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Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren
Therapieziele der Ersteinstellung
- Rascher Wirkungseintritt
- Gute Response
- Gute Akutverträglichkeit
- Leichte Handhabbarkeit
- Verbesserung der Lebensqualität
- Günstiger Langzeitverlauf !!!
- Die pharmakologische Therapie des IPS solltefrühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein.
- Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlaufgünstig zu beeinflussen.
- Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein spätererBehandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert.
- Es empfiehlt sich daher die frühe Therapieeinleitung, d. h. direkt nach Diagnosestellung.
Therapieinitiierung
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Überlebenszeit von L-Dopa-behandelten Patienten
100
90
8070
60
50
40
30
20
10
0
100
90
80
7060
50
40
30
20
10
0
normale Lebenserwartung
tatsächlich beobachtete Lebenserwartung
normale Lebenserwartung
tatsächlich beobachtete Lebenserwartung
Parkinson-Patienten mit verzögerterL-Dopa-Anwendung (n=215)
Parkinson-Patienten mit frühzeitigerL-Dopa-Anwendung (n=565)
p<0,0001 p<0,0292
0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 64 8 14 161210Jahre nach Erstdiagnose Jahre nach Erstdiagnose
Rajput AH,et al., Parkinsonism Related Disord. 2001;8;95-100.
ELLDOPA-Studie
The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
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40)
Plazebo 150 mgL-Dopa
300 mgL-Dopa
600 mgL-Dopa
2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46
Baseline Withdrawal of study drug
Woche
- 8- 6- 4- 2
0246
81012
Plazebo
150 mg
300 mg
600 mgCha
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ADAGIO – Studiendesign
0 24 54 60 66 72-4 4 36 48Woche
36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, placebokontrollierte
Phase
12 42
Placebo
Rasagilin 1 mg/Tag
Rasagilin 2 mg/Tag
Rasagilin 1 mg/TagDe novo IPS- Patienten ohne Therapie
Randomisierung 1:1:1:1
Rasagilin 2 mg/Tag
36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase
Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78
N Engl J Med 2009; 361: 1268 ff
A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's DiseaseC. Warren Olanow, M.D., Olivier Rascol, M.D., Ph.D., Robert Hauser, M.D., Paul D. Feigin, Ph.D.,
Joseph Jankovic, M.D., Anthony Lang, M.D., William Langston, M.D., Eldad Melamed, M.D., Werner Poewe, M.D., Fabrizio Stocchi, M.D., Eduardo Tolosa, M.D., for the ADAGIO Study Investigators
Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78
Nachweis eines langfristigen Benefits, der sich in klinisch relevanten und für den Patienten erfahrbaren körperlichen Fähigkeiten widerspiegelt.
Abschließende Bewertung der Adagio-Daten
• Die pharmakologische Therapie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms stellt eine symptomatische Behandlung dar.
• Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit.
• Obwohl die Daten der ADAGIO-Studie entsprechend eines krankheitsmodifizierenden Effektes von 1 mg Rasagilin nach 72 Wochen Studiendauer interpretiert werden können, konnte der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts im weiteren Erkrankungsverlauf nicht erbracht werden.
Fazit: Therapieinitiierung
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Monotherapie mit einem beliebigen Parkinson-Medikament
UnbehandeltePatienten
Baseline 9 180
Nachbeobachtungszeitraum (Monate)
10
20
30
40
50
60
PD
Q-3
9 E
inze
linde
x
Grosset et al. JNNP 2007; 78: 465-9
PD-LIFE: multizentrische, prospektive, Audit-basierte Studie(Zwischenanalyse, n = 198)
Ver
schl
echt
erun
g
PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire mit 39 Items
Parkinson-Patienten ohne Therapie geht es deutlichschlechter als denjenigen mit Behandlung
L-Dopa/DDC-I• Standard• Retardiert• Duodenale Infusion
COMT-Hemmer• Entacapon• Tolcapon
Safinamid
MAO-B-Hemmer• Rasagilin• Selegilin
Dopamin-Agonisten • Non-Ergolin DA
• Piribedil• Pramipexol Standard/CR • Ropinirol Standard/CR • Rotigotin transdermal• Apomorphin sc
NMDA-Rezeptor-Blocker• Amantadin• Budipin
Therapie: Welches Medikament?
Alter Patient• Alltagsfunktionen erhaltende symptomatische Wirkung
• Begleiterkrankungen
• Medikamenteninteraktionen
• Verträglichkeitsprobleme
Altersbezogene Besonderheiten bei der Medikationswahl
Junger Patient • Berufsfähigkeit erhaltende symptomatische Wirkung• Vermeidung von Nebenwirkung der „Hochdosistherapie“• Vermeidung von motorischen Spätkomplikationen
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
• Goldstandard- beste symptomatische Wirkung- geringste unerwünschte Nebenwirkungen
• Resorption von L-Dopa anfällig für Interaktionen mit- Eiweiß (neutralen Aminosäuren)- bestimmten Antibiotika - Eisenpräparaten
• Kurze Halbwertszeit- Wirkungsdauer wird kürzer und entspricht im Spätstadium dem zeitl. Verlauf des Plasmaspiegels
• Pulsatile Pharmakokinetik- Dyskinesie
L-Dopa: Vorteile / Nachteile
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf Dyskinesien
Pat
ient
en (
%)
LevodopaPramipexolCabergolinRopinirol
Cabergolin*5 Jahre
Ropinirol**5 Jahre
0
10
20
30
40
50
*Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Rascol O et al. Mov Disord. 2006 ;21(11):1844-50.
***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.
Pramipexol*** 4 Jahre
Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf das Wearing-Off-Phänomen
Pergolid**3 Jahre
Pat
ient
en (
%)
LevodopaPramipexolCabergolinPergolid
Cabergolin*5 Jahre
0
75
50
25
Pramipexol*** 4 Jahre
*Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Oertel et al., 2006. Mov Disord 21:343-353
***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.
Screening
Screening-Visite
Visiten Visite 5 Visiten 6 - 22(alle 13 Wochen)
Randomisierung
Herkömmliches Levodopa
Stalevo®
Zeit Titrierung6 Wochen
Erhaltungstherapiebis zu 208 Wochen7 Tage
Abschluss-Visite
Abschluss
• Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie
• Stalevo® vs. Levodopa/Carbidopa
• Levodopa-Dosisspanne 200 - 1000 mg/d (Zieldosis: 400 mg/d)
• Verabreicht in vier gleichen Dosen in Intervallen von 3,5 Stunden
• Behandlungsdauer ~2,7 Jahre bis ~4 Jahre
Initiale Therapie: Optimierung durch den Einsatz von Entacapon?
Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27
Zeit bis zu Dyskinesien Zeit bis zu Wearing-off
Ein ausgeprägter Anstieg der Dyskinesie- und Wearing-off-Rate wird bei Dosen ≥ 400 mg/Tag gesehen
STRIDE-PD: Auftreten von Dyskinesien und Wearing-off unter LCE vs. LC
Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27
Dyskinesien: - Inzidenz nach Alter bei IPS-Diagnose (n = 91) -
Kumar N et al. 2005; Mov Disord 20: 342-344
0102030405060708090
100
40-59 60-69 70-
Patienten mit Dyskinesien innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre mit L-Dopa
Patientenalter (Jahre)
Häu
figke
it (%
)
Besonderheiten des Patienten in hohem Alter
• Hohe Prävalenz neuropsychiatrischer Syndrome
(Psychose, Demenz, Depression)
• Dopa-resistente Symptome oft entscheidend für Einschränkungen der
Lebensqualität
• Additiver / potenzierender Effekt von Komorbidität auf Behinderung
• Compliance und therapeutische Breite vermindert
Dopaminagonisten
Relative Unverträglichkeit bei Multimorbidität • Psychoserisiko• Orthostatische Dysregulation• Ödemneigung
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Initiale Therapie
• Bei Krankheitsbeginn > 70 Lj oder Multimorbidität Therapiebeginn mit L-Dopa
• Patienten haben niedriges Dyskinesierisiko, • höheres Psychoserisiko
• Bei Krankheitsbeginn < 70 Lj Therapiebeginn mit Non-Ergot Dopaminagonist oder L-Dopa
unter Abwägung des differentiellen Nebenwirkungsrisikos
• Patienten haben hohes Dyskinesierisiko
• Bei milder Symptomatik: MAO-B Hemmer
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Therapieoptionen bei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn
Standard Schneller Therapieeffekt
erforderlich
Milde Symptomatik
Monotherapie mit einem Non-Ergot
Dopaminagonisten
Monotherapie mit MAO-B-Hemmer
Beginn mit L-Dopa-Therapie(nach 4-6 Wochen)
Beginn mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten
undReduktion/Absetzen der
L-Dopa-Dosis
Alternativtherapie bei milder Symptomatik (Dopaminagonisten-/L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin)
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Therapieoptionen bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn oder Multimorbidität
Standard Milde Symptomatik
Monotherapie mit MAO-B-Hemmer
MonotherapieMit L-Dopa
Alternativtherapie bei milder Symptomatik (L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin)
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten (bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde) wird zusätzlich zur Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa frühzeitig(d. h. umgehend) eingeleitet.
DGN Leitlinie: Therapiefortsetzung
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
• Bessere Compliance
• einfachere und raschere Titration
• optimierte Verträglichkeit durch geringere Plasma-Konzentrations-Schwankungen
• Konzept der “continuous dopaminergic stimulation”
Rationale für die retardierte und transdermale Formulierung
0 48 96 144 192 240 288 336 3840
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
time [h]
Rotigotine [ng/mL]Ropinirole IR vs PR [ng/mL]
Tompson & Vearer, Clinical Therapeutics 2007; 29(12):2654-66Study SP 503; SCHWARZ PHARMA - data on file, 2004
Risiko für motorische Komplikationen und andere Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten vs. Levodopa
Dyskinesien
Motorische Fluktuationen
Dopamin-Dysregulationssyndrom
Fibrose*
Übelkeit
Halluzinationen
Impulskontrollstörungen
Somnolenz
Ödeme
Antonini et al. 2009; Lancet Neurol 8: 929–937
Höheres Risiko
unter Levodopa
Höheres Risiko unterDopaminagonisten
*Ergot-Agonisten vs. Levodopa
Dopamin-Dysregulationssyndrom
ImpulskontrollstörungenPunding
Verhaltensauffälligkeiten unter dopaminerger Therapie
Tagesmüdigkeit
Garcia-Ruiz et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 840-844
Impulskontrollstörung unter Dopaminagonisten
Multizenterstudie: 233 Patienten unter Ropinirol vs. Pramipexol vs. Rotigotin39% ICD (91/233): 42% (ROP/PRX) vs. 19% (ROT) p<0,01
Tremortyp 1. Schritt 2. Schritt 3. Schritt 4. Schritt
Klassischer Parkinson-Tremor
Einstellung von Akinese und Rigor
mit Dopaminergika oder anderen
Parkinson-Mitteln. Wenn diese
Kernsymptome befriedigend
eingestellt sind, werden vor
Erhöhung vonL-Dopa und
Agonisten die folgenden Schritte
empfohlen.
Anticholinergika Propranolol, Clozapin
Tiefe Hirnstimulation (STN, selten
Vim)
Ruhe- und Haltetremor
unterschiedlicher Frequenz
Propranolol, Primidon
Anticholinergika, Clozapin
Tiefe Hirnstimulation (STN, selten
Vim)
Isolierter Aktionstremor
Propranolol Anticholinergika
Amantadin
Parkinson-Tremor: Therapie
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012, Leitlinie Tremor
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS
Kontraindiziert (unabh. v.d. Komedikation) sind:
• Klassische Neuroleptika, Reserpin, Moxonidin, alpha-Methyldopa, MCP
• Ca ++ Blocker, z.B. Flunarizin (D2-Blockade)
• Thiopental (Dopaminfreisetzung )
• Opioide (Dopaminausschüttung , aber auch Dyskinesien )
• Indometacin i.v., Netilmicin, Certomycin
• Inhalationsanästhetika (Katecholaminsensibilisierung bei gleichzeitiger L-Dopa- Therapie und Hemmung des Dopamin-Reuptakes)
(Fast) alle Parkinson-Medikamente sind bei Vorliegen eines Engwinkellaukoms (relativ) kontraindiziert.
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS
Genussmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel
• Nikotin: CYP 1A2 Induktor Wirkung von Rasagilin , Clozapin
• Ethanol: Wirkung von Amantadin
• Koffein: L-DOPA Resorption
• Grapefruit(saft): CYP 3A4 Inhibitor Clozapin , Citalopram , Cabergolin
• Proteinreiche Mahlzeit, Aminosäuren: L-DOPA Resorption
• Multivitaminpräparate (Pyridoxin, B6): Metabolismus von L-DOPA
• Eisenpräparate: Chelatbildung mit L-DOPA und Entacapon Resorption (bis 50% )
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS
• Cave: Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung) bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Sotalol, Budipin, Memantin, Domperidon, Citalopram • Gleichzeitiger Einsatz von 2 NMDA-Rezeptorantagonisten ist kontraindiziert • Verstärkung der unerwünschten Wirkung von Anticholinergika (Psychose)
• Alkoholtoleranz
Gefahr toxischer Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von: Diuretika (v.a. Thiazide) und Cotrimoxazol (Amantadin Plasma Clearance )
NMDA-Antagonisten
MAO-B-Inhibitoren
• Kontraindikation für: Fluvoxamin, Fluoxetin, MAO-A-Inhibitoren, Triptane
• Cave: u.U. Absetzen oder Dosisreduktion bei psychotischer Entwicklung
notwendig
COMT-Inhibitoren
• Zeitgleiche Einnahme von nicht selektiven MAO Hemmern ist kontraindiziert
• Entacapone hemmt P450 (2C9) Warfarin
• Entacapone + NaRI orthostatische Hypotension
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS
Monitoring bei Parkinson-Erkrankung
• Amantadin- Nierenfunktion- Blasenfunktionsstörung- EKG
• Budipin** /Clozapin** - EKG !* - Nierenfunktion
• Tolcapon** - Leberfunktion (2x/ Monat)*
• Clozapin - Leukocyten* - Muskelenzyme*
**nur zur kontrollierten Verschreibung
*vorgeschriebene Kontrolle
Zusammenfassung: Therapieinitiierung beim IPS
• Derzeit symptomatische Therapieansätze
• Behandle früh und effizient
• Kläre auf über falsche Ängste („L-Dopa-Phobie“)
• Einsatz einer „Patienten-orientierten“ Therapiestrategie
• Cave: Therapie bei Multimorbidität oder „hohes Alter“
• Nebenwirkungsprofil der Parkinson-Therapie
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