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Prof. Dr. med. Jens Jordan
Wenn der Baroreflex streikt
Prof. Dr. med. Jens Jordan
Institut für Klinische Pharmakologie
Baroreflexregulation
Institut für Klinische Pharmakologie
Barorezeptoren PNS SNS
Was sagt der Baroreflex dem Blutgefäß?
Institut für Klinische Pharmakologie
Blood pressure [mmHg]
120
100
80
6090
80
70
Heart rate [beats/min]
Baroreflexregulation bei GesundenNitroprussid
Institut für Klinische Pharmakologie
Nerve activity
00:10 00:20 00:30 00:40 00:50 01:00 01:10 01:20 01:3000:00
70
60
50
Störungen der Baroreflexregulation - Klinik
Diagnostik und Therapie:
• Baroreflexversagen
• Autonomes Versagen
• Zentral
Institut für Klinische Pharmakologie
• Zentral
• Peripher
• Posturales Tachykardiesyndrom
• „Supramaximale“ vasovagale Synkopen
Wenn der Baroreflex streikt
• Wenn das Gehirn macht was es will
• Der Hexamethonium Mann
• Kann man den Baroreflex überlisten?
Institut für Klinische Pharmakologie
• Kann man den Baroreflex überlisten?
Wenn der Baroreflex streikt
�Wenn das Gehirn macht was es will
• Der Hexamethonium Mann
• Kann man den Baroreflex überlisten?
Institut für Klinische Pharmakologie
• Kann man den Baroreflex überlisten?
• 54-jährige Patientin• In Vergangenheit normotensiv• Trauma im Halsbereich:
• OP: Fusion C4 / C5 and C5 / C6. • Autounfall, Op: Fusion C6 / C7
• Anschließend stark schwankende
Fallbericht – Patientin 1
Institut für Klinische Pharmakologie
• Anschließend stark schwankende Blutdruckwerte
• Hypertensive Phasen: 270/140 mm Hg, 120 / min
• Hypotone Phasen: <50 mm Hg, Bradykardie• Keine orthostatische Hypotonie
• Hypersensitivität gegenüber Arzneimitteln:• Reanimation nach Gabe von Nitroprussid• Ausgeprägte Hypotonie nach Verwendung
von NTG Spray• Starker Blutdruckabfall nach niedriger Dosis
Fallbericht – Patientin 1
Institut für Klinische Pharmakologie
• Starker Blutdruckabfall nach niedriger Dosis Clonidin
„Ruheblutdruck“ im Liegen
Institut für Klinische Pharmakologie
Jordan et al. Hypertension 1997
Phenylephrin Test
Institut für Klinische Pharmakologie
Jordan et al. Hypertension 1997
Selektives Baroreflexversagen
Institut für Klinische Pharmakologie
Barorezeptoren PNS SNS
Nichtselektives Baroreflexversagen
Institut für Klinische Pharmakologie
Barorezeptoren PNS SNS
150
200
250
AB
D [m
m H
g]
HF
[min
-1]
98
213
110
30 min
Baroreflexversagen - 24-h Blutdruck
Institut für Klinische Pharmakologie
0
50
100
09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 00:00 03:00 06:00 09:00
AB
D [m
m H
g]
HF
[min
98
55
116110
Halstrauma
– Operationen
– Unfälle
– Strahlentherapie
Ursachen von Baroreflexversagen
Institut für Klinische Pharmakologie
Neuropathie?
Baroreflexversagen - Therapie
AkutSedierung
Akut+chronischSympatholytikaSchrittmacherBlutdrucksteigernde Medikamente
Institut für Klinische Pharmakologie
Barorezeptoren PNS SNS
Wenn der Baroreflex streikt
• Wenn das Gehirn macht was es will
�Der Hexamethonium Mann
• Kann man den Baroreflex überlisten?
Institut für Klinische Pharmakologie
• Kann man den Baroreflex überlisten?
Autonomes Versagen
Institut für Klinische Pharmakologie
Barorezeptoren PNS SNS
Ganglien
Parasympathikus Sympathikus
ACh AChACh
Pharmakologische Ganglienblockade
Institut für Klinische Pharmakologie
Endorgan ACh AChNoradrenalinAdrenalin
HexamethoniumPentoliniumTrimetaphan
Paton’s Hexamethonium Man (Auszug)
“He is a pink complexioned person, except when he h as stood for a long time, when he may get pale and faint. His hand shake is warm and dry. He is thin because his appetite is modest; he never feels hunger pains and his stomach never rumbles. As old age comes on he will suffer from retention of urine and impotenc e but frequency,
Institut für Klinische Pharmakologie
precipitancy, and strangury will not worry him. One is uncertain how he will end, but perhaps if he is not careful, by e ating less and less and getting colder and colder, he will sink into a symptomless, hypoglycemic coma and die, as was proposed for the universe, a sort of entropy death.“
Paton WDM. Pharmacol Rev. 1954;6:59-67
Ganglienblockade bei Gesunden
100
120
140
Sys
tolis
che
r B
lutd
ruck
(m
m H
g)
Institut für Klinische Pharmakologie
0 10 20 30 40 50 60 70
60
80 ohne GB
mit GB
Kipptischwinkel (°)S
ysto
lisch
er
Blu
tdru
ck (
mm
Hg
)
Jordan et al. Hypertension 1998
Der Hexamethonium-Mann
Anamnese:43 jähriger MannRezidivierende orthostatische Synkopen seit >20 Jahr enAnhidrose, Xerostomie, Völlegefühl, Obstipation
Körperliche Untersuchung:Warme und trockene Haut
Institut für Klinische Pharmakologie
Warme und trockene HautKonnte nicht stehen, orthostatische HypotonieTonische Pupillen
Weitergehende Untersuchungen:Stark verlangsamte gastrointestinale PassageFlache HerzfrequenzkurveNoradrenalin im Plasma stark reduziert
„… his stomach never rumbles”
Institut für Klinische Pharmakologie
Patientenantikörper blockieren ACh Wirkung
AK Konzentration beim Patienten: 0.54 nM
Institut für Klinische Pharmakologie
Schroeder et al. N Engl J Med 2005
vorher nachher
Stehversuch
180
0
mmHg
BP
Institut für Klinische Pharmakologie
Schroeder et al. N Engl J Med 2005
2400 2400Seconds Seconds
1000
40
bpm
HR
Handgrip Testvorher nachher
180 Blutdruck
mmHg
Institut für Klinische Pharmakologie
3000 3000Sekunden Sekunden
1000
40
Herzfrequenz
bpm
0.0
0.2
0.4
0.6
nAC
h A
B [
nmol
/L]
0
Orthostatische Hypotonie und Antikörper
Institut für Klinische Pharmakologie
0 1 2 3
-100
-75
-50
-25
0
12
time [months]
∆∆ ∆∆S
BP
[m
mH
g]
Schroeder et al. N Engl J Med 2005
Sekundäre autonome Neuropathie?
– Diabetes mellitus
– Paraneoplastisch
– Autoimmun
– Amyloidose
Differentialdiagnose
Institut für Klinische Pharmakologie
– Medikamente…
“Primäres” autonomes Versagen
– Multisystematrophie
– Bradbury-Eggleston Syndrom (PAF)
– Genetische Erkrankungen (z.B. DBHD)
Therapie
• In der Regel keine kausale Therapie bekannt
• Therapie der orthostatischen Hypotonie
• Therapie der nächtlichen Hypertonie
• Therapie anderer vegetativer Symptome
Institut für Klinische Pharmakologie
• Therapie anderer vegetativer Symptome
Pure Autonomic Failure
10
20
30
40
50
SBP
DBP
n=19
∆∆∆∆ mmHg or bpm
mm Hg oder1/min
Wassertrinken – Peripheres Autonomes Versagen
Institut für Klinische Pharmakologie
Jordan et al. Lancet 1999, Circulation 2000
-10 0 10 20 30 40 50 60
-10
0
10DBP
HR
time (min)Zeit (Minuten)480 ml Wasser
Manöver zur Blutdruckstabilisierung
Institut für Klinische Pharmakologie
Wieling W. et al. Nonpharmacological treatment of reflex syncope. CAR 2004 (14):I/62-I/70.
Indomethacin 50mg
15
30
45n=18
∆∆∆∆SBP
Blutdrucksteigernde Arzneimittel
Institut für Klinische Pharmakologie
0 20 40 60 80 100 120
-15
0
15∆∆∆∆SBP(mmHg)
Zeit (min)Jordan et al. Am J Med 1998
Autonomes Versagen - Hypertonie im Liegen
Blutdrucksenkung durch GanglienblockadePAF = periphere NeuropathieMSA = zentrale Neuropathie
Institut für Klinische Pharmakologie
Shannon JR et al. Hypertension 1997Shannon JR et al. Circulation 2000
Liegen
HUT +15°188/102 mm Hg
82 /min 86 /min
HF
Ziegelstein unterm Bett oder Kipptisch…
Institut für Klinische Pharmakologie
129/83 mm Hg
BD
Ziegelstein unterm Bett oder Kipptisch…
Institut für Klinische Pharmakologie
Antihypertensiva bei Hypertonie im Liegen?
Nitroglyzerinpflaster in niedriger Dosis
Institut für Klinische Pharmakologie
Jordan et al. JASN 1999
Wenn der Baroreflex streikt
• Wenn das Gehirn macht was es will
• Der Hexamethonium Mann
�Kann man den Baroreflex überlisten?
Institut für Klinische Pharmakologie
�Kann man den Baroreflex überlisten?
Baroreflexschrittmacher
Institut für Klinische Pharmakologie
Baroreflexschrittmacher
Institut für Klinische Pharmakologie
DEBUT Ht Studie
• 45 Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie• Keine Kontrollgruppe
Institut für Klinische Pharmakologie
Scheffers IJ et al. J Am Coll Cardiol 2010
Number/gender
Age [years]
BMI [kg/m²]
12 / 7 m 5 w
58 ± 2.6
31 ± 2.1
mean±SEM
43 - 70
22 - 49
range
Substudie von DEBUT Ht
Institut für Klinische Pharmakologie
SAP [mmHg]
DAP [mmHg]
HR [bpm]
193 ± 8.7
94 ± 5.1
73 ± 3.9
132 - 232
65 - 126
58 - 97
217/120167/95
Institut für Klinische Pharmakologie
Heusser K et al. Hypertension 2010; 55:619-26
Institut für Klinische Pharmakologie
Heusser K et al. Hypertension 2010; 55:619-26
Sympathische Nervenaktivität Plasma Noradrenalin
Sympatholytische Wirkung und Blutdrucksenkung
Institut für Klinische Pharmakologie
Heusser K et al. Hypertension 2010, 55:619-26
Cross spectralanalysis
Sequence technique
Ist physiologische Baroreflexfunktion intakt?
Institut für Klinische Pharmakologie
Heusser K et al. Hypertension 2010, 55:619-26
Baroreflex und Hypertensiologie
Prognostischer Marker
Mechanismus für Hypertonie
Zielstruktur für Therapie
Institut für Klinische Pharmakologie
Barorezeptoren PNS SNS
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