylierung

4

89


7.8.2b: Retrosynthese - Alkylierung an Aromaten über FGI


OMe OMe

O

OMeO

+

δ−

δ−

Å

FGI

4


OMe

Cl

O OMe

O

OMe

O

Zn/Hg/HCl

AlCl3

Å

7.8.1b Synthese: 1-Methoxy-4-propylbenzen


Clemmensen-ReduktionFriedel-Crafts-Acylierung4

90


7.8.2c: Retrosynthese: p-Halogenierung von Halogenaromaten


Cl

Cl

Cl

δ−

+ Cl+

FGI

4


7.8.2c Synthese – 1,4-Dichlorbenzen

Cl

Cl

Cl

ClCl

Cl2

65%

35%

-HCl

Cl+

FeCl3


4

91


7.8.2d: Retrosynthese von 2-Nitrophenol

7.8.2d weitere Beispiele zur elektrophilen Zweitsubstitution an Aromaten

OHNO2

OH

+ NO2+

δ+δ+

δ+

FGI

4


OHNO2

OH HNO3

NO2+

H2SO4

7.8.2d Synthese von 2-Nitrophenol

7.8.2 weitere Beispiele zur elektrophilen Zweitsubstitution an Aromaten

4

92


7.8.2e: Retrosynthese: Dreifachnitrierung


NO2O2N

NO2

NO2O2N

NO2

FGI FGI

4


NO2O2N

NO2

NO2O2N

NO2

CO2HNO2O2N

NO2

HNO3H2SO4

100 °C

KMnO4

∆T - CO2

7.8.2e: Synthese von TNT und Trinitrobenzen


TNT

4

93


7.8.2f: Retrosynthese von 3-Aminobenzoesäure

CO2H

NH2

CO2H

NO2

CO2HFGI FGI

7.8.2 Beispiele zur Substitution von Diazoniumsalzen

4


CO2H CO2H

NO2

CO2H

NH2

Zn/HClHNO3/H2SO4

7.8.2f: Synthese von 3-Aminobenzoesäure


4

94


7.8.1g: Retrosynthese von 4-Aminobenzoesäure


NH2

CO2H

NO2

FGI FGI FGI

4


NH2

CO2H

NO2

CO2H

NO2HNO3H2SO4 KMnO4 Zn/HCl

7.8.1g: Synthese von 4-Aminobenzoesäure


4

95


NH2 N N+NO2 Fe oder Zn/H+ HNO2

7.9 Aromatische Amine

4

Diazoniumverbindung

FGI


N N+

Cl

HBF4

F

ClCu(I)+

CN

CN-

Cu(I)+

I

KI

7.9.1 Reaktionen v. Diazoniumverbindungen(regioselektive Halogenierung)

Sandmeyer

4

Baltz-Schiemann

96


N N+

OH H

H

NH-NH2

PhHSnCl4

H2O

7.9.2 Diazoniumverbindungenweitere Reaktionen

Gomberg-Bachmann4


7.9.2a: Retrosynthese – Einführung von Nitrilsubstituenten


CN NH2 NO2

FGI

4

97


NO2 NH2 N2

CN

HNO2/H+

CN-

Zn/HClHNO3H2SO4

+

Cu+

7.9.2a: Synthese von 4-Methylbenzonitril


4

Sandmeyer-Reaktion


7.9.2b: Retrosynthese – 1,3-Dihalogen-Aromaten

Cl

Cl

Cl

NO2 NO2

FGI FGI


4

98


Cl

ClCl

Cl

Cl

Cl

NH2

Cl

NO2NO2

ClCl

Cl

NO2

Cl2

Cl2

HNO3

Zn/HCl1. HNO22. CuCl

FeCl3

7.9.2b: Synthese von 1,3-Dichlorbenzen


Sandmeyer-Reaktion4


7.9.2c: Retrosynthese von 3-Nitrophenol


OH

NO2

NH2

NO2

NO2

NO2

FGI FGI

4

99


NO2

NO2

NH2

NO2 NO2

N2

OH

NO2

OH-

HNO2/H+H2SHNO3H2SO4

+

- N2

7.9.2c Synthese von 3-Nitrophenol


4


Cl

NO2

NO2

Cl

NO2

NO2

OMe

NO2

NO2

OMe

N NNH2

H

N NH2

COO-

N=N+

NH-R

-MeOH

- HCl

NaNH2/NH3

- - NaH

∆T

- CO2- N2

R-NH2

Base

7.10 Aromaten - Nucleophile Substitution

Meisenheimer-Komplex

Tschitschibabin-Reaktion

5

100


IR

O-R'R

Cu(I)

R CNCuCN

R'-OH

Base

Base

7.10 Aromaten – Nucleophile Substitution

Rosenmund-von Braun

Ullmann

4

mit aromat. Heterocyclen oder desaktivierten Aromaten


NH

NO2

NO2

CO-NHR

R'

NO2

NO2

HN

CO-NHR

R'

Å

ë

FGI

7.10.1a Retrosynthese: Amin-Substitution am Aromaten(Addition-Eliminierung)

7.10.1 Beispiele zur nucleophilen Substitution an Aromaten

5

101


F. Sanger (Insulinstruktur: NP 1958, DNA-Sequenz: NP 1980)

F

NO2

NO2

Cl

NO2

NO2

Cl HNO3H2SO4 KF

7.10.1a2 Synthese: Herstellung von 2,4-Dinitro-1-fluorbenzen


Sangers Reagens

5


F

NO2

NO2

F

NO2

NO2

N RH H

NH2 R

NO2

O2N

NH

NH

NHO

O

R"

R' R"'

O

OH

NO2

O2N

NH O

R'OH NH2

O

R"OH NH2

R"'

O

OH

- HF

H+

Å

ë

7.10.1a2 Synthese: Aminsubstituierte Dinitroaromaten


Endgruppenbestimmung von Peptiden (Sanger)5

102


ëÅ

ë

Å

7.10.1b Retrosynthese: Cycloaddition an Aromaten(Eliminierung/Addition)


5


7.10.1b Synthese: 9,10-Dihydro-9,10-o-benzeno-anthracen

COOH

NH2

Å

Å

ë

ë

i-C5H11ONO


5

Triptycen

103


X

7.11 Halogen-Alkane

5

Oxidationsstufe 1


Br

OH

X XX

NBSHX HXX2

7.12.1 Halogen-Alkane - Synthese

5

104


X

Nu CN CR3 Mg-X

Nu-

CN- -CR3Mg

Nu = OH, OR, SH, SR, NR2, ONO, N3

7.12.2 Halogen-Alkane - Reaktionen

Grignard-Reagens

5


R Mg-X

R1

R2R OH

R1

R

R OH

H

R1

R OH

R COOH

R CH2-OH

R1-CO-R2

CH2=O

R1-COOR2

oderR1-COCl

R1-CH=O

CO2

7.13.1 Grignard – Carbonyl-Reaktionen

5

105


R Mg-X

R1

RNH

O ROH

R1-CN

H2O

R-H

7.13.2 Grignard - Reaktionen

5


BrO

O

BrZnO

O

R R

O

R R

OHOO

Zn

1. Et2O/Toluen2. H+, H2O

7.13.3 Grignard-analoge Reaktionen

Reformatsky-Reaktion

5

106


R NO

OH

MeR'

Me

R

O

R'R' MgCl

RO

O

Me

Me

N H+, H2O

- MeNH-OMe1. Et2O2. H+, H2O

7.13.4 Grignard-analoge Reaktionen

Weinreb Ketonsynthese

5


OH

7.14. Alkohole

5

Oxidationsstufe 1

107


OH

X

O

O

R

H2O

R2BHH2O2/OH- OH-

OH-

7.14.1 Alkohole – Synthesen Addition, Substitution

5


OH

O

OO

OR

4 [H] 2 [H]

R-Mg-X

7.14.2 Alkohole – Synthesen Reduktion von C=O

Grignard

5

108


7.14.3a: Retrosynthese: Alkohole durch Alkinaddition

OHOH C Cë

+

Å

7.14.3 Beispiele Alkoholsynthesen

5


O

OHCH CH

OH

CH C

CH C

Li

BuLi

Å

ë

7.14.3a Synthese: 2-Phenyl-but-3-in-2-ol


5

109


7.14.3b: Retrosynthese: Alkohole über Cyanhydrin


OH

N

OH C N+ ë

Å

5


OH

N

O

OH C N

H+

ëÅ

NaCN

7.14.3b Synthese: 2-Hydroxy-2-methyl-propionitril


5

110


7.14.3c: Retrosynthese: Alkohole über Grignard-R.

OH OH

CH3CH2+ ë

Å


5


OH

O

CH3CH2

OH

Et-MgBrEt-Br

Mg

ëÅ

7.14.3c Synthese: 2-Phenyl-butan-2-ol


5

111


7.14.3d: Retrosynthese: tert. Alkohole mit 2 identischen Substituenten über Grignard-R.

OHOH+ 2 Et

ëÅ

Å


5


OO

OHMg-Br

O

2

Å

Å

7.14.3d: Synthese: 3-Phenyl-pentan-3-ol


5

112


7.14.3e Retrosynthese: Alkohole durch Reduktion


O

OOHO

O+

FGI

5


O

O OHO

O+LiAlH4

FGI

7.14.3e Synthese: Cyclohex-3-enyl-methanol


Natriumborhydrid greift Aldehyde, Ketone an, aber nicht EsterLithiumaluminiumhydrid reduziert alle Carbonylverbindungen

Keines greift isolierte Doppelbindungen an

Diels-Alder

5

113


R OH

ORR

R-OH

XAlkyl

OR'

O

R

R

H+

PX3oderHX

R'-COCloder (R'CO2)O

H3PO4

7.15.1 Alkohole – ReaktionenSubstitution, Eliminierung

5


7.15.2a: Retrosynthese: Ester als FGI-Schritt

O

O

O OHFGI

7.15.2 Beispiele Alkoholreaktionen

5

114


7.15.2a : Synthese: 3-Phenyl-1-(2-phenylethyl)propyl-kohlensäuremethylester

O

O

OOH

Cl O

O

Base


5


7.15.2b: Retrosynthese: Pyransynthese durch δ-Lactonbildung (cyclischer Ester)

O

O

OH

O

OH

O

OHAkz

OH

OH OHH

HO

O

OH

++

Å

ë

ë ÅFGI

ë


5

115


7.15.2b : Synthese: 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-pyran-2-on

OH

H

O

O

OH

O

OHO O

OH O

OH

O

OH

K2CO3 NH3EtOH, 100 °C-CO2

H+

OH

OH

O

OHAkz

OHH

HÅ

ë

Å


5


R OH

OR

OHR'

O

[O]

[O] [O]

7.15.3 Alkohole – ReaktionenOxidation

z.B. - HCl/ CrO3 / Pyridin(Pyridiniumchlorochromat)

- Pyridiniumdichromat, - Oxalylchlorid/DMSO/Triethylamin

SWERN-Oxidation

K2Cr2O7KMnO4

5

116


7.15.3a Retrosynthese: Alkohole über Mehrfach-Grignard / Oxidation

7.15.3 Beispiele Alkoholsynthesen/Reaktionen

OHOH

H

OH

H

OH

OH

H

+

+

+ ë

ë

ë

Å

Å

Å

FGI

5


7.15.3a Synthese: 1-Cyclopentyl-3-phenyl-propan-1-ol

MgBrOH

O

H

BrMg

OH

OH

H

BrMg

O

Pyridin

HCl, CrO3

Å

CH2=O

1.

2. HBr3. Mg

FGI

7.15.3 Beispiele Alkoholsynthesen/Reaktionen

Was entsteht mit stärkeren Oxidationsmitteln

5

117


OHOH O OH

OH

Cl

OH

RO

O OH

H2O/H+

KMnO4bzw. OsO4

HOCl

7.16.1 Glykole durch Oxidation

5


O

R2R1

R2OHR1

OHR1

R2

O

R2R1

MgO

R2R1

Mg H+

7.16.2 Glykole durch Reduktion

Pinakol Reaktion

5

118


OH

SO3H

N=N+

Cl

NaOH/∆Toder Cu/H2O

H2ONaOH

7.17a Phenole - Synthese

5


OH

OHO

O

3 H2 [O]

7.17b Phenole - Reaktionen

5

119


R

R OR

OHR

R-OH

HalR

R-ONa

R-OHH+

H+

7.18 Ether

Williamson Ethersynthese

5


R-CH2-NH2

7.19. Amine

Oxidationsstufe 1

6

120


N-K+

O

O

NH

O

O

N NCOOEt

EtOOCOHR-CH2HalR-CH2

R-CH2-NH2

1)

2)OH-

bzw. N2H4

PPh3

(DEAD)

N2H4

7.19.1. Primäre Amine durch Substitution

Gabrielsynthese

6

Mitsunobu


R-CH2 NO2R-CH2 OH

R-CH2 N3R'-CH2 CNR-CH2-NH2

Pd/H2 LiAlH4oderPd/H2

R-Hal

HCNHN3

oder PPh3/H2O

HN3PPh3DEAD

LiAlH4oderPd/H2

7.19.2. Primäre Amine durch N-Reduktion

Mitsunobu

Staudinger

6

121


R CH

NOH

R CO

NH2

R CH

NH R-CH2-NH2

R-CH=O

Pd/H2

NH3 NH2OH

LiAlH4

LiAlH4

7.19.3. Primäre Amine durch Carbonyl-Reduktion

6


7.19.4a: Retrosynthese: gemischte sekundäre Amine aus Amiden

7.19.4 Beispiele Aminsynthesen

R NH

R'R N

H

R'O

R OH

OFGI FGI

6

122


NHN

H

O

OH

O CH3-NH2 LiAlH4

7.19.4a Synthese von N-Methyl-propanamin aus N-Methylpropanamid


6


7.19.4b Retrosynthese von cyclischen Aminen aus Amiden


NH

NH

ONH2

O

OH

FGI FGI

6

123


NH

NH

ONH2

O

OH - H2O

LiAlH4

7.19.4b Synthese von Pyrrolidin aus 2-Pyrrolidon


6


7.19.4c Retrosynthese von primären Aminen


NH2N

O

O

N

O

O

Åë +

FGI FGI

6

124


NH2N

O

O

NK

O

O

Cl

OH

NH

O

O

NH2-NH2

Å

DEAD, PPh3

7.19.4c : Synthese von Benzylamin


Gabriel-Synthese

6

oder alternativ: Mitsunobu-R.


7.19.4d: Retrosynthese von Aminen aus Cyanid


OHOH

NH2

OHOH

N

OHOH

+ CNë

FGI

Å

6

125


OHOH

NH2

OHOH

N

OHO

OHOH

HCN

FGI

Base

Å

LiAlH4

7.19.4d: Synthese von 4-(2-Amino-1-hydroxy-ethyl)-phenol durch Reduktion des entspr. Acetonitrils


(+-)-Octopamin (Neurotransmitter)6


O OHOH

7.20.1 Aldehyde und Ketone

6

Oxidationsstufe 2

126


O

H

OH

X

X NR

OHOH

[O]

O3

Pb(OAc)2

H+

H2O

OH-

- H2O

7.20.2 Aldehyde und Ketone - Synthese

6

Substit. Addition

Oxidationen


O

R

OH

OH

R R

OH

CN

R-MgX

-HCN

7.20.3a Aldehyde und Ketone – C-Addition

Grignard

6

127


OYR

YR

H

OH

H

H

R-YH

Y = O, SH, NHRed.

Red.

7.20.3b Aldehyde und Ketone – Het-Addition

6


OR

RN

R'

RN

OH

H

NH2

ONH2 CN

R'-NH2

H+

- H2ORed R=H

7.20.4 Aldehyde und Ketone – Aminierung

6

Beckmann-Umlagerung

128


OR

OOH

ORO

[O]

R=H

CF3C(O)OOH

7.20.5 Aldehyde - Ketone – Oxidation/Umlagerung

Bayer-Villiger-Oxidation

6


7.20.6a Retrosynthese von Dioxepinen als cyclische Acetale

O

OOH

O

O

OH

OH

C COH

H HOH

H H++

+

ë ë

FGI

Å

Å Å

ë

ë

7.20.6 Beispiele zu Aldehyd/Ketonreaktionen

6

129


7.20.6a Synthese von 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin

CC

H

H

OH

OH

OH

OH

O

O

O

C

COH

H H

CC

Li

H

OH H+

BaSO4

H2-Pd/C2 CH2=O

ë

ë

Base

Å

BuLi

Å


Corey 1975Intermediat für Maytansin(Antitumormittel) 6


7.20.6b Retrosynthese von ω-Hydroxycarbonsäuren

OHOH

OO

O OFGI

FGI


6

130


7.20.6b Synthese von 6-Hydroxy-heptansäure

OHOH

OO

OOCF3

O

OOHH+

H2O

Bayer-Villiger Oxidation


6


RO

OH

7.21 Carbonsäuren

6

Oxidationsstufe 3

131


RO

OH

R C N

RXX

XR

O

O R'

OH-

OH-

H+ oderOH-

7.21.1 CarbonsäurenSynthese durch Hydrolyse

6


RO

OHR

O

HR CH3

CO2

[O]

R-MgXoderR-Li

[O]

R=Ar

7.21.2 CarbonsäurenSynthesen durch Reduktion/Oxidation

6

132


RO

OHR

O

HR-CH2 OH

Red. Red.

7.21.3a Carbonsäuren – Reduktionen

6


RO

OH

RO

X

RO

OR'R

O

NH2

R C N

R'-OH

PX3oderPX5

NH3

- H2O

7.21.3b Carbonsäuren – Substitut. Reaktionen

6

133


RO

XR

O

OR'

RO

NH2

RO

N3

R N C O

R-NH2

R'-OH

NaN3

NH3

∆T

H2O-CO2

Br2OH-

7.21.4a Carbonsäure-Halogenide – Reaktionen(1)

Curtius

6

HoffmannAbbau


RO

XR

O

CH N2

R CH

C O CH2

O

XR

O

RCH2N2

- N2

H2O

AlCl3

7.21.4b Carbonsäure-Halogenide – Reaktionen(2)

Wolff

Arndt-Eistert

6

Keten

134


Carbonsäure-Synthesen/Reaktionen - Retrosynthese

7.22.1 Beispiele zu Carbonsäure-Synthesen/Reaktionen

N

OO

OH

OH

Oë+Å

FGI

6


N

O

NH

O

OH

OH

BrMg

O H Br

BrMg

HBr

Mg

ë

CO2

7.22.1 Synthese & Reaktion von Carbonsäuren

Grignard

6

135


R"

HAkz

Akz = CH=O, COOR, NO2, CN, ....

-

R" = H, Alkyl, Aryl, Akz ....

7.23.1 CH-acide Verbindungen:

C-C Kupplungen

6


RR'

ORR'

OH

R"

HAkz

R

R' R"

Akz

R"

HAkz

Base H+

-H2O


+ -

R" = H, Alkyl, Aryl, Akz ....

7.23.1 CH-acide Verbindungen-Aldol-Reaktion, Aldol-Kondensation

6

Aldol

136


7.23.2 CH-acide Verbindungen -Esterkondensation

R"

HAkzR

O-Et

OR

AkzO

R"

Base+ -


R" = H, Alkyl, Aryl, Akz

Claisen

6


COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

COOEtR

RCOOH

COOH

R COOH

Base-

R-X

1. OH-

2. H+

∆T

-CO2

7.23.3 CH-acide Verbindungen –Malonester-Synthesen

6

137


OCOOEt

OCOOEt

OCOOEt

R

O

R

COOEt

R

Base

-

R-X

2. H+, ∆T

1. OH-

- EtOHNaOEt

- MeCOOEt

- CO2

7.23.4 CH-acide Verbindungen –Acetessigester-Synthesen

"Säurespaltung"Retro-Claisen

"Ketonspaltung"Hydrolyse, Decarboxylierung

6


7.24.1a Retrosynthese – Aldolkondensation

O

H

O2N

O

O2N

HH O

H+ ë

Å

7.24.1 Beispiele zu CH-aciden Verbindungen

6

FGI

138


O

H

O2N

O

O2N

HO

H

O

H

O2N

OH

O

HO

O2N

HH

NaOEt

HCl - H2Oë

+

Å

7.24.1a: Synthese –Aldolkondensation zu p-Nitrozimtaldehyd


6


7.24.1b Retrosynthese – Esterkondensation

O O O

O

O

+δ+ ë


6

139


O OO

O

O

O

NaOEt

- EtOH

ë

+

7.24.1b: Synthese von Dibenzoylmethan


Claisen-Esterkondensation

6


7.24.1c Retrosynthese – Cyclo-Aldolkondensation


O O

OH

ë

Å

6

140


O

ONa

O

O

O

O

O

OH

ONaOEt

- H2O

ë

Å

H+

-EtOH

Na

7.24.1c: Synthese von 3-Methyl-cyclopent-2-enon


6


7.24.1d Retrosynthese – Cyclanon-carbonsäureester


OCO2Et CO2Et

CO2Et

δ+

ë

6

141


7.24.1d Synthese von 2-Oxo-cyclopentancarbonsäureethylester aus Adipinsäure

OCO2Et

O

O

OEtOEt

CO2EtCO2Et

CO2EtCO2Et

NaOEtδ+

-EtOH

δ+

ë

Na

Dieckmannkondensation


6


7.24.1e Retrosynthese von Phenyl-Malonestern


CO2Et

CO2EtPh Ph

CO2EtO

EtO X+

ë δ+

6

142


Ph

CO2Et

HH

O

EtO OEt

PhCO2Et

CO2Et

PhCO2Et

HO

EtO X

O

EtOO

OEt

NaH

ë

δ+

- EtOH

+

oder

(- C=O)

7.24.1e Synthese von Phenylmalonsäurediethylester


6


R

R' R"

Akz R

R' R"

AkzHNu

NuH

7.25.1 CH-acide Verbindungen –Michael-Addition

Akz: COR, COOR, NO2, CN, ....

NuH: CH-acide Verbindungen, elektronenreiche Hetero-V.

NuMet: Li-Alkyl

Addition an vinyloge akzeptorsubstituierte Verbindungen(z.B. vinyloge Carbonylverbindungen)

7

143


7.25.1a Retrosynthese von Oxo-alkyl-1,3-Diketonen


O

O

O

O O

O

O

O+ δ+

ë

7


O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

H

O

Në

NaOEt

Å

+

7.25.1a Synthese von 2-Oxo-1-(3-oxo-butyl)-cyclohexancarbonsäureethylester

Michael-Addition


7

144


7.25.1b Retrosynthese über Akzeptoren vom Michael-Typ

O O

NO2

OEtEtO

O O

NO2

ONO2

δ+

ë

ë

Å


7


7.25.1b Synthese von 2-(2-Nitro-1-phenyl-ethyl)-malonsäurediethylester

O O

NOO

O

OO O

EtO OEtNO2

O NO2

ONO2

NH2

OHOHO

NOH

OO

O O

ë

Å

NaOEt

LiAlH4H+H2O

ë


Michael-Addition

7

145


7.25.1c Retrosynthese über Akzeptoren vom Michael-Typ 7.25.1 Beispiele zu CH-aciden Verbindungen

7

OOÅMeë

Åë


7.25.1c Synthese von 4,5-Dimethylheptan-3-on

CH3 I

O

N

N

O

O OO

O

OH

O

OOO

CH3 I

Å

LiCuEt2

Etë

ëBase ë

protischzB H2O/NaOH

aprotischzB DMF/K2CO3

Å

LiEt

ë ë

ÅMe


Michael-Addition

7

Alkylierung ambidenter Anionen

Gilman-Li-cuprat

Kornblum-Regel

146


R

R' R"

O R

R' R"

ONH2CH2=O +δ+

δ−NH3 +

Aminomethylierung von CH-aciden Verbindungen

7

7.25.1 CH-acide Verbindungen –Mannich Reaktion


7.25.2a Retrosynthese von Aminomethyl-cyclohexanonen

7.25.2a Beispiel zur Mannichreaktion

O

N

O

NHN OH+ë Å Å

+FGI

7

147


O

NO

O

O

NH

CH2OH

CH2=O

Synthon für Michael-Additionen

- N+Me4

Base

MeI, Temp

ë Å

++

7.25.2a: Synthese von 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon

7.25.2a Beispiel zur Mannichreaktion

Mannich-Reaktion

7


Akz Akz

+

7.26 Pericyclische Reaktionen1,4-Cycloadditionen (Diels Alder)

Aufbau von SechsringenC-C-Verknüpfung

7

148


7.26.1a Retrosynthese - Cycloaddition mit Heterocyclus-Dien

7.26.1 Beispiele zu Diels-Alder-Reaktionen

OCO2Me

CO2MeO

CO2Me

CO2Me

+

7


OCO2Me

CO2MeO

CO2Me

CO2Me

7.26.1a Synthese : Cycloaddition mit Furan als Dien


Diels-Alder-Reaktion

7

149


7.26.1b Retrosynthese: Cyclohexen-bismethanole durch Cycloaddition + FGI


OH

OH

CO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C+

FGI

7


OH

OH

CO2Me

CO2Me

CO2Me

MeO2C LiAlH4

7.26.1b Synthese von (1R,6R)-6-(Hydroxymethyl)-3-methylcyclohex-3-en-1-yl]methanol



7

150


7.26.1c: Retrosynthese von Akzeptor-substituiertenHexahydro-Naphthalenendionen

H

H

O

O

MeO OO

O

COOMe

+


7


H

H

O

O

MeO O

O

OCOOMe

7.26.1c: Synthese von (4aS,8aS)-5,8-Dioxo-1,4,4a,5,8,8a-hexahydro-naphthalen-1-carbonsäuremethylester


7


151


O-COMe

NO2

O-COMe

NO2

+δ+

δ−

7.26.1d: Retrosynthese von unsymmetrisch Donor-Akzeptor-substituierten Cyclohexenen


7


O-COMe

NO2

O-COMe

NO2

7.26.1d: Synthese von Essigsäure-(4R)-5-ethyl-4-methyl-6-nitrocyclohex-2-en-1-yl-ester



7

152


CO2Et

CO2Et

EtO2CCO2Et

+

7.26.1e: Retrosynthese von Bicyclo-Aromaten


7


CO2Et

EtO2C

EtO2C

EtO2C

7.26.1e: Synthese von 9,10-Dihydro-9,10-ethenoanthracen-11,12-dicarbonsäurediethylester


7

153


Ziel: effizientes + bequemes Verfahren reines Produkt

Regioselektivität: Substituenten an der richtigen Position

Chemoselektivität: Im Molekül reagiert nur eine funktionelle Gruppe

Stereoselektivität : Kontrolle der relativenAnordnung der Substituenten

8. Gesteuerte SyntheseChemoselektivität und Schutzgruppen

7


Selektive Reaktion an ähnlichen Gruppen

Wird erreicht durch:

- milde Reagenzien

- funktionelle Gruppen mit unterschiedlicher Reaktivität

8.1 Chemoselektivität

7

154


(a) - Pyridiniumchlorochromatoder - Pyridiniumdichromat,

oder- mit der SWERN-Oxidation(Oxalylchlorid/DMSO/ Triethylamin)

..... bleibt auf Aldehydstufe stehen

(b) - Chromtrioxid/Schwefelsäureoder - mit K2Cr2O 7

..... gibt sofort Carbonsäure

R OH

R O

R O

OH

(a)

(b)

(b)

8.1.1. Selektive Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden

7


Natriumborhydrid reduziert nur die Ketogruppe, Lithiumaluminiumhydrid beide Carbonylgruppen zum Alkohol.

Natriumborhydrid in Gegenwart von Cer-Ionen reduziert nur die C=O Gruppe. In Gegenwart von Cu-Ionen wird auch die Doppelbindunghydriert.

OH OH O O

OEt

OH O

OEt

LiAlH4 NaBH4

OH O OHNaBH4, Cu(I)

MeOH

NaBH4, Ce(III)

MeOH

8.1.2. Selektive Reduktion von Oxogruppen

7

155


OOX

O OO

O

CO2Et

O

CO2Et

O

+

+2. PhCH2-Br

1. Base

"Aktivierung"

1. Base

2. PhCH2-Br

H2O, H+, ∆

-EtOH-CO2

Durch Aktivierung mit Gruppen, die leicht wieder entferntwerden können

8.2 Gesteuerte Synthese

7


8.2.1a: Retrosynthese: Aktivierung durch Malonester

8.2.1: Beispiel für Aktivierung

CO2H

CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et+

+ CH2COOEtÅ δ−

Å

FGI

FGI

FGI

ë

7

156


8.2.1a: Synthese von 3-(Cyclohex-3-en-1-yl)propansäure

CO2Et CO2EtOH

CO2Et

CO2Et

CO2H Br

CO2Et

CO2Et

2. H+, ∆

1. OH-

NaOEtCH2(CO2Et)2

PBr3

LiAlH4+

- CO2

Å

ë


7


8.2.1b: Retrosynthese: Aktivierung durch Acetessigester

O O

O

CO2Et

O

CO2Et

O+

+

Åδ− δ−

δ− −

δ− Å

FGI


7

157


8.2.1b: Synthese von 4,4-Dimethyl-pentan-2-on

O

CO2Et

O

CO2Et

O

O

CO2Et

2. H+

3. Temp

1. OH-

t-BuClNaOEt

- CO2

ë Å

+


7


Anforderungen: Einfache Einführung der Schutzgruppe

Hohe Ausbeute bei der Einführung

Unter den Reaktionsbedingungen stabil

Einfach = in hoher Ausbeute entfernbar

8.3 Chemoselektivität durch Schutzgruppen

7

158


Herstellung in Gegenwart eines sauren Katalysators-= Entropie-Vorteil (statt 3 Molekülen nur 2)

Inert gegen - Basen, - Organometallreagenzien, - Hydridreduktionsmittel

Abspaltung mit wässriger Säure

O

R R

OHOH

H+

O OR R

O

R R'

H2O/H+(Reaktion)

R R'

8.3.1. Cyclische Acetale als Schutzgruppen für Ketone und Aldehyde

7


Auch Schutzgruppen für Alkohole - gegen Oxidation- gegen Reduktion - gegen Basen

Analog zu MOM-Cl (Methoxymethylchlorid) sind:

R OH

Cl O

O OR R OH

(R-O-MOM)

H2O/H+Base

(MOM-Cl)

Abspaltung durch wässrige Säure

O OOR

O O ClR-OH

Dihydropyran und Methoxymethoxymethylchlorid

8.3.2. Acetale als Schutzgruppen für Alkohole

7

159


8.3.2.1a Retrosynthese : Selektive Ester-Reaktion durchAcetale als Schutzgruppen

8.3.2.1 Beispiel für Acetale als Schutzgruppen

O OH

Ph

Ph

O O

OEt

OH O

OEtPh

+ 2 Phë

δ++ δ+

FGI (S)

FGI (S)

7


O O

OEt

OHOH

O

OEtO O O O OH

PhPh

O OH

PhPh

H+, H2O

2 PhMgBrH+

2 Ph ë

8.3.2.1a: Synthese von 4-Hydroxy-4,4-diphenylbutan-2-on über Schutzgruppenreaktion aus Acetessigester


7

160


8.3.2.1b Retrosynthese - Selektive Ester-Reaktion durchAcetale als Schutzgruppen (2)

O

OH

O O

OEt

OH

OH

OH O

OEt

FGIFGI (S)FGI (S)

FGI

δ++ δ+

FGI (sel)


7


8.3.2.1b Synthese von 4-Hydroxybutan-2-on über Schutzgruppenreaktion aus Acetessigester (2) -

O O

OEtO

OEtO O

OHOH

O OOH

O

OH

H+

LiAlH4

H+


7

161



7

O

O O

OEtO

O

OEtO

OH

O

O

FGI(S)

ë

Å

FGI FGI(S)

Frontalin

8.3.2.1c Retrosynthese –Selektive Epoxidierung über Acetale als Schutzgruppen

Insekten-pheromon


8.3.2.1c Synthese: Selektive Epoxidierung überAcetale als Schutzgruppen (Vorstufe: gesteuerte Synthese)


7

O

O

OEtO

O

OEtO

OTosOH

O

OEtO

ë

Å

TosCl

Pyridin

NaOEt

KI

1.OH-

2. H+ -CO2

162


8.3.2.1c Synthese: Selektive Epoxidierung überAcetale als Schutzgruppen


7

O O

O

O

O

O OO OH

OH

O

O

O

H+

R-COOOH

Base

H+R-COOOH


Ether schützen vor - Basen - milden Säuren, - Oxidation - Reduktion - Organometallreagenzien.

Abspaltung nicht immer leicht. Daher meist Benzylether - diese werden neutral durch katalytische Hydrogenolyse gespalten.

Abspaltung von t-Butylether durch verdünnte Säuren

R OH O PhR R' OHH2, Pd/C

Ph-CH2Cl

- PhMe

Reaktion

R R'

Base

8.3.3. Ether als Schutzgruppen für Alkohole

7

163


In manchen Fällen wird auch die Acylierung (zu Estern) als Schutzgruppenreaktion verwendet.

Abspaltung durch Säuren oder Basen

R OH

O

X O

OR R' OH

Reaktion

R R'

OH- oder H+

-MeCOOH

8.3.4. Ester als Schutzgruppen für Alkohole

7


8.3.4.1a: Retrosynthese - Ester als Schutzgruppe

OHCOH

HO2COH

HOOC COOH

FGI

FGI (S)

FGI (S)

FGI

8.3.4.1 Beispiel für Ester als Schutzgruppe

7

164


8.3.4.1a: Synthese von 4-Hydroxymethylbenzoesäure durch Ester als Schutzgruppe

CH2O

HOH

O

Cl

O

H OO

O

OH OO

CH2O

OHOH

H+

KMnO4

- CH3COOH

8.3.4.1 Beispiel für Ester als Schutzgruppe

7


Schützen mit TMS-Cl in Gegenwart von Basen Mäßig stabil - gegen Basen, stabil - gegen Oxidation, Reduktion Abspaltung durch wässrige Säuren oder Fluorid-Ionen (aus Tetrabutylammoniumfluorid).

Stabilere Silylether durch sperrige Gruppen

TBDMS oder TBS (= t-butyldimethylsilyl) TIPS (= triisopropylsilyl)

R OH OSiMe3R R' OH

(R-O-TMS)

H2O/H+

(TMS-Cl)

Me3Si-ClReaktion

R R'

Base

8.3.5. Trimethylsilyl-Ether als Schutzgruppen für Alkohole

7

165


Acylierung von Aminen: Schutz - vor Protonierung, - Reaktion mit Elektrophilen

Abspaltung durch sauer katalysierte Hydrolyse / Decarboxylierung

Acylierung mit - t-Butyloxycarbonyl-anhydrid (BOC)2Ooder

- Benzyloxycarbonylchlorid(Chlorameisensäurebenzylester, CBZ-Cl)

R NH2

Ot-Bu

O

O

Ot-Bu

O

NR

H

O

Ot-Bu

R' NH2

R-NH-BOC

H2O/H+

(BOC)2O

Reaktion

R'R

8.3.6. Carbamate als Schutzgruppen für Amine

7


8.3.6.1a: Retrosynthese - Aufbau einer Peptidkette

8.3.6.1 Beispiel für Carbamate als Schutzgruppe

O

O

R

NH

O

R

NH

n

O

R

NH2

O

R

NH

O

OOHPolymer

7

166


8.3.6.1a: Synthese einer Peptidkette durch Aufbau am festen Träger

O

O

R

NH

O

R

NH2n

O

R

NH

O

Ot-BuOH

O

O

R

NH

O

R

NH

n

O

R

NH

O

Ot-Bu

O

R

NH2OH

Ot-Bu

O

O

Ot-Bu

O

(Entschützen)H2O/H+

Polymer

- H2O[+ Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)]

Polymer

- t-BuOH- CO2

(BOC)2O

8.3.6.1 Beispiel für Carbamate als Schutzgruppe

Merrifield-Verfahren7


Kriterium: möglichst kurzer Weg

Schutzgruppentechnik erfordert immer 2 zusätzliche Schritte:

- SchützenReaktion

- Entschützen

8.4 Vermeiden von Schutzgruppen

8

167


a) Schutzgruppentechnik: Alkohol schützen, Grignard, hydrolysieren

b) Alternative: Radikalische Reduktion(AIBN)

Br OH Br O BrMg O

D OD OH

t-BuOH, H+ Mg, Et2O

D2O

H+/H2O

Schützen

Entschützen

n-Bu3SnDAIBN

8.4.1 . Selektive Deuterierung eines Brom-Alkoholsdurch Austausch des Halogens

8


COOHCOOH

OOH

OH

COOH

FGI FGI

8.4.2a: Retrosynthese: Selektive Reduktion einer Formyl-Dicarbonsäure

8.4.2 Beispiele für selektive Reaktion identischer Gruppen

8

168


COOHCOOH

O O

OO

O

OH

OO

OH

OH

COOH

DCC

-H2O

NaBH4

OH-

8.4.2a: Synthese: Reduktion einer Formyl-Dicarbonsäure zu einer 3,2'-Bis-hydroxymethyl-1,3-dimethyl-bi(cyclohexyl)-2-carbonsäure


8


COOHCOOH

OOCOOH

COOMe

FGI FGI

8.4.2b: Retrosynthese: Selektive Veresterungeiner Formyl-Dicarbonsäure


8

169


COOHCOOH

O O

OO

O

OCOOH

COOMe

DCC

-H2O

NaOMe

8.4.2b: Synthese: Selektive Veresterungeiner Formyl-Dicarbonsäure zu 2'-Formyl-1,3-dimethyl-

bi(cyclohexyl)-2,3-dicarbonsäure-3-methyl ester


8


COOH

COOH

NH

COOH

OOMe

O

NH2

COOHFGI FGI

8.4.2c: Retrosynthese: Selektive Aminolyse einer Dicarbonsäure; Säureamid-Umlagerung


8

170


O

NH2

COOH

N

CO

COOH

NH

OOMe

COOH

Rearr.

MeOH

O

NHCl

COOH

COOH

COOHO

O

O

NH3DCC NaOCl

- HCl

- H2O

8.4.2c: Synthese von 3-(Methoxycarbonyl)aminoacrylsäure


Hoffmann-Abbau

8


8.5 Einfach-Reaktionen von Gruppen, die mehrmals reagieren können

Wichtigste Substrate: - AmineMehrfachalkylierung

- AromatenMehrfache elektrophile Substitution

8

171


NH3

R-NH2

RNH

R

RN

RR

R

O

X

R

O

NH2 R NH2

R-X R-X R-X

LiAlH4

8.5.1 Primäre Amine durch Alkylierung

8.5.1.1 Reduktion von Amiden

8


8.5.1 Primäre Amine durch Alkylierung

8.5.1.2 Alkylierung von Phthalimid

NH

O

O

N

O

O

RNHNH

O

O

R NH2

Baseoder Mitsunobu-Reagens

NH2-NH2

+R-X

Gabriel-Synthese

8

Mitsunobu-Reaktion

172


NH2Et NEtEt

CH=ONHEtEt

NEtEt

Et

CH(OEt)3 H+

Et2SO4

- HCOOH

8.5.2 Sekundäre Amine durch Alkylierung

Formylierung & Alkyl-Umlagerung

Chapman-Umlagerung

8


R RR

RR

R

R

O

X O

R R

RR

R

R

R-X

AlCl3

R-X

AlCl3

R-X

AlCl3

AlCl3Zn/HCl

+

8.5.3 Monoalkylierung von Aromaten

Acylierung + Reduktion

Friedel-Crafts8

173


NO2

NO2 NO2

NO2

H2SO4

< 50 °C

H2SO4

> 50 °C

+

HNO3

HNO3

8.5.4 Mononitrierung von Aromaten

Temperaturkontrolliert

8


8.5.5a: Retrosynthese für ein monoalkyliertes Keton

8.5.5 Beispiele für Einfach-Reaktionen

O O

Akz

O O

+ Åδ− −

+ Åδ−δ−

δ−

8

174


O

COOEt

O

COOEt

Br

O

O

COOEt

NaOEt

NaOH/H+ - EtOH, - CO2

+

Åë

8.5.5a Synthese von 6-Phenyl-hexan-2-on aus Acetessigester


8


8.5.5b: Retrosynthese: gesteuerte Monoalkylierung+ Aldolkondensation + Grignardreaktion


OH OOH

+ Me+ ëÅÅ

Å ëë

Reihenfolge beachten Grignard

8

175


O

O

COOEt

O

BrOO

EtOOC

O OH

EtOOC

OH

O O

MeMgI

NaOEt

1. NaOH2. H+

- EtOH- CO2

Åë

- H2O

Meë

8.5.5b Synthese von 2-Cyclohex-1-enyl-propan-2-ol durch gesteuerte Monoalkylierung + Aldolkondensation/Cyclisierung + Grignardreaktion


Grignard8


8.5.5c: Retrosynthese: Monoalkylierung von Aromaten + Grignard-Reaktion


OH O

Me+ +δ− Å ë

8

176


OH

O

Cl O

O

MeMgI

Me

Å

ë

AlCl3

8.5.5c: Synthese von 2-Phenyl-pentan-2-ol


GrignardFriedel-Crafts

8


FGI (Umwandlung von Funktionellen Gruppen)

Erkennen von Strategischen StrukturelementenStrategischen C-C-Bindungen

Einige Beispiele von - typischen Syntheseschritten - typischen Syntheseelementen

9. Zusammenfassung der Retrosynthese

8

177


H

HHR

H

HOHR

H

OR

OH

HOHR

OH

OR

OH

OHOHR

OH

O

OH

H

HXR

OH

OH

OH

OH

-2e -2e -2e -2e

Stufe 0 Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4

9.1.1 FGI Zusammenfassung

Wechsel der Oxidationsstufe

C-X (Hal, OR, NR2, SR),

C=C

C=X, CXY, C=C-X, C≡C, Y-C-C-X, Epoxide

COOH, COX, CN, C=C-C=O

8


9.1.2 FGI Zusammenfassung

Entfernung von funktionellen Gruppen

FG

C=C , C≡C

OH

C=O

SH

Br

NH2

Reaktionsbedingungen

H2/Pd

TosCl, MesCl – LiAlH4, NaBH4Barton Reaktion (radikalisch mit Bu3SnH)

NaBH4 => OH ... Dort weiter....Wolff-Kishner (Hydrazon)Clemmensen (Zn/Hg/HCl)

Raney Ni

radikalisch mit Bu3SnH

HNO2 (Diazotierung)8

178


R R'

O

R R'

OH

Nu

Nu ë

9.2. Carbonyl-Reaktivitäten

R R'

O

R R'

O NuNuë

δ+

Elektronen-Akzeptor am C=O

Elektronen-Akzeptor am β-Kohlenstoff des Enons

R R'

O

R R'

O

ER R'

O

E

δ−

Å

ë

ë

Elektronen-Donator am α-Kohlenstoff (über ein Enolat)

8


Et

OCN

Et

O

OEt

CN

NO2O

H CH3 NO2

NO2

OHAldol

+

Esterkondensation+

δ+δ−

δ−

δ+

9.2.1 Aldol- und Esterkondensation

Claisen

8

179


CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et

N

OH

CN

N

O

H H CN

Et2NCO2Et CO2Et+Et2NH

Cyanhydrin+

Cycloaddition+

δ+δ−

δ+

δ− δ+

9.2.2 Cyanhydrin-, Diels-Alder- und Michael-Reaktion

Diels-Alder

Michael-Addition 8


OMe

NO2

OMe

OMe

CH=O

OMe

OMe OMe

SE+ HNO3

SE

+ DMF/POCl3

SE

+ MeCOClFGI

9.3.1 Elektrophile Zweitsubstitutionen

Vilsmeyer

Friedel-Crafts8

180


COOH

CN

CNNH-NH2

CNF

+ HNO3

SN

FGIDiazon. SE

+ H2N-NH2

FGI

9.3.2 Aromaten-Substitutions-Sequenzen

8


9.4. Probleme durch Gleichgewichtsreaktionen

Natur: Carbonylbasierte Synthesechemie mit speziellen Katalysatoren

Organische Synthesechemie: Imitation der Natur, aber Rahmenbedingungen fehlen

- schlechte Katalysatoren, - Gleichgewichte, zB Aldol meist endotherm- Zwang zu exothermen Folgereaktionen

8

181


9.5. Click-Chemistry

Begriff: K. B. Sharpless (Nobelpreisträger 2001 f. Oxidationen)

Schlüssel-Elemente sind:-Olefine-Modulare Blöcke (kleine Einheiten)-„spring-loaded“ Elektrophile (meist gespannte Ringe)-Heteroatom-Verbindungen (C-X-C)-Hohe thermodynamische Kraft

Lösungsmittel: meist Wasser Katalysatoren: Metallkatalysesehr hohe Ausbeuten

8


9.5.1 Bildung oxidierter Elektrophile aus Olefinen

N OOH

OH

OH

NHR

Mit z.B. PhNMe3+Br3

-

bzw. H2O2 /Kat.Mit OsO4/Kat./Ko-Oxidansbzw.OsO4/Kat/RN(Cl)Na

8

182


9.5.2a Retrosynthese: Nucleophile Epoxid-Öffnung.

Cycloaddition eines 1,2-Dielektrophils an ein 1,3-Dinucleophil

NH

NH2

OH

Me

Ph

OH

Me

NN

NH2Ph

N OPh Me

Å

Åδ−

δ−

9.5.2 Reaktionstypen in der Click-Chemistry„gespannte“ Elektrophile

8


9.5.2a Synthese von 2-(3-Amino-1H-indazol-1-yl)-1-phenylpropan-1-ol

O Me

Ph

NH

NH2

OH

Me

Ph

F

CN

OH

Me

NN

NH2Ph

N

Me

Ph

MeO

OOH NH2NH2.H2O

Å

Å

9.5.2 Reaktionstypen in der Click-Chemistry - „gespannte“ Elektrophile

8

183


OH

NN

+

NNC

OH

NNN

CN

9.5.3a Retrosynthese über Hetero-Diels-Alder-Reaktion (Azid-Typ)

9.5.3 Reaktionstypen in der Click-Chemistry - Cycloadditionen

8


9.5.3a Synthese von 1-(8a-Hydroxy-1,5,8,8a-tetrahydronaphthalen-4a(4H)-yl)-1H-1,2,3-triazole-

4-carbonitrile

OH

NN

+

N

Cl

CN

OH

NNN

CN

CN

+H2Oreflux


8

184


9.5.3b Retrosynthese über 1,3-dipolare Cycloaddition (Non-Azid-Typ)

N+

NR2

N

O

Ar

N

O

O Ph

NR2

O

N N

NPh

O

O

Ar +


8


9.5.3b Synthese von 5-Dimethylamino-2,6,7-triphenyl-tetrahydro-2,3b,6a-triaza-cyclopenta[a]pentalene-1,3,4-trione

O

Cl

N

ONH2 NH2

NH

N

NH

O

N+

N

N

O

H

Ph

NO O

Ph

NO

N N

NPh

O

O

Ph

K2CO3, MeCN Ph-CH=O

H+

Temp


8

185


9.5.4 Reaktionstypen in der Click-Chemistry -Carbonylreaktionen vom Nicht-Aldol-Typ

R1 R2

O

S

NR1

NH2

R1 R2

NO R3 R1 R2

OH CNR3O-NH2

CN-Harnstoff-Typ

Cyanhydrin

stabile IntermediatezB für Heterocyclen

8


10. Beispiele für interessante Strukturen

Reaktionssequenzen für einige biologisch wirksame Molküle- Naturstoffe: Mescalin, Papaverin- Pharmaka: Autan, Cinoxate, Ethinylestradiol, Ethinamat,

Novocain, Veronal, Tamiflu

9

186


O NEt2

Me

10.1 Beispiele für biologisch wirksame Substanzen

Insektenabwehr, RepellentWirkung auf Rezeptoren von Insekten

9

DEET, Autan (Diethyltoluamid)

Seit 1955 (S.C.Johnson)1958 auf dem dt. Markt

(Naturstoff in Mottenart)

wird seit 1998 zT durch Icaridin (Bayer) ersetzt (besser verträglich, auch gegen Zecken)

DEET ist zB in „Anti brumm ® forte“ (2008, TOGAL) enthalten

10.1.1 DEET (Autan)


10.1.1 Retrosynthese von DEET (Autan)

O NEt2

Me Me

OHO Me

Me

FGI


9

187


10.1.1 Synthese von N,N-Diethyl-3-methylbenzamid

O NEt2

Me

Me

OHOMe

Me Me

ClO[O] SOCl2

NHEt2

[O]: HNO3

CrO3/AcOH H2SO4

O2


9


10.1.2 Cinoxat

MeO O

OOEt


Sonnenschutz Wirkung:

Absorption von UV-B und UV-A

9

Cinoxat: seit 1960„SunDare“, „GiveTan“Jetzt nicht mehr in Verwendung

MeO O

O

Alternativ: Octinoxat aus 2-Ethylhexanol (dringt weniger in die Haut ein)

188


10.1.2 Retrosynthese von Cinoxat

MeO O

OOEt

MeO CHO Me CO2H OH OEt

MeOO

++δ−δ+

δ−


9


10.1.2 Synthese von 2-Ethoxyethyl p-Methoxyzimtsäure

MeO O

OOEt

MeO CHO

Me CO2HOH OEt

MeO

OO OEt

O

DMFPOCl3

Base


9

189


10.1.3 Ethinylestradiol (EE)

H H

HOH

OH

H


Orales Contraceptivum(Empfängnisverhütung, „die Pille“)Agonist für Estrogenrezeptoren

9

17α-Ethinylestradiol (EE)Synthese 1938 aus Estron (Inhoffen, Hohlweg; Schering)Markteinführung Europa 1961 (Anovlar)

Norethisteron: Synthese 1951 (Djerassi, Syntex)erste orale „Antibabypille“ (Enovid)ab1957/1960 am US Markt


10.1.3 Retrosynthese von Ethinylestradiol (EE)

H H

HOH

OH

H

H H

H

OH

O

H

δ+

+ë


9

190


10.1.3 Synthese von 17α-Ethinylestradiol (EE)

H H

HOH

OH

H

H H

H

OH

O

HH

Na/NaNH2


9


10.1.4 Ethinamat

HO

O

NH2


AntidepressivumSedativum, HypnotikumInhibitor für Kohlensäureanhydrasen

9

Ethinamat (Valamin, Valmid)seit 1957 als Schlafmittel (Schering)nicht mehr im Handel

191


10.1.4 Retrosynthese von Ethinamat

HO

O

NH2

H

O H

O

Hë+

FGI


9


HO

O

NH2

H

O HO HHNH2COOEtBase

10.1.4 Synthese von 1-Ethinylcyclohexyl)carbamat


9

192


10.1.5 Novocain


9

Novocain (Procain)Synthese 1897 (Einhorn, Univ. München) 1905 im Handel (Hoechst)

NH2

O

ONEt2

Lokal-Anaestheticum in der ZahnmedizinJetzt Verwendung in der NeuraltherapieWirkung: Na-Kanalblocker


10.1.5 Retrosynthese von Procain (Novocain)


9

NH2

O

ONEt2 NH2

O

OHOH

NEt2

O2N MeO

+

FGI

FGI

FGI

FGI

193


10.1.5 Synthese von 4-Aminobenzoesäure-β-diethylaminoethylester

NH2

O

ONEt2

NH2

O

OHO2N Me

O NEt2OHNHEt2

2. LiAlH4

H+

1. [HNO3]


9


10.1.6 Barbital (Veronal)

N

N

O

OO

H

H

Et

Et

Sedativum, Hypnotikumhemmt die meisten Stoffwechselprozesse


9

Barbiturate1882 erstmals synthetisiert (H. Emil Fischer)1903 Schlafmittel (Veronal, Merck)Seit 1992 nicht mehr als Schlafmittel zugelassen

194


10.1.6 Retrosynthese von Barbital (Veronal)

N

N

O

OO

H

H

Et

Et

O

O OEt

OEtEt

EtNH2

NH2 O+

δ−

δ+δ+ δ−


9


N

N

O

OO

H

H

Et

Et

O

O OEt

OEtEt

EtNH2

NH2 O

NaOEt

+

10.1.6 Synthese von 5,5-Diethyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion

(5,5-Diethylbarbitursäure)


9

195


10.1.7 Tamiflu (Oseltamivir)

OCOOH

H

H

OHNH

Ac

OHOH

OH

COOEt

NH2

O

NH

O.H3PO4


N-Acetylneuraminsäure(Sialinsäure)

9

Alternativ: Relenza(Zanamivir; nicht oral; GlaxoSmithkline)

Tamiflu1995 Synthese (Bischofsberger, Gilead)1999 Markteinführung als Tamiflu (Roche)2004: Einsatz gegen Vogelgrippe (WHO)2012: Zweifel an Wiksamkeit; starke Nebenwirkungen

Oral / virostatischNeuraminidase-Hemmer (hemmt Auflösung der Sialinsäure)


10.1.7b Retrosynthese von Tamiflu

COOEt

NH2

O

NH

O.H3PO4

O

BocNH

NHBoc


9

Vorstufen nach älteren Verfahren: Chinasäure oder Shikimisäure

OH

OH

COOH

OH

OHOH

OH

COOH

OH

(-)-Shikimisäure(-)-Chinasäure

2006/2007 Synthesen ohne Naturstoff-Vorstufen (Shibasaki, Tokio; Fukayama)

Shibasaki-Synthese

196


10.1.7 Synthese von Oseltamivir-Phosphat

COOEt

N

O

N

O .H3PO4

BocNHNHBoc

N BocNHNHBoc

O

BocNHNHBoc

O CN

BocNHNHBoc

O CN

EpoxidAzid

div. SchutzgruppenRingöffnung

HydroxylierungOxidation

KCN

Red.Ether

HydrolyseAcetylierung

Michael-Add.


9


10.2.1. Mescalin

10.2 Beispiele für Naturstoffe

MeO

MeO

MeO NH2

Halluzinogenmit Phenethylamin-StrukturPartialagonist des Serotoninrezeptors

9

MescalinAlkaloid; Rauschgift aus dem Peyote-Kaktusund einigen anderen Kakteenarten1896 Isolierung (Heffter, Univ. Berlin)1919 Strukturaufklärung und Synthese (Späth, Uni Wien)Illegale Droge seit 1971

197


10.2.1. Retrosynthese von Mescalin


MeO

MeO

MeO NH2

MeO

MeO

MeOO

MeO

MeO

MeO NO2

Me NO2+δ+ δ−

FGI

9


10.2.1 Synthese von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethanamin

MeO

MeO

MeO NH2

MeO

MeO

MeOO

MeO

MeO

MeO NO2

Me NO2

1. Base2.

LiAlH4


9

198


10.2.2 Papaverin

MeO

MeON

H

OMeOMe

O


9

Papaverin: Alkaloid des Opiumsaus Opium (Schlafmohn)1890Strukturaufklärung (Goldschmied,

Uni Wien) 1989 Totalsynthese (Pictet, Gams)

Muskel-Relaxans (Vasodilatator)zB in der HerzchirurgiecAMP Phosphodiesterase-Hemmer


10.2.2 Retrosynthese von Papaverin

MeO

MeONH2

OMeOMe

O

OH

MeO

MeO

CNMeO

MeO

ClMeO

MeO

MeO

MeON

H

OMeOMe

O

+


9

199


OH

OH

MeO

MeO

MeO

MeO

Cl

Ar CN

Ar NH2

Ar CO2H

OCl

OClMeO

MeO

COClKOH

LiAlH4

H2O/EtOH

AcOH

CH2O, HCl2. (Me)2SO4

1. Base

NaCN

10.2.2 Synthese von 3,4-Dimethoxy-benzoylchlorid und 3,4-Dimethoxy-phenethylamin


9(Zwischenprodukte bei der Papaverin-Synthese)


MeO

MeON

H

OMeOMe

O

MeO

MeO

NH2

MeO

MeO

COCl

MeO

MeON

H

OMeOMe

O

Cu

10.2.2 Synthese von 6,7-Dimethoxy-1- (3,4-dimethoxybenzyl)isochinolin


9

(2. Reaktionsschritt aus Zwischenprodukt)

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RETROSYNTHESE und SYNTHESEPLANUNGboch35.uni-graz.at/~sta/lehre/synplan/synplanvorlesung_final-o... · erfordert (dazu noch Wissen und logische Analyse) - Synthese = intuitiv-induktiv