Versuche zur Synthese von Chloromycetin (Chloramphenicol) I. Mitteilung

Archiv der 34 Klosa Pharrnszie

( + ) p - B enz o y 1 a m i n o - ,!j' - p h e n y 1 - prop i o p h e n on (XV I I I) : 1,2 g (-)a-1,3-Diplienyl-3-benzoylamino-propanol-(l) (XVII) vom Schmp. 134" wurden

in 40 ccm Azeton mit 2,5 g fein genlahlenenl KMnO, oxydiert. Das ubersehussige KMnO, wurde durch Aufkochen mit Methanol zerstort, der abgeschiedenc Braunstein abfiltriert und die Losung im Vakuuin zur Trockenc gedampft. Der Ruckstand wurdc aus Metha- riol/Wasserumkristallisiert,Schmp.144,5"; [a]:' = + 23,6" f 0,8" (a;: = + 0,56" *0,02", c = 1,1885 in Methanol, 1 = 2).

C,,H,,O,N (329,4) Ber.: N 4,25. Gef.: N 4,19. ( + ) p - 1,3 ~ D i p 11 en y 1 ~ 3 -be n z o y 1 a m i n o - p r o p an01 - (1) (XV I I) :

1 g (+)/?-1,3-Diphenyl-3-amino-propanol-(l) (XVI) wurden wie die (-)a-Verbindung des Aminoalkohols nach iSchotten-Baumann benzoyliert, Schmp. 133" (aus Methanol/- Wasser); [a]:,' = +45,1" & 0,6' (aA' = + 2,Ol" & 0,03", c = 2,2290 in Azeton, 1 = 2). Beim Misch-Schnip. dieser Verbindung mit dem oben beschriebenen (-)a-l,B-Diphenyl- 3-benzoylamino-propanol-(l) t ra t eine starke Sehmp.-Erniedrigung ein.

C,,H2,0,N (331,4) Ber.: N 4,23. Gef.: N 4,36.

( + ) /? - B en z o y 1 a m i n o - /? - p h e n y 1 - pro pi o p h en o n ( X V I I I) : 0,44 g (+)/?-1,3-Diphenyl-3-benzoylamino-propanol-(l) (XVII) vom Schmp. 133" wur-

den in 25 ccm Azeton mit 0,s g KMnO,, wie oben beschrieben, oxgdiert. Nach dern Um- kristallisieren a m Methanol/Wasser zeigte die erhaltene Substanz den Schmp: 145" ; [a]:' = + 27,8" 2,9" (ah' = + 0,19" & 0,02", c = 0,3425 inMethanol, 1 = 2 ) untl gab mit dem oben beschriebenen ( + )~-Benzoy1amino-/?-phenyl-propioplienon (XVIII) keine Schmp.-Erniedrigung.

r a c. /? - B e n z o y 1 a m i n o - /? - p h e n y 1 - p r o p i o p 11 en on : J e 0,01 g der beiclen optisch aktiven Formen des p-Benzoylamino-P-phenyl-propio-

phenons wurden miteinander vermischt und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmp. des Racemats lag bei 154 bis 155", zeigte lreine optische Drehung und gab mit dem race- mischen aus optisch inaktivem Material dargestellten /?-Benzoylainino-P-phenyl-propio- phonon'4) keinc SchmI'.-Erniedrigung.

14) A . Mch'enzie und 3'. Barrow. Soc. 119, 69 (1921).

1208. J o s e f K l o s a

Versuche zur Synthese von Chloromycetin (Chloramphenicol) 1. Mitteilung

(Eingegangen am 12. November 1952)

Chloromycetin, ein Antibiotikum aus Streptomyces venecuelae, kann synt he- tisch auf mehreren Wegen erhalten werden ; einmal von Renzaldehyd und Nitro- athanol ausl), ein andermal von p-Nitroazetophenon2) und schlieWlich \ o n Bcnzoyl- es3igsaureathylester bzw. den Uerivaten des Esters. Die technisth hrauchbarste Synthese ist diejenige von p-Nitroazetophenon am, denn hier sind n i rh t allein die Ausbeuten an Chlormycetin befriedigend, scndern es tritt auch darum eine Ver- einfachung der Arbeitsweise ein, als sich nach diesem Synthesewege nur geringe

- ~~~

l) Rebstock und Mitarh., J. Amer. Chem. Soc. 71, 2463 (1949). ,) J. M . Long und H . 1'. Troutman, ebenda 71,2469 und 2473 (1949).

35 Bd. ?8O./58 1953. Nr. 1 T'ersuche zur Nynthese von Chloromycetin (Clmamphenicol)

(fast zu vernachlassigende Betrage) an der unwirksamen erythro-Form bilden, deren Abtrennung von dem alleinig wirksamen d(-)-threo-N(l,l'-Dihydro-l-p-nit'ro- phenylisopropy1)-dichlorazetamid, dem bekannten Chloromycetin, immerhin recht schwierig ist. Es ist daher nicht verwunderlich, wenn man sich hemiiht, die Bildung der unwirksamen Isomeren auf den1 Synthesewege moglichst auf ein Minimum herabzusetzen oder ganz auszuloschen. I n diesem Sinne wurde die Chloromycetin- synthese von der Mandelsaure (I) aus erstrebt. Mandelsaure wurde zunachst mit Azetylbromid zu Azetylmandelsaure (11) azetyliert, diese mit Thionylchlorid in Azetylmandelsaurechlorid (111) iiberfiihrt. Die letztere Substanz wurde in An- lehnung an die Verfahren von W . Logemann und Mitarbeiter3) rnit Diazomethan in maoigen bis schlechten Ausbeuten in das l-Azetoxy-phenyl-propanon-(2)-ol(3) (IV) iiberfuhrt :

/--' %\\--CH-COOH F, - CH-COOH \=/ I + \-- .-/ I -+

OK OOCCH, I I1

IV, das nicht lrristallin erhalten werden konnte, ergab nach langeren Versuchen mit Formamid die Leuckart-Realrtion unter Bildung einer Anzahl von Aminen, aus denen in sehr schlechten Ausbeuten hauptsachlich die erythro-Form des 1-Phenyl- 2-amino-1,3-propandiol (V) kristallin erhalten wurde, wahrend die threo-Form nur als Diazetat (VI) kristallin resultierte:

NH-CO * CH3 5-- I

Jp \,-CH-CH-CH,OH \--/ I I \=/ I

- CH - CH - CH~OOCCH,

O H NH, O H V VI

Neben diesen beiden Korpern wurden noch weitere Mengen olartiger Basen er- halten, die auch nicht in kristalline mineralsaure Salze iiberfiihrt werden konnten.

Betrachtet man die Chloromycetinsynthesen von Rebslock und Mitarbeiterl) von Benzaldehyd und Nitroathanol aus, sowie diejenige von J. M . Long und H . D. Troutman2) von p-Nitroacetophenon aus und vergleicht man die vorliegenden Er- gabnisse, so scheint es, daB die Anwesenheit einer Nitrogruppe im aromatischen Benzolkern die Bildung einer threo-Seitenkettenkonfiguration begunstigen wiirde, wahrend bei Fehlen einer Nitrogruppe (im allgemeinen unsubstituierten Benzol- kern) die Bildung der erythro-Form vorherrschen wiirde.

3) Hoppe-Seylers-Z. physiol. Chem. 289, 24 (1951). 3*

K l o s a Arcliiv der Pharmazie

Besehreibong der Versuelie Az e t y 1 in a ii d e 1 ski u r e

Die Azetylieruiig dcr Maiidelsiiure wurdc in Abanderung clcr Literaturvorschriften4) iiiclit mit A4zetylchlorid, soiiderti rnit Azetylbrornid wie folgt durchgcfiilirt : 150 g illandel- siiure wurden niit 125 g Azetylbromid versetzt. Nacli 10 Minuteii langem Stehen trat uiiter lebhafter Bromwasserstofferitwicklung eine starke Erwiirmnng auf. Es wurde gekuhlt und schlieBlich nach weiterein 30 Minuten langein Stelieii durch Erwiirmeii auf 40-50" C die Rcaktion zii Elide g*fiilirt. uberschiissiges Azctylbromid und die Brornwasserstoffsiiure wurden im Vakuum vollstanrlig entfernt und der Riiclrstancl 3 Tage im Eissctiraiik auf- bcwahrt. Die ziihe, glasige Masse erstarrte allmahlich. Es wurde mit mogliclist weriig Chloroform aufgeiiommeii uiitl niit Hexaii bis zur Triibung vcrsetzt. Nach einigen Stunden krivtallisierte die Azctylniatidelsaiure in schiincn groBen Kristallen am. Schmp. 81 -82" C . Ausbeute 140 g.

Es liatte sich als zweckmaBig erwiesen, clas LSsungsniittelgemiscli Haxan-Chloroform, in welcliern die Azetylmandelsiiure zur Kristallisation gebraclit wurde, nicht lilnger als 30 Stunden stehen zu lassen (Kristallisationsdauer), da die Azetylmandelsiiure von dicser Zeit ab dunkcl zu werden beginnt.

A z e t y 1 man de 1s ii u r e c lilo r i d ( I I I) 120 g TI wurden mit 140 g Thionplchlorid versetzt,. Es wurde zunachst geliiide auf

30-40" C erwlrmt, worauf die Reaktion einsetzte nnd bei einem zu stiirniischen Verlaufc durch Kiihlung rnit flieBendem Wasser gemaBigt wurde. Schliel3lich wurde die Umsetzung durch 30 Minuten langes Erwarmen auf 50-60" C zu Ende gefiilirt. oberschiissiges Tliioiiylchlorid wurde im Vakuum entfernt. Als Itiickstanci resultierte eine rotliche (bis- weileii rnit einrin Stich ins Braune), jcdoch klare und durclisichtige Fliissigkeit, die einer sorgfaltigcn, fraktionicrtcn Uestillation unterworfcn wurdc. Kpls 135- 137" C. Ausbeute 85 g reinst.

1 ~ Ace t ox y - p 11 e t i y 1 - prop an on - ( 2 ) - 01 ( 3 ) (I V ) 40 g I11 friscli gewonnen (3mal fraktioniert), wurden tropfenweise unter Riihren unrl

,is ulilung in 1,2 Ltr. athcrische Dia+omethanlosung (bereitet aus 90 g Nitroso-methyl- Iiarnstoff) eiiigetragen. Die klare, etwas gelbe Lijsung wurde 15 Stunden im Eisschrank anfbewahrt, uiid liierauf wurde der Atlier im Vakuum im Stickstoffstroni verclainpft. Es resultierte eiii dickfliissiges 01, das einen charakteristischen, nacli Wasserriiben erinnern- den Geruch entfaltetc. Uieses 01 w-urde in 500 ccm Dioxan gelost und unter Riihren in 90 ccni l00:ige Schwefelsiiurc eingetrageii. Es wurde 3 Tage untcr Iiiihlung stehen ge- lassen. Bercits am ersten Tage schieden sicli gelbe blattclienartige Kristalle aus, die jodoch so unbeutiindig waron, daB sic bei gewohnlichcr Temperatur nicht gcfaBt werden konnten. I& wurde nach 3 Tagen ausgeathert, Atlierlosuiig mit verd. Soilalijsung neutral ge- waschen, mit wasserfreiem frisch gegliihtem Natrinmsulfat getrocknet und dcr Ather im Vakuum im Stickstoffstrom verjagt. Es liinterblieb ein honiggelbes 61, das cinen eigen- artigen, etwas stechenden Geruch entfaltete. Ausbeute 28 g. Uieses 01 wurdc in 30 ccm absolutcin Azeton aufgenonimeii und unter Riihren mit 400 ccni Pctrolather versetzt. Das sich abschcidendc farblose 01 wurde nach 2 Tagen durch Abdekantieren des Losungs- niittelgemisrhes abgetrcnnt. Diescs 01 (8 g) koniite selbst nach wochenlangem Stchen iiicht zur Kristallisation gcbracht werden. Es wurde nachfolgeiid weiter verarbeitet.

,," k"

ct , 1 - 1 ~ P 11 e n y 1 - 2 - a in i no - 1 , 3 - prop a n d io I (XV ) 20 g IV wnrden mit 15 g Formainid versetzt und zuniichst 5 Stunden bci gewiihnlichcr

Temperatur stehen gelassen. EH bildetc sich eine brauiirote Farbe. Hierauf wurde wahrend 3 Stunden dic Tcrnperatur auf 50" C gehalten iind schlieBlich innerhalb 8 Stunden dio Tempcratur in tier Weise auf 140" C gesteigert, daB pro Stunde eine Tetiiperaturerhiihiitig

~ ...-~ ~ ~ ~~

4, 12. Armhiit:: untl Uiicker, Ticbigs Ann. Chrm. ,?OR, 57 (IC406).

37 Btl. ZRG./SR ,953, N ~ , UOer die Moglichkeiten laictomerer Formen des 4-Oxycurnarins

van 15-20" C registriert wurde. (Ein zu schnelles Erhitzen fiihrt zur Zersetzung und MiB- lingen des Versuches.) Bei 140" C wurde nocli 3 Stunden weiter erhitzt. Das Reaktions- produkt war tiefbraun gefarbt und wurde mit dem 5fachen Volumen konz. Salzsaure ver- setzt. Es wurde 4 Stunden zum Sieden erhitzt, erkalten gelassen, von der harzigen Aus- scheidung abfiltriert, mit dem l0fachen Volumen versetzt, wiederum filtriert und das Filtrat alkalisch gemacht. Es schied sich eine milchige Triibung aus, die wiederholt rnit Essigsaureathylester ausgeschiittelt wurde. Die Essigsaurelthylesterausziige wurden ver- einigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum im Stickstoffstroni verjagt. Als Ruckstand hinterblieb ein braunes zahfliissiges 01. Ausbeute 9 g. Dieses 01 wurde mit 20 ccm warmem Chloroform aufgenommen und 8 Tage in den Eisschrank ge- stellt. Es schicden sich braunliche, nocli etwas olige Kristalle ms, die nach 4maligem Um- kristallisieren aus Chloroform bei 103-105' C schmolzen. Ausbeute 1,6 g .

Analyse: C:H,,O,N (167,19) Ber.: N 8,380/,; Gef.: N 8,2l%. Versuche, diese Umsetzung niit grooeren Mengen auszufiihren, verliefen negativ.

d , 1 ~ p\' , 0 - D ia ce t y 1 - 1 - P hen y 1 - 2 - a m in0 - 1 , 3 - p r o p a n d i 01 ( V I ) Die Chloroformmntterlauge dcr V-Kristallisation wurde auf dem Wasserbade ein-

gedampft. Das 01 wurde mit der gerade hinreichenden Menge Essigsaureanhydrid iiber- gossen und 40 Minuten auf 50" C erwarmt. AnschlieBend wurde iiberschiissiges Essigsaure- anhydrid im Vakuum restlos verdampft,. Der olartige und sehr zahe fadlenziehende dunkel- braune Ruckstand wurde mit einigen Kubikzentimetern absolutem Athanol iibergossen. Nach mehrtagigem Stelien schieden sich mit 01 behaftete Kristalle aus: Rohschmelz- punkt 148- 155' C, nach 3maligem Umkristallisieren aus absolutem Athanol Schmp. 168- 170" C. Ausbeute 0,35 g.

Analyse: C1,H,,O,N (251,26) Rer.: N 5,58%; Gef.: N 5,41%. Nach Abdampfen des Alkohols der Lthanolischen Mutterlaugen resultierte ein 61, das

selbst nach wochenlangem Stehen nicht kristallisierte. Versuche, dieses basisch reagierende 01 in Hydrochloride, Hydrobromide oder Hydrosulfate iiberzufiihren, verlieferi negativ. Es konnte aber ein Pikrat erhalten werden, welches aber keinen definierten und scharfen Schmelzpunkt ergab. Die Schmelzpunkte der Pikrate wechselten nach jedem neuen Ver- such, so daB man annehmen kann, daB mehrere Basen nebeneinander vorlagen.

1209. J o s e f K l o s a

Uber die Moglichkeiten tautomerer Formen des 4-Oxycumarins

(Eingcgangen am 30. Oktober 1952)

4-Oxycumarin hat nicht n u r als Baustein des antithrombisch wirkenden Diku- marols eiri besonderes Interesse, sondern diirfte auch als Ausgangsmaterial f u r den synthetischen Aufbau von antibiotischen Substanzen a n Bedeutungl) gewinnen, zumal es ahnlich wie Aureomycin uiid Terramycin durch energische alkalische Hy- drolyse 8alizylsaure e r g i l ~ t ~ ) ~ ) ~ ) und schliealich mit einigen Antibioticis eine gewisse

I ) Vgl. J . Klosa, ifher die Nitrierung des 4-Oxycunisrin, Pharmazie (in] Drucli). 2, R. Ku7m und Dury, Ber. dtsch. chem. Ges. 84, 563 (1951). 3, J . Klosa, Apotheker-Ztg. 1951, Heft 10. 4, R. Pusterna und Mitarb., J . Amer. chem. Sac. 73, 2400 (1951).