Somatische Hypermutation (SH) Genkonversion (GC) und Klassenwechsel (class-switch) -Rekombination...

Somatische Hypermutation (SH)

Genkonversion (GC) und

Klassenwechsel (class-switch)-Rekombination (CSR)

ReviewsKapitel 1- Genetik der Rekombination, Hypermutation und des Klassenwechsel

F.N. Papavasiliou and D.G. Schatz (2002). Somatic hypermutation ofImmunoglobulin genes: Merging mechansims for genetic diversity.Cell 109, S35-S44.

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gemeinsamer Basismechanismus für SHM, GC, CSR

Activation-induced cytidine deaminase(only lymphocyte-specific factor required for SHM, GC, CSR)

Homologie zu RNA editierendes Enzym C to U deamination in vitropreferentially expressed in secondary lymphoid organsDefizienz: keine CSR und SHMIn Chicken/Rabbits keine Genkonversion

direkte Aktivität auf dC in DNA U-G Mismatch Läsionen: C-T and G-A Transitionenbase excision Reparatur - jedes Nukleotidmismatch Reparatur mit Polymerase mit hoher FehlerquoteTemplate-vermittelte Reparatur mit Sister-Chromatid oder V-PseudogenLäsion in switch site: Reparatur mit anderer switch site

Affinitätsreifung

Somatische Mutationen in Ig V GenenMutations clustered in CDRs(complemetarity determining region)

Kd: dissociation constant

Modell für somatische Hypermutation:

Promoter bestimmt RegionEnhancer lizensiert Locus

„Mutatorsome“

A. Ig Enhancer bindet Mutator-Faktor (rot)B. Enhancer-Promoter Interaktion C. Mutator-Faktor bei TICD. Transkription ist wichtig

Mutator-Faktor fährt mit TC mitE. Assymetrischer DSBF. 5´-end Resektion, 3´-overhang lagert sich an intaktes Sister Chromatid Reparatur durch homologe RekombinationG. DNA Synthese führt zu Punktmutationen Polymerase mit hoher Irrtumsrate vermutlich DNA Pol.-iota

M

M BER: base excision repairMMR: mismatch repair

AID: activation-induced cytidine deaminase

Target ist DNAdC - deamination U - G mismatch

No repair: C - T, G - A transitionExcision repair with error prone Polymerase: U excised

Replaced by any other (transition and transversion)

UNG: Uracil N-Glycosylase

removes the U residue, leaving abasic site

B Zellselektion in „germinal centers“der LymphknotenundDifferenzierung zu Ak-sezernierenden Plasmazellen

Klassenwechsel der schweren Ketten

AID und „germline“ Transkription führen zu DoppelstrangbrüchenIn „switch“ Regionen

Modell:AID Funktion imersten Schritt:Initiierung des Doppelstrangbruches

SHM CSR

Hauptwege der DSB Reparatur:

homologe Rekombinationmutations-assoziierte Brüche normalerweise durch homologe Rekombination repariert

oder

nicht-homologes end-joining: NHEJist Mechanismus bei VDJ Rekombinations-Joining

CSR und SHM - ähnliche DNA-Spaltung- verschiedene Reparatur: NHEJ bzw. homol. Rek.

Wichtig für Lymphomagenese

Die meisten Lymphome entstehen in den Germinal Centersaus B Zellen

50 % zeigen translocation break points innerhalb der Targetsequenzen für CSR, die anderen dürften mit Fehlern bei SHM zusammenhängen

SHM kann auch auf Protoonkogene in Tumorzellen übergreifen,In gleichen Regionen: Translokationen und MutationenAuch ohne Translokation

Fehler im Targeting der SHM und CSR Mechanismenoder in der Reparatur der DNA Brüche ?

M