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Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie26. Mai 2011
SchilddrüsenerkrankungenFunktionsstörungen
Matthias SchottKlinik für Endokrinologie, Diabetologie
und Rheumatologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
C
N
Vorlesungsmaterial:www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie
bei Rückfragen:matthias.schott@med.uni‐duesseldorf.de
Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie26. Mai 2011
Ursachen einer Hyperthyreose
1) bei funktioneller Autonomie ‐
unifokal
(sog. „autonomes Adenom“)
‐
multifokal ‐
disseminiert
2)
bei Immunthyreopathie ‐
bei Morbus Basedow
‐
bei anderen (z.B. Hyperthyreoseschub
bei Hashimoto‐ Thyreoiditis)
3)
bei Entzündungen ‐
(z.B. subakute Thyreoiditis
de Quervain; Strahlenthyreoditis)
4) im Zusammenhang mit Jodexzeß
bzw. exogene Hormonzufuhr(Thyreotoxicosis
factitia)
5) durch TSH oder TSH‐ähnliche Aktivitäten ‐
hypophysär
‐
paraneoplastisch
Morbus BasedowStruktur des TSH‐Rezeptor
C
N
= Cystein
Cluster
= Leucin-reiche
„repeats
“
(Struktur
nicht
bekannt)
Struktur
basierend
aufRI crystal
B
A
TSH‐Rezeptor 9 Leucin‐reiche
„repeats“
TSAb TBAb
Hyperthyreose
einschl. Morbus BasedowKlinische Symptome
Haarausfall Augensymptome
Durst
Lipodystrophie
Systolische
Hypertonie
Tachycardie
Proximale
Muskelschwäche
Unterschenkelödeme
Splenomegalie
Gewichtsverlust
warme feuchte Haut
Tremor Polyurie
verstärkte Sehnenreflexe
lokalisiertes Myxoedem
Akropachie
hypervaskularisierte Struma
Hyperthyreose
uptake
2,5% uptake
7,5%
autonome Adenomenormale Schilddrüse
Sonographie
/ Szintigraphie
HyperthyreoseFarbduplex‐Sonographie
normale Schilddrüse
ausgeprägter zirkulärer Blutflussbei einem ADENOM
ausgeprägter intranodulärerBlutfluss bei einem KARZINOM
ImmunhyperthyreoseSonographie
& Szintigraphie
normale Schilddrüse diffuse Echoarmut undverstärkte Durchblutung (thyroid
storm)
beim Morbus Basedow
Szintigraphie bei M. Basedow(uptake: 3.55%)
Morbus BasedowAntikörperdiagnostik & Verlauf
TRA
K (U
/l)
CarbimazolT4
Carbimazol - T4Carbimazol
Monate
McIver et al., New Engl
J Med 1996
Y
*
Y
TSH‐R
markiertes
TSHoder
AK
TBII
moAbin IU/L angegeben
TRAK‐Assay
Dosierung
Initialtherapie* Dauertherapie** bei Remission
Thiamazol
10-40 mg/Tag 2,5-10 mg/Tag
Carbimazol
15-60 mg/Tag
5-15 mg/Tag
Propylthiouracil
100-500 mg/Tag
50-150 mg/Tag
Perchlorat
900-1200 ug/Tag
900-1200 ug/Tag
Kontrollen alle 2 Wochen alle 6-10 Wochen
alle 3-4 Mon.
* bis zum Erreichen der Euthyreose
** bis im Regelfall max. 1 Jahr
** Monotherapie oder Kombinationstherapie (z.B. Thiamazol 5-10 mg und L-Thyroxin 50 µg; wirdallerdings selten angewendet)
Morbus BasedowThyreostatische
Pharmakotherapie
bei ausgeprägter Hyperthyreose außerdem:
- ß-BlockerPropranolol
40 –
120 mg/d (max. 160 mg/d)
- KortisonDecortin
H 20 –
50 mg/d
Morbus BasedowSymptomatische Pharmakotherapie
TRAK Antikörper‐Höhe
für
die Prädiktion(6 Monate
nach
Erstdiagnose)
Remission Relapse0
10
20
30
40
50
TRA
b IU
/L
> 4
15,6% (7/45)> 7
13,9% (5/36)
Wahrscheinlichkeit
einer RemissionTRAb(IU/l)
median: 2.2 IU/l
8.6 IU/l
Remission Rezidiv
> 10 3,4% (1/29)Spec. für Rezidiv 97%PPV für Rez. 96,4%
Endokrine Orbitopathie
4 Monate später
keine Therapie Keine TherapieSteroide
Risikofaktoren:
(stimulierende) TSH-Rezeptor-Autoantikörper
(TRAK)
TSH Spiegel Rauchen Stress etc.
ThyreoiditenTerminologie
Thyreoiditisformen
Synonym
Autoimmunthyreoiditis
von Hashimoto‐Typ
chronisch lymphozytäre
Autoimmunthyr.
‐
hypertrophe Form
chronic
autoimmune thyreoiditis
‐
atrophische Form
Post‐partum
Thyreoiditis
painless
postpartum
thyroiditis
subacute
lymphocytic
thyroiditis
Silent‐Thyreoiditis
painless
sporadic
thyroiditis
subacute
lymphocytic
thyroiditis
Subakute Thyreoidits
de Quervain
painful
subacute
thyroiditis
Giant‐cell
thyroiditis
subacute
granulomatous
thyroiditis
Iatrogene Thyreoiditis
Invasiv
sklerosierende
Thyreoiditis
Riedel‐Struma
Bakterielle / virale
Thyreoiditis
HypothyreoseAntigene / Pathogenese
der AIT
Schilddrüsenhormonsynthese / Antigen(e)
Hashimoto-Thyreoiditis
atropheVerlaufsform
normaleSchilddrüse
Schilddrüsen‐Autoantikörperbei Autoimmunthyreoiditis
Mariotti
S, Lancet 1992
anti-TPO
anti-TG
Histologie
Tetramer
positive CD8+ T Zellen inAIT Patienten und Kontrollen
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 30
2
4
6
8
10
AIT (HLA-A2 pos) gesunde Kontrollen (HLA-A2 pos)Struma (HLA-A2 pos)
10
30
50
AIT (HLA-A2 neg)
TPO TPO TPO TPOTG TG TG TG
n = 4 n = 11 n = 10n = 24
Tetr
amer
-pos
itive
CD
8 Ze
llen
[%]
Analyse der mononukleären
Zellen desperipheren Blutes
Tetramer
positive CD8+ T Zellen in AIT‐ Patienten
in Abhängigkeit der Erstdiagnose
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 30
2
4
6
8
10
AIT (Patient bei ED) AIT (ED: > 10 Jhre)AIT (ED: 5 - 10 Jahre)
10
30
50
AIT (ED: 1 - 5 Jahre)
TPO TPO TPO TPOTG TG TG TG
n = 4 n = 8 n = 4 n = 7
Tetr
amer
-pos
itive
CD
8 Ze
llen
[%]
Analyse der mononukleären
Zellen desperipheren Blutes
Hypothyreose
Hypothalamisch‐hypophysäre
Steuerung /Labor bei atropher
Autoimmunthyreoiditis
StimulationAIT
fT4, fT3 niedrig
normale Schilddrüse Morbus Basedow
Schilddrüsenszintigraphie
niedriger uptake
AutoimmunthyreopathienSonographie / Szintigraphie
kleine Schilddrüse / diffuse Echoarmut
Autoimmunthyreoiditis
Therapiekontrolle
initial
stabile Dauertherapie
Intervall
alle 4‐6 Wochen
alle 6‐12 Monate
Labor
TSH, fT4, fT3**
TSH, fT4, fT3**
** fT3 zeigt die sehr seltenen Konversionsdefekte an
T4‐Dosierung
ältere Patienten
jüngere Patienten
initial
12,5‐25µg/Tag
50 µg/Tag
Steigerung
um 12,5‐25 µg/Tag
um 25‐50 µg/Tag
(alle 1‐4 Wochen)
Faustregeln für die Therapie einermanifesten Hypothyreose
Anamnese und körperliche Untersuchung: die Rückbildung der Symptomatik erfolgtmeist parallel zur Normalisierung der Laborparameter
Patientenfall
TSH-Rezeptorß-HCG
• ß-HCG-Zunahme in der Frühschwangerschaft• Peak-Werte
in 10-14 SSW
• HCG ist strukturverwandt mit TSH und hat hoffe Affinität zum TSH-Rezeptor
Schilddrüsen & Schwangerschaft
Postpartum‐ThyreoiditisDefinition & Histologie
•
Definition:
Auftreten einer lymphozytären Thyreoiditis
innerhalb der ersten 6‐12
Monate nach Entbindung.
•
Histologisch lymphozytäre
Infiltra‐tion
mit Follikeldestruktion.Aktivierung zytotoxischer
T‐Zellen
Aktivierung der Komplement‐kaskade
durch TPO‐Ak.
Hürthle-Zell-Metaplasie
dichte lymphozytäreInfiltration
Postpartum‐ThyreoiditisPathogenese
•
Fötaler Mikrochimerismus:Persistenz fötaler Zellen inmaternalem
Gewebe
(im AIT-Mausmodell)Imaizume
M et al., Endocrinol
2002
Blut
KM
SD
grün-fluoreszeierendeembryonale
Zellen
in:
• Fötaler Mikrochimerismus:Persistenz fötaler Zellen inmaternalem
Gewebe
(bei Patientin mit AIT)Klintschar
M et al., JCEM 2001
Postpartum‐ThyreoiditisInzidenz
11,4IranShahbazian
et al.2001
7,8SpanienLucas et al.2000
5.3BrasilienFurlanetto
et al.2000
5,3–21,3JapanSakaihara
et al.2000
6,7BrasilienBarca
et al.2000
11,5AustralienKent et al.1999
8,0KoreaYim
et al.1997
9,3SpanienPizarro et al.1996
7,0IndienKannan
et al.1992
8,8USAStagnaro‐Green
et al.
1992
6,0KanadaWalfish
et al.1992
2,0DeutschlandLöbig
et al.1991
8,7ItalienRoti
et al.1991
1,1ThailandRajatanavin
et al1990
3,3DänemarkRasmussen et al.1990
16,7GroßbritannienFung
et al.1988
3,9DänemarkLervang
et al.1987
6,7USANikolai et al.1987
7,1KanadaWalfish
et al.1985
6,5SchwedenJansson et al.1984
Prävalenz
(%)LandAutorJahr
Roti, 2002 Eur J Endo
~ 4,1 %
Postpartum‐ThyreoiditisVerlauf
Hyp
erth
yreo
seH
ypot
hyre
ose
Eut
hyre
ose
3 Mo 6 Mo 9 MoE 12 Mo
Sto
ffwec
hsel
lage
Transiente
Thyreotoxikose
Basedow
Permanente Hypothyreose
Transiente
Hypothyreose
Verlauf bi‐
oder triphasisch:initial
Hyperthyreose
/ Euthyreose
/ Hypothyreose
(fakultativ)
•
Variable Klinik
•
Verschleierung durch Umstellung nach Schwangerschaft: Veränderte Tages‐/Nacht‐Rhythmik, hormonelle
Umstellung, postpartale
Gewichtsabnahme etc.
•
Hyperthyreose: Palpitationen, Wärmeintoleranz, Irritabilität
•
Hypothyreose: Depression, verminderte Leistungsfähigkeit, trockene
Haut, Kälteintoleranz, Nervosität ...
Postpartum‐ThyreoiditisSymptomatik
•
Körperlicher Untersuchungsbefund
•
Labor: TSH, fT3
, fT4
, TRAK, TPO‐Ak, ggf. Tg‐Ak, ggf. BSG Pathognomonisch: TSH initial
, dann
, TPO
(~90%)
•
Sonographie: echoarmes SD‐Parenchym
häufig hypervaskularisiert
•
SD‐Szintigraphie(sofern keine Stillzeit):
niedriger Tc‐Uptake
Postpartum‐ThyreoiditisDiagnostik
•
Hyperthyreose:
Thyreostatika
i. d. R. nicht indiziert, da Freisetzungshyperthyreose.
bei ausgeprägter Hyperthyreose: ggf. Thyreostatika
(DD TRAK neg. M. Basedow), selten Steroide.
Stillzeit: Propylthiouracil
1‐3 x 50 mg/d (Propycil®)
symptomatisch Beta‐Blocker: Propranolol
3 x 10‐40 mg/d.
nur in Spuren in der Muttermilch nachweisbar.
•
Hypothyreose: Levothyroxin, falls symptomatisch, erneuter Kinder‐wunsch
oder TSH >10 µU/ml (Dosis 50 ‐
100 µg/d).
Postpartum‐ThyreoiditisTherapie
•
≈
10% aller Schwangeren sind in der 16. SSW TPO-Ak
positiv.
•
≈
50% der TPO-Ak
positiven Schwangeren entwickeln 3-6 Monate post partum
eine PPT.
•
≈
25% der
Patientinnen entwickeln eine dauerhafte Hypothyreose. Follow-up
Studien: 23-29%
nach 3,5-8,7 Jahren.
Othman, 1990 Clin Endocrinol; Tachi, 1988 J Clin Endocrinol Metab
•
≈
70% Rezidivrate einer PP-Thyreoiditis
nach erneuter Schwangerschaft und Persistenz TPO-Ak.
•
Screening?
Postpartum‐ThyreoiditisVerlauf
Subakute Thyreoiditis
de QuervainÄtiologie & Klinik
•
Ätiologie:
häufig nach Infektion der ober Atemwege (Viren: Influenza, Coxsackie,
Adenoviren
u.a.)
•
Frauen häufiger betroffen als Männer
•
gewisse Häufung in Frühjahr und Herbst
•
Klinik
ist sehr variabel von geringen Beschwerden bis starkes zervikales
Schmerzgefühl mit Ausstrahlung in die Kiefer‐
und Ohrenregion, schweres
Krankheitsgefühl, Gliederschmerzen, initial häufig Hyperthyreose
riesenzellhaltigeGranulome
Narbenbildungen
Follikel-reste
•
Körperliche Untersuchung / Anamnese
•
Labor:
fT4 hoch, TSH niedrig, BSG deutlich beschleunigt bis 50‐ 60 mm in 1. Stunde, Differentialblutbild, anti‐TPO‐AK (ggf. anti‐ TG‐AK) initial
häufig negativ
•
Sonographisch
echoarme, teilweisekonfluierende
Areale, häufig irregulär
(Entzündungsarealen entsprechend),unter Therapie häufig regredient
•
Szintigraphisch
Tc‐99 uptake
reduziert, entzündliche Areale als kalte Läsionen
sichtbar
•
Feinnadelaspirationsbiopsie:
granulomatöse
Entzündung mit mehrkernigen Riesenzellen (daher Abgrenzung zur akut eitrigen
oder autoimmunen Thyr.)
Subakute Thyreoiditis
de QuervainDiagnostik
•
Leichte Verlaufsform:ASS, 1‐2 g täglich
•
Mittelschwere Verlaufsformnicht‐steroidale
Antiphlogistika, z.B. Dicolofenac,
Dosis: 50‐150 mg pro Tag
•
Schwere Verlaufsform:Glukokortikoide, initial
1mg Prednisolon
pro kg KG / Tag
Richtwert: ~50‐60 mg Prednisolon
/ Taganschließend langsame ReduktionErhaltungsdosis: Richtwert (häufig) 5‐20 mg /d
•
Fortführung der Therapie über mind. 4‐6 Monate !
Subakute Thyreoiditis
de QuervainTherapie
Riedel‐Struma
•
1896 von Riedel beschrieben
•
Ätiologie: bisher unklar
•
Epidemiologie: vorwiegend Frauen betroffen
•
Histologie: gekennzeichnet durch fibrosierende Proliferation, komplette Zerstörung der SD-Gewebes,
überschreitet oft die SD-Kapsel
•
Klinik: sehr derbe Konsistenz („eisenhart“), lokale Komplikationen: Tracheaeinengung, Recurrensparese, Gefäßkompression, Schluckstörungen
Riedel‐Struma
•
Labor: initial
häufig Euthyreose, im Verlauf Hypothyreose mgl.; anti‐TPO‐AK mgl. (bis zu 67%) sowie TAK und TRAK
•
Sonographie:
diffuse Echoarmut,inhomogen
•
Szintigraphie: niedriger uptake
•
Therapie:
häufig Operation, seltener:Glucocorticoide: Einzellfallberichte mit Regression(Vaidya B et al., Postgrad Med J, 1997)
Tamoxifen: Studie, n=4, 1 Patient komplette Regression,1 Patient ca. 50% Regression(Few
J et al, Surgery, 1996)
Methotrexat
•
Differentialdiagnose:
insbesondere Malignom
Recommended